幽门螺杆菌根除治疗和一些抗氧化剂对幽门螺杆菌相关性十二指肠溃疡患者溃疡愈合率的影响。

摘要

本研究的目的是通过评估某些氧化应激生物标志物，评估内窥镜下诊断为幽门螺杆菌感染的慢性十二指肠溃疡患者的内源性抗氧化防御系统的状态。这些生物标志物，即血浆丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的血液活性，应在单独使用组胺H2拮抗剂尼扎替丁或与维生素E (α-生育酚)或硫辛酸(α-硫辛酸)或两者联合使用之前和之后进行评估。同样的生物标志物也在幽门螺杆菌根除治疗前后进行了评估。抗氧化剂和幽门螺杆菌根除治疗对溃疡愈合率的影响也进行了研究。此外，联合使用尼扎替丁、大环内酯类抗生素克拉霉素和阿莫西林对根除幽门螺杆菌的疗效也与溃疡愈合密切相关。幽门螺杆菌感染的十二指肠溃疡患者遭受大量的氧化应激，表现为红细胞GPx和SOD活性显著降低，血浆MDA水平升高。单独用尼扎替丁治疗幽门螺杆菌感染的十二指肠溃疡患者，没有在任何测量到的氧化应激生物标志物中产生任何显著变化。尼扎替丁联合维生素E、硫辛酸或两者联合治疗可显著增加红细胞GPx和SOD活性，显著降低血浆MDA水平。某些氧化应激生物标志物(如MDA、GPx和SOD)的治疗后值与口服幽门螺杆菌根除疗法或尼扎替丁联合维生素E、硫辛酸或两者联合治疗后的正常对照组值无显著差异。应用尼扎替丁(300mg，每日1次，连续6周)、克拉霉素(500mg，每日2次，连续10天)和阿莫西林(1000mg，每日2次，连续10天)三联治疗，幽门螺杆菌感染十二指肠溃疡患者的根除率达到100%。 Attenuation of oxidative stress in H.pylori-infected peptic ulcer patients either by combined nizatidine/antioxidant treatment or by H.pylori eradication therapy was associated with higher ulcer healing rates (on a percentage basis) as compared with patients treated with nizatidine alone. In patients receiving H.pylori eradication therapy, the ulcer healing rate was 100% compared to 60% in those treated with nizatidine alone and 86.67%, 73.34% and 93.34% in patients treated with nizatidine in combination with either vitamin E, thioctic acid or a combination of both respectively.

关键字

幽门螺杆菌，抗氧化剂，十二指肠溃疡

介绍

消化性溃疡是一种常见的严重疾病，影响全世界10%的成年人。症状范围从轻微刺激和疼痛到出血和可能穿孔。胃十二指肠黏膜损伤的发病机制是多因素的，包括几种侵袭性和保护性因素之间的不平衡。

在侵袭性因素中，过量的酸，胃蛋白酶，已经证实感染、吸烟、非甾体抗炎药(NSAIDs)、胆汁反流和氧化应激尤为重要。最重要的保护因素是黏液-碳酸氢盐屏障、局部血流和细胞保护前列腺素[1-3.］．

消化性溃疡的定义是食道下部、胃和十二指肠黏膜完整性的破坏[4，5］．胃溃疡或十二指肠溃疡可能是急性或慢性的。两种类型均可穿透肌层黏膜，但急性型无纤维化迹象[4］．

幽门螺杆菌HP是一种革兰氏阴性螺旋形微生物，与胃炎和消化性溃疡密切相关。细菌生活在胃黏液凝胶层的下面，尤其是在胃窦，但总是在表面上皮细胞的外面[6］．它具有由尿素通过其脲酶的活性生产氨的性质。生物保护自己免受胃酸的杀菌作用，部分是通过粘液凝胶层，部分是通过氨的产生[7］．

黏膜上皮细胞和固有层内皮细胞是HP定植破坏作用的主要靶点。细菌为中性粒细胞和单核细胞分泌趋化因子[8，9]，使它们活化并产生活性氧，包括超氧阴离子和羟基自由基、过氧化氢和次氯酸[10，11］．

幽门螺杆菌可以通过侵入性或非侵入性方法进行诊断。侵入性方法以活检为基础，包括在特殊培养基上培养[11]，组织切片染色[12和活检脲酶试验。在后一种测试中，将活检组织放入有指示剂的少量尿素溶液中;如果有HP存在，pH值会由酸性变为碱性(在几分钟至两小时内)，因为尿素在HP脲酶的作用下会产生氨[13］．非侵入性方法是最可取的方法，包括尿素呼吸试验，其中将C14或c13标记的尿素喂给患者，并在呼吸中测量二氧化碳同位素的排放。感染幽门螺杆菌的病人的同位素读数很高，因为尿素在幽门螺杆菌脲酶的作用下分解为二氧化碳(和氨)[14］．血清学是另一种非侵入性技术，其免疫分析可用于检测体液中HP或其脲酶的抗体(IgG、IgM或IgE) [15］．还有床边粪便抗原快速测试已经证实检测现已投入商业用途[16］．

