不同聚合物对双氯芬酸钠的释放的影响控释药物输送系统

文摘

双氯芬酸钠(DS)是一种强效非甾体药物有效的镇痛和抗炎活性。口服与高风险相关联的不利影响如过敏、溃疡和消化道出血。本研究着重于DS控释给药系统的发展。非水乳化溶剂蒸发法被用来准备控释DS粒子在DS含量高获得长期给药以减少ulcerogenicity,提高生物利用度、稳定性和目标药物在特定网站。固体分散体是准备使用EudragitRS100 EudragitRL100和乙基纤维素的比例1:1,1:2,1:3药物聚合物。各种配方和流程变量的影响在流动性药物加载和体外药物释放进行了研究。红外调查显示,没有使用的药物和聚合物之间的相互作用。差热分析和粉末x射线衍射测量证实,药物降低疏水聚合物分子或微晶形式的矩阵,这可能是负责固体分散体的药物控制释放。流量特性显示Hausner的比率和卡尔指数的系统准备好指示和优秀的流系统。DS内容在不同固体分散配方并不是影响聚合物类型和药物聚合物比例和范围在98 - 100%之间。 This study presents a new approach based on solid dispersion technique for obtaining modified release drug delivery system.

关键字

Ulcerogenicity,双氯芬酸钠控释药物输送系统,固体分散,Eudragit

介绍

双氯芬酸钠是一种有效的非甾体抗炎止痛和退热的属性。用于长期治疗的慢性肌肉骨骼疼痛、慢性炎症条件,和治疗退行性关节疾病,如类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎(1]。DS的半衰期较短(< 2 h),需要每天多次用药维持治疗效果(2- - - - - -4]。等条件下,一个有效的控释配方是首选,尤其是如果它提供了一个初始的药物来促进迅速开始行动,然后保持一个恒定的等离子体水平长时间的一段时间。这种配方不仅可以避免系统性药物和积累相关的副作用,但也会减少给药频率(5]。

Eudragit聚合物是一系列丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物不同的离子形式。Eudragit RL和Eudragit RS聚合物属于类的聚(甲基)丙烯酸酯聚合物不溶性,但在消化液渗透。他们拥有碱性官能团借给自己pH值独立肿胀(在生理范围内),使持续释放活性成分配方(6,7]。

乙基纤维素45 CP的乙醚包含44 - 51%羟乙基纤维素(oc₂H₅)组织,它主要是单独使用或与其他聚合物在配方所需的扩展版本准备(8]。

非水溶剂蒸发技术是一个简单的和高度的可再生的方法封闭或分散药物固体分散。它只需要轻微的环境温度条件和不断搅拌使乳化不影响药物的活动(9,10]。

这项工作的主要目的是调查获得的可能性的双氯芬酸钠缓释配方固体分散技术是利用凝聚相分离之后,溶剂蒸发使用Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素。调查各种处理和配方的影响因素,如药物聚合物比,自然聚合物的产量,产品的流动性以及药物的体外释放率固体分散体进行准备。的可能性存在药物和聚合物之间的相互作用是由红外光谱分析、差热分析(DTA)、x射线衍射测量。

Marerials和方法

材料

双氯芬酸钠(σ-奥尔德里奇,圣路易斯,密苏里州,美国)是一个礼物样本请提供Amriya制药行业,亚历山大,埃及,Eudragit RL100 Eudragit RS 100从罗姆制药公司购买GMBH,达姆施塔特(德国)、乙基纤维素得到从σ-奥尔德里奇化学(德国)。所有其他试剂和化学分析成绩,被用来作为收到。

制备的固体分散

三种类型的固体分散双氯芬酸钠与Eudragit RL100, Eudragit从而和乙基纤维素(比例1:1,1:2,1:3)药物制备了聚合物。每个公式所示的内容表1。

计算方法是通过溶解的聚合物混合乙醇:二氯甲烷的比例(1:1)在玻璃器皿在40 o C使用旋涡混合器(Thermolyne公司马克西混合11日,美国)。混合搅拌在400 rpm水浴(KOWELL陶瓷、德国)超过20分钟。获得的混合物作为溶剂使用的聚合物。计算数量的药物逐渐添加到上述混合搅拌直到完全溶解。电磁搅拌器的转速是一直持续到溶剂混合物被蒸发了。获得的干膜粉,通过450号μm筛为了获得均一粒径(11- - - - - -13]。获得的产品是保存在一个干燥器在硅胶减压直到下使用。

