根除幽门螺杆菌的治疗效果和一些抗氧化剂对溃疡愈合率患者幽门螺杆菌pylori-associated十二指肠溃疡。

文摘

本研究的目的是评估在幽门螺杆菌感染内源性抗氧化防御系统的状态使用内窥镜诊断慢性十二指肠溃疡患者通过某些氧化应激生物标记的评估。这些生物标记即等离子体malodialdehyde (MDA)和血液活动的超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)将评估之前和之后的管理组胺H2拮抗剂nizatidine单独或与维生素E(α-tocopherol)或硫辛酸(α-lipoic酸)或两者的结合。这些生物标志物也评估之前和之后政府根除幽门螺杆菌治疗。抗氧化剂和H的效果。幽门螺杆菌根除治疗溃疡愈合率调查。此外,H的功效。根除幽门通过结合使用nizatidine大环内脂类抗菌素克拉霉素和阿莫西林也评估紧密结合溃疡愈合。已经证实- - - - - -infected duodenal ulcer patients are subjected to massive oxidative stress as reflected by a significant decrease of erythrocytic GPx and SOD activities and elevation of plasma MDA levels. Treatment of H.pylori-infected duodenal ulcer patients with nizatidine alone failed to produce any significant change in any of the measured oxidative stress biomarkers. Treatment with nizatidine in combination with either vitamin E, thioctic acid or a combination of both resulted in a significant increase in erythrocytic GPx and SOD activities and a significant decrease in plasma MDA level. Some post-treatment values of certain oxidative stress biomarkers (e.g. MDA, GPx and SOD) were not significantly different from normal control values following oral treatment with H.pylori eradication therapy or nizatidine combinations with either vitamin E, thioctic acid or a combination of both. The use of triple H.pylori eradication therapy consisting of nizatidine (300mg once daily for 6-weeks), clarithromycin (500mg twice daily for 10 days) and amoxicillin (1000mg twice daily for 10 days) resulted in 100% eradication rate of the organism in H.pylori-infected duodenal ulcer patients. Attenuation of oxidative stress in H.pylori-infected peptic ulcer patients either by combined nizatidine/antioxidant treatment or by H.pylori eradication therapy was associated with higher ulcer healing rates (on a percentage basis) as compared with patients treated with nizatidine alone. In patients receiving H.pylori eradication therapy, the ulcer healing rate was 100% compared to 60% in those treated with nizatidine alone and 86.67%, 73.34% and 93.34% in patients treated with nizatidine in combination with either vitamin E, thioctic acid or a combination of both respectively.

关键字

幽门螺旋杆菌、抗氧化剂、十二指肠溃疡

介绍

消化性溃疡是一种常见的严重的疾病,影响了全世界10%的成年人口。从轻微刺激症状和疼痛可能出血和穿孔。胃十二指肠粘膜损伤的发病机制是多方面的,涉及到一些积极和保护性因素之间的不平衡。

中积极的因素过多的酸,胃蛋白酶,已经证实感染、吸烟、非甾体抗炎药(非甾体抗炎药),胆汁返流和氧化应激的杰出的重要性。最重要的保护性因素是mucus-bicarbonate障碍,区域血流量和cytoprotective前列腺素(1- - - - - -3]。

消化性溃疡是定义为破坏黏膜的完整性降低食管,胃和十二指肠4,5]。在胃或十二指肠溃疡可能是急性或慢性。这两种类型可以穿透肌层粘膜,但没有证据显示急性一纤维化(4]。

幽门螺杆菌(惠普)是一种革兰氏阴性螺旋状生物与胃炎和消化性溃疡密切相关。细菌生活在附着胃黏液凝胶层特别是在腔外但总是表面上皮细胞(6]。从尿素氨生产的性质通过其脲酶酶的活性。生物保护自己从胃的酸度的杀菌效果部分由黏液凝胶层,部分通过氨生产(7]。

粘膜上皮和固有层内皮细胞的首要目标是惠普殖民的破坏性的行为。细菌分泌中性粒细胞和单核细胞的趋化现象的因素(8,9),导致他们的激活和活性氧(ROS)的产生包括超氧化物阴离子和羟基自由基、过氧化氢和次氯酸10,11]。