ROS参与急性和慢性消化性溃疡的发病机制，损害胃十二指肠黏膜的完整性，在这方面比酸分泌过多更重要[17］．当这些自由基被自由基清除剂清除时，就有可能有效治疗急性和慢性消化性溃疡[18]及促进难治性溃疡的愈合[19］．ROS也参与了前列腺癌的进展和复发已经证实-相关消化性溃疡，并对溃疡愈合产生不利影响[20.］．

Durak等人，[21]，表明急性消化性溃疡患者胃黏膜超氧化物歧化酶(SOD)活性升高，反映ROS可能在疾病急性期刺激内源性抗氧化酶中发挥作用。在Kedziora等人的另一项研究中，[22]，发现血浆丙二醛(MDA)水平升高与消化性溃疡患者血液SOD活性降低有关，丙二醛是脂质过氧化的标志。同一作者得出结论，尽管消化性溃疡患者和健康对照组的超氧阴离子生成范围相似，但由于酶抗氧化防御降低和脂质过氧化增加，超氧阴离子自由基对患者的损伤对胃十二指肠黏膜的破坏性更大[22］．消化性溃疡患者中也有其他酶抗氧化剂活性降低的报道，即过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)，提示酸性消化性疾病中自由基活性增强[23］．

生物膜中主要的脂溶性抗氧化剂是d-α-生育酚，通常被称为维生素E。维生素E发挥抗氧化功能至少有五种不同的机制。首先，降低局部氧浓度，使分子氧氧化不太可能发生。第二，通过清除起始ROS来防止链式反应的发生。第三，结合过渡金属离子催化剂防止引发ROS的产生。第四，分解过氧化物，使它们不能进一步转化为作为引发剂的活性自由基。第五，断链以防止活性自由基继续提取氢[24］．

慢性疾病，如缺血性心脏病，建议补充维生素E [25]、动脉粥样硬化[26]、糖尿病[27]、帕金森氏症[28]、阿尔茨海默病[29］．此外，α-生育酚对关节炎有明显的保护作用[30.]、癌症[31]，老化[32]、白内障[33]、溶血[34]和尿毒症[35］．据报道，维生素E具有显著的免疫增强作用，包括增加白细胞介素-2 (IL-2)的产生和增加T细胞增殖[24，36］．α-生育酚还保护蛋白质巯基，从而在氧化应激增加的情况下作为一种保留剂在活的有机体内［37］．

硫辛酸(α-硫辛酸)既是水溶性抗氧化剂，也是脂溶性抗氧化剂，直接(通过去除反应性物种)和间接(通过螯合过渡金属离子)参与保护生物成分免受氧化应激损伤。硫辛酸与它的抗氧化伙伴维生素E和C相互作用，并通过将它们从氧化形式中再生(回收)来帮助保存它们的抗氧化能力。硫辛酸还通过促进这种主要的细胞内抗氧化剂的产生来增加人体的谷胱甘肽水平。此外，硫辛酸和谷胱甘肽可协同作用，保护生物膜免受脂质过氧化[38］．硫辛酸已被证明对广泛的临床疾病有效，包括糖尿病及其并发症、心脏病、癌症、重金属中毒、艾滋病毒感染、白内障、肝病、神经退行性疾病和与年龄有关的病理[39］．

经证实，抑制胃酸分泌可促进大多数十二指肠溃疡在4至8周内愈合[40，41］．组胺H₂受体拮抗剂(如雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁和罗夏替丁)继续用于消化性溃疡的治疗，并可有效防止其复发。它们通常具有良好的耐受性，很少有轻微不良反应。H₂拮抗剂有时可与某些药物的吸收、代谢和排泄发生重合[42］．研究表明尼扎替丁是基础、夜间和受刺激的酸分泌的有效抑制剂[43］．通过有效地抑制顶叶细胞的酸输出，H₂拮抗剂已显示以类似质子泵抑制剂的方式增加某些抗生素的胃浓度[44］．H的数量₂受体拮抗剂已与铋盐和抗生素联合用于根除幽门螺杆菌，根除率达85-94% [45]或使用抗生素只能达到78-95%的根除率[46，47］．

单独使用或与铋化合物联合使用的各种抗生素₂受体拮抗剂和/或质子泵抑制剂(PPIs)已被用于根除HP [48］．来自不同中心的研究显示，根除率差异很大，从使用单一抗生素时的最高15%到使用抗生素组合时的95%以上[49］．