红外光谱分析

红外光谱是用来确定所使用的药物和聚合物之间的相互作用。使用分光光度计获得的样本的红外光谱(红外光谱、吉之岛、日本)。样本与溴化钾混合(光谱级)和压缩成光盘使用液压机在扫描之前从4000年到400厘米¹(14]。

示差热分析(DTA)

药物固体分散系统的物理状态分析了差热分析仪(瑞士梅特勒-托利多星822 e系统)。的热克样本获得的扫描速度10°C /分钟的温度范围进行25 - 220°C,分别为(15]。

x射线衍射(XRD)

x射线衍射测量双氯芬酸钠固体分散系统是由一个衍射仪使用模型(Joel jdx - 8030,日本)配备了石墨晶体单色仪(Cu-Kα)辐射观察药物固体分散的物理状态(15]。

Flowablity测试

制备粉末的流动性测试通过测量他们的休止角以及卡尔的压缩性指数的计算。

测量休止角

采用固定高度锥方法(16),形成锥的直径(d)决心根据以下方程:

(h)和(d)的高度和直径的锥分别吗

卡尔的压缩性指数测定

固定重量的药物或微胶囊粉倒在一个25 ml量筒,粉末被允许解决且没有外部力量和体积测量VI(最初的总体积)。圆柱形研究生然后利用表面上一个计划在一个一英寸的距离,直到一个恒定体积。的利用体积粉被记录为(V_T)。最初,利用体积密度被按照下列方程计算(17]。

初始容重

利用体积密度

(M)是粉的质量。压缩比例(卡尔指数)然后决定从以下方程:

卡尔指数=

实验一式三份和休止角和卡尔的指数平均每个准备的公式计算。

药物含量测定

百分比收益率可以通过计算确定原材料和最终获得的初始重量的重量固体分散。百分比收益率可以用公式计算:

百分比收益率=One hundred.

准确称量药物固体分散被加塞试管和提取5×10毫升量的磷酸缓冲pH值7.4。提取过滤,收集到100毫升容量瓶和由体积与磷酸盐缓冲剂(pH值7.4)。随后被稀释适当的解决方案与前加热磷酸盐缓冲剂(pH值7.4)和光谱光度测量的吸光度是在276 nm (18](紫外可见记录spectro-photometer,岛津制作所(uv - 160 a)(日本)。百分比药物滞留和截留效率百分比(尿)是通过下面的公式计算(19- - - - - -21]。

小便=

体外药物释放研究

双氯芬酸钠的溶解率研究了固体分散使用USP溶解试验装置采用桨类型(桨类型,科普利,英格兰)。准确称量样品使用的固体分散计算含有50毫克的药物测试。他们被放置在900毫升盐酸溶解媒体(两种类型的0.1 N (pH值1.0)和磷酸缓冲(pH值7.4))。桨速度100 rpm和温度37.5摄氏度±0.2。整除(5毫升)被撤销,0.45过滤膜过滤,取而代之的是相同体积的预加热新鲜培养基,维持恒定体积,使水槽条件(22]。药物浓度和药物释放百分比测定对时间spectrophotometrically在276纳米22]。体外溶出度研究进行每个样本一式三份,结果报告为平均数±标准差。

结果与讨论

红外光谱分析

红外研究(图1)显示,没有出现新的高峰和消失,现有的山峰,这表明,没有使用的药物和聚合物之间的相互作用。

红外光谱所示图1。红外光谱纯药物双氯芬酸钠(图1一个)显示了一个特征峰在3386厘米¹由于h拉伸仲胺的频率。吸收乐队在1305和1282厘米¹导致碳氮伸展和峰值为1556和1574 cm¹由于C = C拉伸和C = O拉伸的羧基,分别。C-Cl拉伸特征峰观察到746厘米¹。固体分散体的红外光谱峰由于药物羧基转移到1577.49厘米−1聚合物羧基而产生的信号出现在1734.66厘米−1排除的可能性,任何化学药物和Eudragit聚合物之间的相互作用。疲软的羧基之间的静电相互作用的药物和铵组在co-dissolution聚合物和溶剂蒸发不能排除。