幽门螺杆菌可以通过侵入性或非侵入性诊断方法。侵入性方法biopsy-based,包括文化特殊媒体(11[],染色的组织部分12)和活检脲酶测试。在后一种测试,活检组织投入少量的尿素溶液的指标;如果惠普存在,pH值的变化从酸碱性(几分钟到2小时内)由于尿素氨的生成的影响下惠普脲酶(13]。非侵入性的方法是最可取的方法,包括尿素呼吸试验碳或C13-labelled尿素喂病人的放射同位素测量二氧化碳的呼吸。患者感染HP给高读数的同位素因为尿素分解的二氧化碳和氨通过惠普脲酶的作用14]。血清学是另一种非侵入性技术,免疫分析可用于检测抗体(免疫球蛋白、IgM或IgE)惠普在体液或其脲酶(15]。同时,快速床侧粪便抗原检测已经证实现在检测可用于商业用途(16]。

ROS是涉及急性和慢性消化性溃疡的发病机制不利于胃十二指肠粘膜的完整性和在这方面比酸分泌过多至关重要17]。这些激进分子被激进的食腐动物时,可以有效地治疗急性和慢性消化性溃疡(18和刺激难治性溃疡的愈合19]。ROS也参与的进展和复发已经证实相关的消化性溃疡,溃疡愈合产生不利影响20.]。

Durak et al ., (21),证明了超氧化物歧化酶(SOD)活性升高在急性消化性溃疡患者的胃粘膜可能反映出角色的ROS刺激内源性抗氧化酶在疾病的急性期。她在另一个研究et al ., (22),提高血浆丙二醛(MDA)水平,脂质过氧化反应的一个标志检测与消化性溃疡患者的血液SOD活性降低。同一个作者得出结论,尽管类似的一系列超氧化物阴离子生成在消化性溃疡患者和健康对照组,超氧化物阴离子自由基的损伤患者更具有破坏性的胃十二指肠粘膜由于降低了酶的抗氧化防御一起增加脂质过氧化(22]。即减少活动的其他酶抗氧化剂,过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)消化性溃疡患者中也发现了暗示消化性溃疡疾病(自由基活动增强,23]。

d-α-tocopherol主要的脂溶性抗氧化剂在生物膜,通常被称为维生素E .至少有五个不同的维生素E的机制发挥其抗氧化功能。首先,减少局部氧气浓度,以便由分子氧氧化不太可能发生。第二,防止连锁反应开始清除启动活性氧。第三,结合过渡金属离子催化剂,以防止启动活性氧的生成。第四,分解过氧化物,使他们不能进一步转化为积极的激进的物种作为发起人。第五,连锁中断,防止继续氢抽象由活跃的激进的物种(24]。

建议补充维生素E在慢性疾病,如缺血性心脏病(25),动脉粥样硬化(26)、糖尿病(27),帕金森病(28),阿尔茨海默病(29日]。此外,对关节炎[α-tocopherol表现出明显的保护效应30.,癌症31日),老化(32],白内障[33),溶血(34和尿毒症35]。重要的小菜吧维生素E已报告的影响,包括增加白介素2(2)生产,增加T细胞增殖(24,36]。α-Tocopherol也保护蛋白质巯基共同期间保留,从而充当代理的情况下增加氧化应激在活的有机体内(37]。

Thioctic(α-Lipoic)酸水和脂溶性抗氧化剂,是直接(通过消除活性物种)和间接(通过螯合过渡金属离子)参与保护生物组件从氧化应激的损伤。硫辛酸与抗氧化剂伙伴,维生素E和维生素C,并帮助保护他们的抗氧化能力再生(回收)他们从氧化形式。硫辛酸也会增加身体的谷胱甘肽水平通过促进生产的主要细胞内抗氧化剂。另外,硫辛酸和谷胱甘肽协同作用保护生物膜免受脂质过氧化(38]。硫辛酸已被证明是有效的在一个广泛的临床条件包括糖尿病及其并发症,心脏病、癌症、重金属中毒、感染艾滋病毒,白内障、肝脏疾病、神经退行性疾病和与年龄相关的疾病39]。

是良好的抑制胃酸分泌促进治疗十二指肠溃疡的4到8周内(40,41]。组胺H₂受体拮抗剂(如雷尼替丁、法莫替丁nizatidine和roxatidine)继续被用于治疗消化性溃疡疾病和有效预防其复发。他们一般耐受性良好,罕见的轻微副作用。H₂拮抗剂可能偶尔iterefere与吸收、代谢和排泄的药物(42]。研究表明,nizatidine基底的有效抑制剂,夜间和刺激胃酸分泌43]。通过抑制酸壁细胞有效的输出,H₂拮抗剂显示增加胃的某些抗生素浓度的方式类似于质子泵抑制剂(44]。许多H₂受体拮抗剂用于根除HP要么结合实现根除铋盐和抗生素85 - 94%的比率(45)或用抗生素只实现根除率(78 - 95%46,47]。