克拉霉素是一种有效的根除HP的大环内酯类抗生素。它是酸稳定的，在较低的pH值下可溶性，高浓度渗透到胃组织和粘液，并在细胞外和细胞内发挥良好的抗菌活性。克拉霉素在巨噬细胞中达到较高浓度，从而削弱人体对HP的免疫反应。克拉霉素也被发现在HP被消灭后的两个月内显著降低抗HP IgG水平[50］．红霉素的耐药性仍相对较低[43］．

阿莫西林广泛用于与铋盐联合，以及与质子泵抑制剂或H₂受体拮抗剂。在日本测试的菌株中发现幽门螺杆菌对阿莫西林的耐药性非常低(0.3%)[51］．

材料与方法

研究对象

75个非吸烟区，已经证实-阳性，内镜诊断，男性十二指肠溃疡15例，健康15例已经证实-阴性，在本研究中招募了年龄匹配(25-50岁)、体重指数(22.480.67 Kg/m2)的男性对照。所有病例都在El-Matariya教学医院的内窥镜病房接受消化不良的常规检查。患者接受完整的病史记录和临床检查，强调症状的发作和持续时间。

排除标准

女性患者、吸烟者、胃及混合性溃疡患者、GERD或慢性疾病患者、在研究前一个月内长期服用非甾体抗炎药或定期服用抑酸药物、抗生素或抗氧化剂的受试者。

药品，化验试剂盒和诊断

尼扎替丁来自礼来公司。克拉霉素从意大利Abbot公司获得。阿莫西林来自埃及GSK公司。维生素E从埃及Mepaco公司获得。硫辛酸从埃及EVA公司获得。Oxltek谷胱甘肽过氧化物酶试剂盒(ZeptoMatrix Corp.， USA)。尿素酶快速试验的检测已经证实在胃粘膜活检，(hpfast^®，美国CheckMed公司)。血清学抗已经证实IgG HelicoTest®(Hexal Pharma Group, Oberhaching, Austria)。

研究对象被分为以下6组:

组我由15名健康人士组成已经证实阴性受试者作为对照组。

第二组由15已经证实-阳性十二指肠溃疡患者单独用尼扎替丁治疗(300mg，每日一次，睡前，持续6周)。

第三组由15已经证实-阳性十二指肠溃疡患者接受尼扎替丁(300 mg，每日睡前1次，连续6周)与维生素E (400 mg，每日1次，连续6周)联合治疗。

第四组由15已经证实-阳性十二指肠溃疡患者接受尼扎替丁(300 mg，每日睡前1次，连续6周)联合硫辛酸(300 mg，每日1次，连续6周)治疗。

V组由15已经证实-阳性十二指肠溃疡患者接受尼扎替丁(300 mg，每日睡前1次，连续6周)与维生素E (400 mg，每日1次，连续6周)和硫辛酸(300 mg，每日1次，连续6周)联合治疗。

第六组由15已经证实-阳性十二指肠溃疡患者用已经证实根除治疗包括尼扎替丁(睡前300 mg，持续6周)联合克拉霉素(500 mg，每日2次，治疗的前10天)和阿莫西林(1000 mg，每日2次，治疗的前10天)。

在常规药物治疗6周后，通过重复内窥镜检查评估溃疡愈合率。溃疡完全愈合以形成白色疤痕为标志。

样本采集

内镜检查前和药物治疗后，空腹10-12夜采集静脉血样本，分离成血浆和红细胞馏分后冷冻待分析。由于幽门螺杆菌感染呈斑块状分布，从每位患者身上收集了两个活检标本，一个来自直接幽门前区，另一个来自小曲上的近端上颌窦。

方法

•根据Paglia和Valentine方法测定血液谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活性[52]，使用商业Oxltek谷胱甘肽过氧化物酶试剂盒(Cat。No. 0805002, ZeptoMatrix Corp.， USA)

•根据Marklund和Marklund方法测定血液超氧化物歧化酶(SOD)活性[53］．

•按八木法测定血浆丙二醛浓度[54］．

•已经证实根据Genta和Graham方法在胃粘膜活检中检测到[12使用商用hpfast快速脲酶测试(美国CheckMed公司)。

特异性IgG已经证实按Viara和Holton方法进行血清学检测[55]，通过使用商业定性HelicoTest®(Hexal Pharma Group, Oberhaching, Austria)。

统计分析

数据采用SPSS for Windows (version 10)进行分析。所有数据均表示为平均值标准误差。采用配对Student t检验来确定同一组药物治疗前后均数的差异。治疗前、治疗后两组与对照组比较，采用单因素方差分析(ANOVA)，采用Tukey诚实显著性检验。采用Student (t)检验比较各组的均数。显著性水平设定为p < 0.05。