疲软的羧基之间的静电相互作用的非甾体抗炎药和铵组聚合物已经在文献中报道(23]。双氯芬酸钠纯药物的红外光谱(图1一个),双氯芬酸钠与Eudragit从而(图1 b),双氯芬酸钠与Eudragit RL100 (图1 c)和双氯芬酸钠与乙基纤维素(图1 d)显示所有的主要特征峰与双氯芬酸钠没有改变他们的立场,表明不可能的化学药物和配方成分间相互作用。

示差热分析(DTA)

为了证实药物的物理状态在固体分散系统中,独自DTA的药物,药物固体分散系统进行(图2 a-2d)。

药物的DTA热谱描述了一把锋利的吸热峰在280°熔融转变温度对应的双氯芬酸钠(24]。热的药物吸热峰抑制固体分散表明药物能溶解在聚合物形成固相固相部分的解决方案。低强度的吸热峰的出现还表示一些药物仍然设法在共蒸发结晶从饱和Eudragit矩阵。

x射线衍射(XRD)

为了证实药物的物理状态在固体分散系统中,粉末x射线衍射研究单独的药物和药物固体分散系统进行(图3 a-3d)。药物的结晶性质显然证明了特征PXRD模式与峰值出现在6.38,8.26,14.90,19.23,20.74,25.96,26.82和27.70 - 2θ值。信号在13.04,20.96,25.96和31.70 - 2θ值由水晶药物出现在固体分散的x射线衍射图证实药物可能在微晶的存在形式的聚合物矩阵。Micro-crystallization Eudragit矩阵的非甾体抗炎药时,药物浓度超过其溶解度在聚合物基质中引用文献[25]。

DSC和PXRD集体研究表明,部分药物合并作为固相固相的解决方案存在于聚合物基质而过量药物结晶聚合物的微晶形成矩阵。药物的存在作为疏水性聚合物基体固相固相的解决方案可能是负责控制药物释放的固体分散体。坚实的解决方案在疏水性聚合物从multiparticulate延长药物释放系统(26]。

Flowablity测试

的影响存在双氯芬酸钠固体分散系统的流量特性药物中说明了表2。

表2显示了双氯芬酸钠的Flowablity测试的结果以及药物与Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素很明显;卡尔指数的药物被发现就达54.22±0.65%表示极度贫困流动。固体分散系统基于Eudragit RS 100显示索引between13.22±0.13和16.16±0。37%,而那些基于Eudragit RL100显示索引13.17±0.56,16.08±0.34%之间。基于乙基纤维素固体分散系统显示指数介于15.43±1.02,17.45±0.49%表明优秀和良好的流(27]。在所有的配方,1:3的比例药物聚合物显示流动性最好的结果。

很明显从表2的休止角减少通过包含药物固体分散系统。也通过增加聚合物的比例,休止角减少即Flowablity增加。

药物含量测定

表3显示了双氯芬酸钠含量的结果在不同固体分散系统;很明显,产量比例不同的固体分散系统变化从98.94±1.45%至101.45±1.54%。从表中结果很明显,药物聚合物比没有发挥任何规则的截留效率的药物。这与获得的结果,Trivedi et al。28)报道,通过增加聚合物从1:1比例在某些配方1:5又通过增加药物截留效率。

Swetha et al。29日包含etodolac]准备微型海绵与不同类型的聚合物包括Eudragit和乙基纤维素。作者证明了聚合物的比例在比例上的交付系统没有影响截留效率表3。

体外药物释放研究

双氯芬酸钠固体分散系统的发布概要文件从不同药物聚合物比率在不同的价值观所示图4 - 6。

一个贫穷的药物释放从2.44±0.38,5.18±0.58观察固体分散系统pH值1.0到2 h的解散。这可以归因于pH值依赖药物的溶解度,据报道,增加在pH值高于pKa(4.0)的药物30.]。

药物释放的固体分散体在pH值7.4取决于总聚合物的水平。固体分散体产生Eudragit RS仅显示药物缓慢释放从59.72±0.45% to73.21±0.23% 12 h年底解散分别在低和高聚合物水平。药物释放的数量成反比的聚合物比固体分散系统。