单独或结合使用各种抗生素铋化合物,H₂受体拮抗剂和/或质子泵抑制剂(ppi)已经trired根除HP (48]。各中心研究揭示了一个广泛的多样性根除率从15%充其量当一个抗生素用于95%以上使用抗生素组合时(49]。

克拉霉素是一种有效的大环内脂类抗菌素对HP根除可取的属性。耐酸作用,溶pH值较低,渗透在高浓度胃组织和粘液和行为都在细胞外和细胞内水平发挥出色的抗菌活性。克拉霉素在巨噬细胞,达到更高的浓度ugments身体的免疫反应对惠普。克拉霉素被发现显著减少anti-HP免疫球蛋白水平在两个月内的记录根除HP (50]。耐红霉素仍相对较低(43]。

阿莫西林是广泛用于结合铋盐以及双,三倍,四倍HP-eradication方案与质子泵抑制剂或H₂受体拮抗剂。阻力惠普阿莫西林被发现很低(0.3%),压力测试在日本(51]。

材料和方法

研究对象

七十五不吸烟的,已经证实艾滋病患者,使用内窥镜诊断,男15例十二指肠溃疡和健康已经证实-negative, 男性 控制 匹配 年龄 (25-50 years) 和 身体 质量 指数 (22.480.67 Kg/m2) study. 招募 的 礼物所有病例均被检查单位El-Matariya教学医院消化不良的常规调查。患者接受完整的历史和临床检查强调症状的发生和持续时间。

排除标准

女性患者,吸烟者,胃和混合溃疡病人,GERD患者或慢性疾病,慢性非甾体抗炎药的摄入或定期摄入acid-inhibitory药物、抗生素或抗氧化剂研究的前一个月。

药物,分析工具和诊断

Nizatidine从礼来公司了。克拉霉素是获得释永信公司,意大利。阿莫西林是来自葛兰素史克公司,埃及。维生素E是来自Mepaco公司,埃及。硫辛酸是来自伊娃公司,埃及。Oxltek谷胱甘肽过氧化物酶试剂盒(美国ZeptoMatrix Corp .)。快速尿素酶试验的检测已经证实在胃粘膜活检,(hpfast^®美国CheckMed Inc .)。反血清学试验已经证实免疫球蛋白HelicoTest®(Oberhaching Hexal制药集团、奥地利)。

研究对象被分类为以下6组:

组我由15名健康已经证实消极的主题作为对照组。

第二组由15已经证实艾滋病患者十二指肠溃疡nizatidine独自(300毫克一次每日睡前6周)。

第三组由15已经证实艾滋病患者十二指肠溃疡nizatidine(300毫克一次每日睡前6周)结合维生素E(400毫克每日一次,6周)。

第四组由15已经证实艾滋病患者十二指肠溃疡nizatidine(300毫克一次每日睡前6周)结合硫辛酸(300毫克每日一次,6周)。

V组由15已经证实艾滋病患者十二指肠溃疡nizatidine(300毫克一次每日睡前6周)结合维生素E(400毫克每日一次,6周)和硫辛酸(300毫克每日一次,6周)。

第六组由15已经证实艾滋病患者十二指肠溃疡已经证实根除治疗包括nizatidine(300毫克床时间6周)结合克拉霉素(500毫克每日两次的头10天疗法),阿莫西林(1000毫克每日两次的头10天疗法)。

溃疡愈合率被重复评估内镜经过6周的常规药物治疗。完整的白色表明了溃疡愈合疤痕形成。

样本采集

立即endscopy之前和药物治疗后,一夜之间,静脉血液样本被收集后10 - 12快和保持冷冻分离血浆和红细胞分数后等待分析。由于幽门螺旋杆菌感染的片状分布,两个从每个患者活检标本收集,一个直接prepyloric区域和其他从近端腔较小的曲率。

方法

•血谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)活动detrmined根据屋和情人节的方法52),使用商业Oxltek谷胱甘肽过氧化物酶试剂盒(猫。美国0805002号ZeptoMatrix Corp .)。

•血液超氧化物歧化酶(SOD)活性组件根据Marklund方法和Marklund [53]。

•等离子malodialdehyde浓度决定根据八木的方法(54]。

•已经证实中检测出胃粘膜活检的方法Genta和格雷厄姆(12)使用商业hpfast快速尿素酶试验(美国CheckMed Inc .)。

•特定的免疫球蛋白已经证实根据的方法检测血清Viara和霍尔顿55),通过使用商业定性HelicoTest®(Oberhaching Hexal制药集团、奥地利)。