结果

75个非吸烟区，已经证实-阳性，内镜诊断，男性十二指肠溃疡15例，健康15例已经证实-阴性，男性对照纳入这项开放标签临床药理学研究。

已经证实根除

在目前的研究中，使用了一个三联药物方案，包括尼扎替丁(300mg，每日1次，连续6周)、克拉霉素(500mg，每日2次，连续10天)和阿莫西林(1000mg，每日2次，连续10天)已经证实．尿素酶快速试验阴性，根除率100%。

未处理的氧化应激生物标志物已经证实感染性十二指肠溃疡患者与正常对照组比较:

如表格（1),数字（1，2而且3.)，为未处理组血浆MDA水平及血液GPx、SOD活性的平均值已经证实-感染性十二指肠溃疡患者与对照组有显著差异。

抗氧化治疗对小鼠氧化应激生物标志物的影响已经证实-感染性十二指肠溃疡患者与治疗前和正常对照组比较:

表格（2),数据（4，5，6)描述口服治疗6周后的效果已经证实根除治疗时，尼扎替丁单独或与维生素E或硫辛酸联合或两者联合对小鼠血浆MDA浓度及血GPx和SOD活性的影响已经证实-感染性十二指肠溃疡患者与治疗前及正常对照组比较。管理已经证实根除疗法或尼扎替丁与维生素E和硫辛酸结合治疗已经证实与正常对照组相比，十二指肠溃疡感染患者血浆MDA水平、GPx和SOD活性均恢复正常。然而，单独使用尼扎替丁不能显著改变任何氧化应激生物标志物。另一方面，尼扎替丁与维生素E或硫辛酸联用均可显著降低血浆MDA水平和血液GPx、SOD活性，但仍显著高于正常基线值。

关键:
ET，根除疗法，VE，维生素E, TA，硫辛酸，T，治疗。
(1)尼扎替丁(300mg片，每日1次，连续6周)+克拉霉素(500mg片，每日2次，连续10天)和阿莫西林(1000mg胶囊，每日2次，连续10天)。
(2)睡前服用尼扎替丁300 mg片。
(3)尼扎替丁300毫克，睡前服用，维生素E 400毫克胶囊，每日1次，连续服用6周。
(4)睡前服用尼扎替丁300 mg +硫辛酸300 mg片，每日1次，连续服用6周。
(5)尼扎替丁300 mg，睡前服用，维生素E 400 mg，每日1次，硫辛酸300 mg，每日1次，连续服用6周。

尼扎替丁联合抗氧化治疗的疗效已经证实根除疗法对溃疡愈合率的影响已经证实感染性十二指肠溃疡患者:

表格（3.),数字（7)显示溃疡愈合率已经证实-感染性十二指肠溃疡患者口服治疗6周后已经证实根除治疗，尼扎替丁单独或联合维生素E或硫辛酸，或两者联合(8周随访内窥镜显示)。使用已经证实在十二指肠溃疡患者中，根除治疗或联合使用尼扎替丁与维生素E、硫辛基酸或两者联合使用的溃疡愈合率(100,86.67,73.34,93.34%)明显高于常规使用尼扎替丁(60%)。

讨论

在目前的研究中，观察到血浆MDA(脂质过氧化的标志)水平显著增加已经证实-感染性十二指肠溃疡患者与正常对照组比较。这一观察结果与之前的研究一致[67-69］．这些患者血浆MDA升高可能是由于已经证实吸引并激活中性粒细胞和单核细胞的诱导趋化因子[8，9]导致循环和胃十二指肠黏膜产生活性氧[10，11］．产生的ROS包括超氧阴离子(O2•-)自由基[22，羟基(•OH)自由基，过氧化氢[70]和高细胞毒性过氧亚硝酸盐(ONOO -)阴离子[71］．此外,已经证实可能通过降解已知具有fr清除活性的表面黏液层而加剧fr介导的粘膜损伤[72］．胃十二指肠黏膜脂质过氧化已经证实-感染的消化性溃疡患者也因许多粘膜微量营养素抗氧化剂的消耗而加重，包括α-生育酚、β-胡萝卜素[73]和维生素C [74］．此外，Nair et al.， [56]报道了维生素C、α-生育酚、α-和β-胡萝卜素、叶黄素和番茄红素在消化性溃疡患者中消耗殆尽已经证实的地位。这种微量营养素抗氧化剂已知通过清除活性氧来保护胃十二指肠粘膜。单独给药尼扎替丁已经证实十二指肠溃疡感染患者血浆丙二醛和GSH水平及GPx和SOD活性均未改善。Oh等人也报告了类似的结果，[75[答案]b₂拮抗剂主要作为抗分泌剂，抗氧化活性弱或无抗氧化活性。另一方面，对那些病人的治疗已经证实根除疗法或尼扎替丁与维生素E、硫辛酸或两者联合使用可显著降低甚至恢复血浆MDA水平。如前所述已经证实感染会耗尽胃粘膜中的许多微量营养素，导致ROS和MDA水平升高[73，74］．因此，行政管理已经证实根除疗法(去除已经证实作为活性氧来源)或微量营养素抗氧化剂(维生素E和/或硫辛基酸)可能起到补充微量营养素的基本作用，从而促进活性氧的去除，降低MDA水平。此外，这些发现支持这些药剂的抗氧化作用。