在pH值为1.0,双氯芬酸的百分比在120分钟发布Eudragit从而固体分散系统药物聚合物的比例(1:1)显著降低(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,这是因为Eudragit从而不溶于酸性pH值。

在pH值为7.4,双氯芬酸的比例释放后12小时Eudragit从而固体分散系统在药物:聚合物的比例(1:1)显示,释放百分比明显降低双氯芬酸比免费药物在同一pH值(p值< 0.5)。

通过增加聚合物的比例降低双氯芬酸的比例释放在低pH值1.0到达(1:2)药物聚合物比,结果表明,在pH值为1.0,双氯芬酸的百分比在120分钟发布Eudragit从而固体分散系统药物聚合物的比例(1:2)显著降低(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,同时也显著(p值< 0.5)比双氯芬酸Eudragit从而固体分散系统的比例(1:1)。

在pH值为7.4,双氯芬酸的比例释放后12小时Eudragit从而固体分散系统药物聚合物(1:2)的比例显著下降(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,但并不显著(p值> 0.5)相比,双氯芬酸的Eudragit从而固体分散系统的比例(1:1)。

通过增加聚合物的比例降低双氯芬酸的比例释放在低pH值1.0到达(1:3)药物聚合物比,结果表明,在pH值为1.0,双氯芬酸的百分比在120分钟发布Eudragit从而固体分散系统药物聚合物的比例(1:3)显著降低(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,同时也显著(p值< 0.5)比双氯芬酸Eudragit从而固体分散系统的比例(1:1)和(1:2)。

在pH值为7.4,双氯芬酸的比例释放后12小时Eudragit从而固体分散系统药物聚合物(1:3)的比例显著下降(p值< 0.5)比免费药物,也显著(p值< 0.5)相比,双氯芬酸的Eudragit从而固体分散系统的比例(1:1)和(1:2)分别在同一pH.The缓慢释放药物从固体分散体Eudragit RS可以归因于聚合物的低渗透,这构成了重大阻碍液体渗透和被动药物扩散(图4)。

公司的Eudragit据报道,增强药物释放从固体分散31日]。药物释放的固体分散体在pH值7.4取决于总聚合物的水平。固体分散体生产Eudragit仅显示药物缓慢释放从60.33±0.98% to74.22±0.11%年底12 h(解散分别在低和高聚合物水平。药物释放的数量成反比的聚合物比固体分散系统。

在pH值为1.0,双氯芬酸的百分比在120分钟发布Eudragit RL100固体分散系统药物聚合物的比例(1:1)显著降低(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,这是因为Eudragit RL100不溶于酸性pH值。

在pH值为7.4,双氯芬酸的比例释放后12小时Eudragit RL100固体分散系统药物聚合物的比例(1:1)显示,释放百分比明显降低双氯芬酸比免费药物在同一pH值(p值< 0.5)。

通过增加聚合物的比例降低双氯芬酸的比例释放在低pH值1.0到达(1:2)药物:聚合物比,结果表明,在pH值为1.0,双氯芬酸的百分比在120分钟发布Eudragit RL100固体分散系统药物聚合物(1:2)的比例显著下降(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,但并不显著(p值> 0.5)相比,双氯芬酸的Eudragit RL100固体分散系统(1:1)。

在pH值为7.4,双氯芬酸的比例释放后12小时Eudragit RL100固体分散系统药物聚合物(1:2)的比例显著下降(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,但并不显著(p值> 0.5)相比,双氯芬酸的Eudragit RL100固体分散系统(1:1)。

通过增加聚合物的比例降低双氯芬酸的比例释放在低pH值1.0到达(1:3)药物聚合物比,结果表明,在pH值为1.0,双氯芬酸的百分比在120分钟发布Eudragit RL100固体分散系统药物聚合物(1:3)的比例显著下降(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,同时也显著(p值< 0.5)比双氯芬酸Eudragit RL100固体分散系统的比例(1:1)和(1:2)。

在pH值为7.4,双氯芬酸的比例释放后12小时Eudragit RL100固体分散系统药物聚合物(1:3)的比例显著下降(p值< 0.5)比免费药物,也显著(p值< 0.5)比双氯芬酸Eudragit RL100固体分散系统的比例(1:1)和(1:2)分别在相同的pH值。