统计分析

数据分析使用SPSS为Windows版本(10)。error. All 数据 表示 为 意味着  标准成对的学生学习任务是用来确定之间的区别意味着相同的药物治疗前后组。预处理和后处理组与对照组相比,用单向方差分析(方差分析)其次是图基的诚实的显著差异测试。不同群体的手段比较使用学生(t)测试。水平的意义p < 0.05。

结果

七十五不吸烟的,已经证实艾滋病患者,使用内窥镜诊断,男15例十二指肠溃疡和健康已经证实- - - - - -负,男性控制被招募在这个非盲临床药理学研究。

已经证实根除

在当前研究的三重药物疗法包括nizatidine(300毫克每日一次,6周)、克拉霉素(500毫克每日两次10天)和阿莫西林(1000毫克每日两次10天)被用来消除已经证实。这一疗法根除率达到了100%的负快速尿素酶试验。

氧化应激在未经处理的生物标志物已经证实来华的十二指肠溃疡患者与正常对照组相比:

所示表(1),图(1,2和3),血浆MDA水平的平均值和血液GPx和SOD在未经处理的活动已经证实来华的十二指肠溃疡患者明显不同于对照组。

抗氧化治疗对氧化应激生物标志物的影响已经证实来华的十二指肠溃疡患者相比,预处理和正常控制水平:

表(2),数据(4,5,6)描述6周口服治疗的效果已经证实根除治疗,nizatidine单独或结合维生素E或硫辛酸或两者的结合血浆MDA浓度和血GPx和SOD活动已经证实来华的十二指肠溃疡患者相比预处理和正常控制的价值观。管理已经证实根除治疗或nizatidine与维生素E和硫辛酸已经证实来华的十二指肠溃疡患者血浆MDA水平正常化和血液GPx和SOD的活动与正常对照组相比。然而,政府仅nizatidine未能改变明显的氧化应激生物标记。另一方面,合并施打nizatidine与维生素E或硫辛酸导致显著减少血浆MDA水平和血液GPx和SOD活动与预处理水平相比,然而这种影响仍明显高于正常基线值。

关键:
等,根除治疗,VE、维生素E,助教,硫辛酸,T)治疗。
(1)Nizatidine(300毫克片剂每天一次6周)+克拉霉素(500毫克片剂每日两次10天))和阿莫西林(1000毫克胶囊每日两次10天)。
(2)Nizatidine 300毫克片剂在睡觉。
(3)睡前Nizatidine 300毫克维生素E + 400毫克胶囊每天一次6周。
(4)Nizatidine 300毫克睡前加硫辛酸300毫克片剂每天一次6周。
(5)睡前Nizatidine 300毫克维生素E +每天400毫克一次,硫辛酸300毫克每日一次,6周。

结合nizatidine-antioxidant治疗和效果已经证实根除治疗溃疡愈合率已经证实十二指肠溃疡的患者:

表(3),图(7)显示溃疡愈合率已经证实来华的十二指肠溃疡病人后6周口服治疗已经证实根除治疗,nizatidine单独或结合维生素E或硫辛酸或两者的结合(如通过8周跟进内镜)。的使用已经证实根除治疗或联合使用nizatidine与维生素E,硫辛酸或两者的结合导致显著更高的十二指肠溃疡患者溃疡愈合率(100年,86.67,73.34,93.34%)相比,定期使用nizatidine独自(60%)。