给药后，血液SOD活性明显升高，达到正常或接近正常值已经证实根除疗法或尼扎替丁与维生素E、硫辛酸或两者联合使用。血液中SOD活性的正常化和/或显著升高已经证实感染十二指肠溃疡的患者可能归因于抗氧化维生素的清除能力已经证实生成的氢₂O2和超氧阴离子自由基，从而挽救SOD活性[75］．

与SOD活性相似，GPx活性在对照组中呈下降趋势已经证实-感染的十二指肠溃疡患者，这种影响可以通过这些患者的氧化还原系统失衡来解释[76］．血液中GPx活性的显著降低源于大量的氧化应激已经证实-受感染的消化性溃疡患者持续暴露于[77］．这些患者血液中有机和无机过氧化物的积累在红细胞GPx活性的耗尽中起着关键作用[78]，由于这些病人血液中缺乏微量营养素抗氧化剂，病情会进一步恶化[56，57］．消化性溃疡患者血浆硒水平异常低可能是该患者血液GPx活性低下的另一个主要原因[58］．管理已经证实根除疗法已经证实-感染的消化性溃疡患者可能通过根除使血液GPx活性恢复到正常水平已经证实，是ROS产生的主要来源。在尼扎替丁与维生素E、硫辛酸或两者联合使用后，也得到了类似的结果。GPx活性的改善或恢复可归因于两种维生素E [24]和硫辛酸[38］．

抗氧化微量营养素可以阻断的另一种机制已经证实-诱导的FR产生在于它们能够通过增强体液和细胞介导的免疫来增强人体对这种病原体的免疫反应[59]，增加血液中的B淋巴细胞和t淋巴细胞[60]，促进淋巴细胞增殖和嗜中性粒细胞的吞噬活性，并显著降低巨噬细胞诱导的超氧阴离子产生[61］．

在这项研究中，使用了一个三联药物方案，包括尼扎替丁(300mg，每日1次，连续6周)、克拉霉素(500mg，每日2次，连续10天)和阿莫西林(1000mg，每日2次，连续10天)已经证实．尿素酶快速试验阴性，根除率100%。单独使用或与铋化合物联合使用的各种抗生素₂受体拮抗剂和/或质子泵抑制剂(PPIs)已被用于根除HP。来自不同中心的研究显示，根除率差异很大，从使用单一抗生素时的最高15%到使用抗生素组合时的95%以上[49］．当前研究的另一个重要发现是使用已经证实在十二指肠溃疡患者中，根除治疗或联合使用尼扎替丁与维生素E、硫辛基酸或两者联合使用的溃疡愈合率(100,86.67,73.34,93.34%)明显高于常规使用尼扎替丁(60%)。这些结果与先前的研究一致，强调的作用已经证实根除(62]和外源性抗氧化剂在预防胃十二指肠损伤、促进愈合和预防复发中的作用[63-65］．这些结果支持了在传统的抑酸方法之外，反对ROS和预防脂质过氧化在溃疡愈合过程中的重要性。

尼扎替丁联合维生素E和硫辛酸治疗的患者溃疡愈合率高于单独使用尼扎替丁或其中任何一种药物联合治疗的患者。这可能是由于维生素E和硫辛酸的协同抗氧化作用，而维生素E在这些患者体内还具有抑制酸产生的额外能力[66］．

综上所述，本研究结果表明，十二指肠溃疡的快速和完全愈合需要抑制胃酸、根除胃酸和胃酸的有效配合已经证实以及氧化应激的消除。这可以通过使用由尼扎替丁、克拉霉素和阿莫西林与维生素E和硫辛酸联合使用的三联疗法有效地实现。