发布的百分比的增加而Eudragit RS由于渗透率的增加,亲水性Eudragit RL由于较高含量的季铵集团Eudragit RL (图5)。

药物释放的固体分散体在pH值7.4取决于总聚合物的水平。与乙基纤维素固体分散体产生单独显示药物释放缓慢从60.33±0.98% to74.22±0.11%年底12 h(解散分别在低和高聚合物水平。药物释放的数量成反比的聚合物比固体分散系统。这可能是由于增加体系粘度增加,乙基纤维素浓度(32,33]。

在pH值为1.0,释放百分比在120分钟的双氯芬酸乙基纤维素固体分散系统药物聚合物的比例(1:1)显著降低(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,这是因为乙基纤维素不溶于酸性pH值。

在pH值为7.4,12小时后发布的百分比在药物双氯芬酸乙基纤维素固体分散体系中聚合物的比例(1:1)与双氯芬酸的百分比减少释放比免费药物在同一pH值(p值> 0.5)。

通过增加聚合物的比例降低双氯芬酸的比例释放在低pH值1.0到达(1:2)药物聚合物比,结果表明,在pH值为1.0,释放百分比在120分钟的双氯芬酸乙基纤维素固体分散系统药物聚合物(1:2)的比例显著下降(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值也显著(p值< 0.5)比双氯芬酸乙基纤维素固体分散系统的比例(1:1)。

在pH值为7.4,12小时后发布的百分比在药物双氯芬酸乙基纤维素固体分散体系中聚合物的比例(1:2)显著降低(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,但并不显著(p值> 0.5)比乙基纤维素固体分散系统中双氯芬酸的比例(1:1)。

通过增加聚合物的比例降低双氯芬酸的比例释放在低pH值1.0到达(1:3)药物聚合物比,结果表明,在pH值为1.0,释放百分比在120分钟的双氯芬酸乙基纤维素固体分散系统在药物:聚合物的比例(1:3)显著降低(p值< 0.5)比免费药物在同一pH值,同时也显著(p值< 0.5)比双氯芬酸乙基纤维素固体分散系统(1:1),但不显著(p值> 0.5)比双氯芬酸乙基纤维素固体分散系统(1:2)在同一比例的pH值。

在pH值为7.4,12小时后发布的百分比在药物双氯芬酸乙基纤维素固体分散体系中聚合物的比例(1:3)显著降低(p值< 0.5)比免费药物,也显著(p值< 0.5)比乙基纤维素固体分散系统中双氯芬酸的比例(1:1)和(1:2)分别在相同的pH值(图6)。

筛选药物释放的以前的结果Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素固体分散系统在所有的比率(1:1,1:2,1:3)在不同pH值为1.0和7.4,发现Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素有更好的肠属性尤其的比率(1:3)。这表明Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素有足够的厚度和均匀性,防止胃液体药物释放,因此,这些聚合物能够以更好的方式保护药物,药物也增加聚合物比例占显著差异在减少的药物释放量特别是在低pH值的胃。

为肠聚合物Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素药物聚合物的比例(1:1),聚合物不能完全外套的药物。通过增加药物聚合物比(1:3),Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素显著降低药物释放百分比衡量公布后120分钟的双氯芬酸Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素固体分散系统比(p值< 0.5)免费药物在胃pH值。

没有明显减少药物释放Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素在肠道的碱性pH值(p值> 0.5)。

结论

控释配方双氯芬酸钠的成功准备使用Eudragit RS 100, Eudragit RL 100和乙基纤维素非水乳化溶剂蒸发法。体外释放的数据显示控释配方的时间长达12个小时。傅立叶变换红外光谱研究没有揭示任何重要的药物使用与聚合物的相互作用。差热分析和粉末x射线衍射测量证实,药物降低疏水聚合物分子或微晶形式的矩阵,这可能是负责固体分散体的药物控制释放。双氯芬酸钠含量在不同配方不影响聚合物类型和药物聚合物比例。因此,它可以克服胃损伤的问题在使用双氯芬酸钠,通过避免接触药物的胃肠道的ulcer-prone区域通过提供控释药物输送系统。

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