参考文献

1. 李志强，李志强，李志强，等。维生素E和硒对低温约束应激和化学诱导溃疡的影响。中国生物医学工程学报，1996;29(4):366 - 366。
2. 荒川T，等。消化性溃疡的治疗展望。《日本文化》2002;增刊2:799-806。
3. 布莱塞乔丹。幽门螺杆菌与消化性溃疡相关的表型。Scand J胃肠病杂志，1998;29: 1 - 5。
4. 贝克JC Grosser N, BoknikP。而且Schroder H. Gastroprotection by vitamin C. BiochemBiophys Res. 2003;312:507-512.
5. 李志强，李志强，李志强。维生素E对吸烟和非吸烟男性红细胞抗氧化防御机制的影响。中国生物医学工程杂志1996;
6. 卡达奇G，兰伯特JR，金RG。et al。减少阿莫西林进入人胃粘膜。抗微生物剂Chemother, 1995;39 (9): 2084 - 87
7. 咀嚼B, Park J.类胡萝卜素对免疫反应的作用。中华化学杂志，2004;34(增刊):257S-261S。
8. 千叶N, Rao-BV, radememaker - jw，等。抗生素治疗根除幽门螺杆菌疗效的meta分析。Am J胃肠醇。(1992): 87:1716-27。
9. 李志强，李志强，李志强，等。老年患者补充抗氧化剂的生化和临床效果。医学杂志。微量元素Res. 1989;20:135-151。
10. Craig PM, Territo MC, Karnes WE, Walsh JH。幽门螺杆菌为单核细胞和中性粒细胞分泌趋化因子。肠道。1992;33:1020 - 1023。
11. 尼扎替丁联合阿莫西林和克拉霉素对根治的疗效和耐受性已经证实诱发十二指肠溃疡:海湾地区的经验。阿拉伯詹。2000; 1:37-56。
12. 戴维斯G，西蒙兹N，斯蒂文斯T，谢夫M。幽门螺杆菌在体内刺激胃窦粘膜氧代谢物的产生。肠道杂志1994;35:179-185。
13. 一种新的快速免疫诊断方法的评价惠普抗体检测。肠。1995;245:2112。
14. d la Funte M, Ferrandez M, Burgos M.摄入维生素C和e C可提高人体免疫功能。j .杂志。药物学杂志，1998;
15. 李志刚，李志刚，李志刚。自由基在消化性溃疡和胃炎中的作用。土耳其胃肠杂志。20034:39-43。
16. 消化性溃疡及相关疾病。见:哈里森内科原理。(eds。:布劳沃德·e·豪瑟·s·福奇·A，朗戈·d·麦格劳-希尔，美国，2001，第1649-1665页。
17. Durak B, Ormaci N, Conbolat O, Kavutcu M.胃癌、溃疡和萎缩性胃炎患者胃液中腺苷脱氨酶、5-核苷酸酶、黄嘌呤氧化酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶活性中国生物医学工程学报(自然科学版)，1994;39:721-728。
18. 吸烟在消化性溃疡的发病机制中仍然重要吗?J ClinGastroenterol。1997;增刊25:1-7。
19. 法雷尔PM，罗伯茨RJ。维生素E.In:健康与疾病的现代营养，(编。: Schils M.E. Olson J.A, Shike M.)， 1994，第326-341页。
20. 弗雷泽。幽门螺杆菌:历史的观点。美国医学杂志，2004;
21. 根塔。RM, Graham DY.组织病理学诊断活检部位的比较惠普:对…的地形研究幽门螺杆菌密度和分布。GastrointestEndoscop。1994;40: 342 - 345。
22. Gey KF, Puska P, Jordan P, Moser UK。血浆维生素E与缺血性心脏病死亡率的跨文化流行病学研究我是J克林纳特。1991; 53: 1 - 5。
23. 消化性溃疡的发病机制和病理生理学。在:塞西尔教科书的医学，(编。比森PB，麦克德莫特W，温加登JB。WB Saunders公司，费城，1999，第1502-1507页。
24. 张志刚，张志刚等(1998)幽门螺杆菌法莫替丁、阿莫西林、克拉霉素1周疗程。欧元。j .杂志。中国肝病杂志，10(7):579-82。
25. Hassan MQ, Hussain SA, Zaki MA, Alsharif NZ。抗氧化剂对人类尿毒症诱导的脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭的保护作用。PharmacolToxicol 1995;77: 407 - 411。
26. 赫特利RV，怀亚特JL。胃炎和十二指肠炎。收录:《胃肠病学》第五版。韩布丽希，沙芬，等。孙文杰，《中国日报》，1995，页635 - 655。
27. 张志刚，张志刚，张志刚。黏液糖蛋白对体外培养的大鼠胃粘膜细胞抗毒性氧代谢产物的作用。中华检验医学杂志，1993;21(3):357 - 357。
28. 钟坤，李柯，朱珊珊，易诗。活性氧活性，粘膜脂质过氧化和谷胱甘肽幽门螺杆菌-被感染的胃粘膜J GastroenterolHepatol。2001; 16: 1336 - 1340。
29. 凯德齐奥拉K，特卡切夫斯基W，布拉佐齐克。李志强，李志强，李志强，等。胃十二指肠溃疡患者血氧代谢的研究进展。Hepatogastroenterol。1995;42:246 - 249。
30. Knekt P, Aroma A, Maatela G.血清维生素E，血清硒，与胃肠道癌的风险。中华肿瘤学杂志，1988;
31. 吸烟对血浆硒、铜浓度及相关抗氧化酶活性的影响。ClinBiochem。2001; 34: 629 - 633。
32. 消化性溃疡中谷胱甘肽依赖酶和超氧化物歧化酶的活性。中国科学院学报(自然科学版)，2001;
33. 李志刚，李志刚，李志刚，李志刚。过氧亚硝酸盐对大鼠胃粘膜脂质过氧化作用的影响。胃肠病学杂志，1995;108:143-149。
34. 前山，吉原，镰田，久保田₂RA对胃、十二指肠溃疡复发及术后反流性食管炎、胃糜烂、十二指肠糜烂发生的影响已经证实根除。日本印刊。2005:增刊11:512-5。
35. 马伟平，李志刚，李志刚，李志刚。吸烟与胃十二指肠溃疡发病机制的关系。中国生物医学工程学报，2003,23(3):329- 329。
36. Manjari V, Das UN。消化性溃疡疾病中的氧化应激、抗氧化剂、一氧化氮和必需脂肪酸前列腺素，白质，精华，脂肪酸。1998; 59:401 - 408。
37. 超氧阴离子自由基参与邻苯三酚自氧化:一种方便的超氧歧化酶测定方法。《生物化学学报》，2004;47:469-474。
38. McIsaac RL, McCanless I, Summers K.等。雷尼替丁和西咪替丁在十二指肠溃疡愈合中的作用:一项比较临床试验的meta分析。滋养品PhrmacolTher。1987;(5): 369 - 81。
39. 麦克纳利CA。检测惠普通过活检脲酶测试。:幽门螺杆菌还有胃十二指肠疾病。Rathbone BJ, hetherley RV。eds。《布莱克韦尔科学出版物》，牛津，1992,P58。
40. 李志刚，李志刚，李志刚。长期补充维生素E对老年人脂质过氧化和免疫应答的影响。王志强，王志强，1993;7:415-422。
41. 村上K，木本M.耐抗生素已经证实最近十年在日本流行的病毒。日本学报。1999;57(1):81-6。
42. 村上K，冲本T, Kodama M，佐藤R，渡边K等。三种不同质子泵抑制剂与阿莫西林和甲硝唑的再治疗的评价幽门螺杆菌感染。ClinGastroenterol。2008年,42(2):139 - 42。
43. N Dal B, Mario F, Plebani M.等。早跌反跌幽门螺杆菌克拉霉素根除治疗后igg滴度。Endoscopy.1995; 27(7)。
44. Nair S, Norkus EP, Hertan H, Pitchumoni CS。胃炎和胃溃疡患者胃粘膜和血清微量营养素抗氧化剂的研究幽门螺杆菌感染影响粘膜水平?J ClinGastroenterol。2000; 30: 381 - 385。
45. 李国强，李国强，李国强。人胃液中羟基自由基的形成。J GastroenterolHepatol。1992; 7:794 - 501。
46. 尼尔森H，安德森LP。的趋化活性已经证实用于人类多形核白细胞和单核细胞。1993; 33: 733 - 742。
47. 杨志强，杨志强，杨志强。中性粒细胞中髓过氧化物酶的释放已经证实．ActaGastroenterol.Belgica。1993;56(增刊):118 - 123。
48. 吴泰，李宗杰，安波，赵浩，金伟文，赵文雄。氧化损伤在反流性食管炎的发病机制中至关重要:抗氧化剂在其治疗中的意义游离自由基生物学杂志2001;30:905-915。
49. Packer L, Witt EH, Tritscher HJ。硫辛酸作为一种生物抗氧化剂。游离自由基生物学杂志1996 19:227-250。
50. 帕格里亚德，瓦伦丁WN。红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的定量和定性研究。中华检验医学杂志，2000;
51. Paolisso G, Di MaroG, Galzerano D, Cacciapuoti F.维生素E和胰岛素在老年受试者中的药理剂量作用。我是J克林纳特。1994; 59:1291 - 1295。
52. 朴志华，金世永，金德威，李wg，李克赫。之间的相关性已经证实全血、血浆和胃液中的维生素C水平，以及胃液的pH值。J PediatrGastroenterolNutr。2003; 37:53 - 62。
53. Passwater RA。脂酸:代谢抗氧化剂。济慈出版社，新迦南，1995年，第7-43页。
54. 李志刚，李志刚，李志刚。奥美拉唑诱导的低酸性对阿莫西林或巴氨苄西林生物利用度无影响。中华传染病杂志1989;21:19 -23。
55. Pellicano R, asstegiano M, Smedile A, Bonardi R, Morgando A, Repici A.等。无创诊断幽门螺杆菌2006年感染临床实习。中华医学杂志，2006;32(1):19-24。
56. Phull PS, Price AB, Thorniley ms消化不良患者血浆自由基活性和抗氧化维生素水平:与吸烟和幽门螺杆菌感染的相关性。欧洲胃肠肝病杂志1998;7: 573 - 578。
57. Phull PS, Price AB, White KL.胃十二指肠黏膜维生素C水平幽门螺杆菌感染。中华胃肠病杂志，1999;34:361-366。
58. 普莱西特伊K，达维多瓦T，福米娜V，伊萨耶夫V. β -胡萝卜素在疾病状态下免疫调节特性的研究。VoprPitan。1995; 6: 14 - 16。
59. 萨利姆。氧自由基在大鼠急性和慢性十二指肠溃疡机制中的作用。地质科学，2000,21(3):344 - 344。
60. 萨利姆。清除氧衍生自由基刺激大鼠乙醇诱导的糜烂性胃炎的愈合。消化。1990;47:24-28。
61. 萨利姆。自由基清除剂对应激性胃粘膜损伤的保护作用。中国医学杂志。1991;17:455-460。
62. 萨利姆。之间的关系幽门螺旋杆菌以及氧源性自由基在消化性溃疡机制中的作用。实习医学1996;32:359-364。
63. 萨利姆。自由基清除剂在难治性十二指肠溃疡管理中的作用:一种新方法。中华外科杂志1998;56:45-52。
64. Santra A, Chowdhury S, Banerjee PK, Mazumder DN。胃粘膜氧化应激幽门螺杆菌感染。中华胃肠病学杂志2000;19:21-23。
65. Seddon J, Ajani U, Sperduto R.饮食中的类胡萝卜素、维生素A、C和E与晚期老年性黄斑变性。《美国医学协会杂志》上。1994; 272:1413 - 1421。
66. 沈建平，李志刚，李志刚。胃酸抑制的药理学研究。BaillieresClin。杂志1993;7(1):23-54。
67. Shearman DJ。消化道和胰腺的疾病。:Davidson's Principles and Practice of Medicine, (eds.: Edwards RW, Bouchier IA, Haslett C. ), Churchil Livingstone, Edinburgh ; 1995, p. 405-482.
68. Sobala GM, Crabtree JE, Dixan MF, Anand SD。急性已经证实感染:临床特征、局部和全身免疫反应、胃粘膜组织学和胃液抗坏血酸浓度。肠。1991;32:1415 - 1418。
69. 抗氧化防御:维生素E, C和类胡萝卜素。糖尿病。1997;46(增刊2):14-18。
70. 抗氧化剂在预防人类动脉粥样硬化中的作用。发行量。1992;85:2338-2344。
71. 宋俊杰，梁伟强，凌志强。et al。使用雷尼替丁、柠檬酸铋、阿莫西林和克拉霉素治疗1周幽门螺杆菌相关十二指肠溃疡。滋养品PharmacolTher。1998; 12(8): 725 - 30。
72. 李志刚，李志刚，李志刚等。尼扎替丁联合阿莫西林、克拉霉素治疗幽门螺杆菌感染。滋养品PharmacolTher。1998; 12(6): 527 - 32。
73. 老年患者补充维生素E和硒的研究。生物微量元素res 1985;7:161-168。
74. Vaira D, Holton J.(1989血清免疫球蛋白G抗体水平弯曲杆菌幽门诊断中国生物医学工程学报，37(3):349 - 349。
75. 维生素在临床医学中的应用。医学杂志，1987;146:30-37。
76. 血清脂质过氧化物含量测定及其临床意义。脂质过氧化物在生物学和医学中的应用。纽约学术出版社;1982年,223 - 242。
77. 吉川，田中，近藤。大鼠佐剂性关节炎的脂质过氧化及吲哚美辛的抑制作用。J ApplBiochem。1983; 5:382 - 387。
78. 萨莫拉R, Hidalgo FJ, Tappel AL.比较膳食β -胡萝卜素、维生素E、硒和辅酶Q10对大鼠红细胞和血浆的抗氧化作用。刘文杰。1991;21(1):50-56。