讨论

在最近的研究中,一个显著增加血浆MDA (lipd过氧化反应的一个标志)在水平已经证实来华的十二指肠溃疡患者与正常对照组相比。这个观察是与先前的研究一致67年- - - - - -69年]。这些患者的增加,血浆MDA可能归因于已经证实全身的趋化因子,吸引并激活中性粒细胞和单核细胞8,9)产生的ROS的生成的循环和胃十二指肠粘膜的10,11]。ROS产生包括超氧化物阴离子自由基(O2•-) (22),羟基自由基(•哦),过氧化氢(70年)和高细胞毒性过氧亚硝基阴离子(ONOO -) (71年]。此外,已经证实可能会加剧FR-mediated粘膜损伤通过降解表面黏液层,这是众所周知FR-scavenging活动(72年]。胃十二指肠粘膜的脂质过氧化作用已经证实来华的消化性溃疡病人也加剧了许多粘膜微量营养素的消耗抗氧化剂包括α-tocopherolβ-carotene [73年)和维生素C (74年]。此外,Nair et al ., (56)报道,维生素C,α-tocopherol,α-和β-carotenes,叶黄素和番茄红素在消化性溃疡患者无论精疲力竭已经证实的地位。这些微量元素抗氧化剂清除ROS的胃十二指肠黏膜的保护。nizatidine单独管理已经证实来华的十二指肠溃疡患者未能提高血浆MDA和血谷胱甘肽的水平和GPx和SOD的活动。类似的结果是报告的哦,et al ., (75年]证明了H₂对手的行为主要是antisecretory代理薄弱或没有抗氧化活性。另一方面,治疗这些患者已经证实eradiction疗法或nizatidine结合维生素E,硫辛酸或两者的结合代理产生显著减少甚至血浆MDA水平正常化。正如前面提到过的已经证实感染耗尽gastrodoudenal粘膜从许多微量元素导致活性氧增加,MDA含量(73年,74年]。因此,管理已经证实根除治疗(删除已经证实作为活性氧的来源)或微量元素抗氧化剂,维生素E(和/或硫辛酸)可能在补充耗尽的微量元素从而发挥基础性作用,增强活性氧清除和减少MDA水平。此外,这些发现支持这些药物的抗氧化作用。

血液SOD活性显著增加达到正常或对正常价值的管理已经证实根除治疗或nizatidine结合维生素E,硫辛酸或两者的结合剂。正常化和/或血液SOD活性的重要高程已经证实来华的十二指肠溃疡病人可能归因于抗氧化维生素的能力清除已经证实生成的氢₂O2和超氧化物阴离子自由基从而节约了SOD活性(75年]。

类似于SOD活性,GPx活性降低已经证实来华的十二指肠溃疡患者,效果可以解释为还原体系失衡患者(76年]。显著降低血液GPx活性源于大量的氧化应激已经证实来华的消化性溃疡病人不断暴露(77年]。积累的有机和无机过氧化物在患者的血液中起关键作用的损耗红细胞GPx活性(78年),而进一步加剧微量营养素缺乏的病人的血液中抗氧化剂56,57]。消化性溃疡患者的异常低血浆硒水平可能是另一个主要原因患者血液GPx活动(58]。管理已经证实根除治疗已经证实来华的消化性溃疡病人恢复血GPx活性恢复正常水平可能被根除已经证实,生产活性氧的主要来源。nizatidine administeration后也获得了类似的调查结果结合维生素E,硫辛酸或两者的结合剂。改善或恢复GPx活动可以归结于维生素E[的强有力的抗氧化性能24和硫辛酸38]。

另一种机制,通过这种抗氧化剂微量营养物质可以阻止已经证实全身的FR驻留在生产能力增强身体的免疫反应对这种病原体通过提高体液和细胞免疫59),增加血液B和t淋巴球[60),促进淋巴细胞增殖和neutriophil吞噬活动除了显著减少macrophage-induced超氧化物阴离子生产(61年]。

在这项研究的三重药物疗法包括nizatidine(300毫克每日一次,6周)、克拉霉素(500毫克每日两次10天)和阿莫西林(1000毫克每日两次10天)被用来消除已经证实。这一疗法根除率达到了100%的负快速尿素酶试验。单独或结合使用各种抗生素铋化合物,H₂受体拮抗剂和/或质子泵抑制剂(ppi)已经trired根除HP。各中心研究揭示了一个广泛的多样性根除率从15%充其量当一个抗生素用于95%以上使用抗生素组合时(49]。另一个重要的发现在当前的研究中,使用已经证实根除治疗或联合使用nizatidine与维生素E,硫辛酸或两者的结合导致显著更高的十二指肠溃疡患者溃疡愈合率(100年,86.67,73.34,93.34%)相比,定期使用nizatidine独自(60%)。这些结果符合先前的研究强调的作用已经证实根除(62年)和外源性抗氧化剂预防胃与十二指肠的损伤,促进治疗和预防复发的63年- - - - - -65年]。这些结果支持反对ROS和防止脂质过氧化作用的重要性在溃疡愈合的过程中除了传统的酸抑制的方法。

患者nizatidine结合维生素E和硫辛酸显示更高的溃疡愈合率相比对待nizatidine单独或组合的代理。这可能归因于维生素E和硫辛酸的协同抗氧化作用除了额外的维生素E抑制酸生产能力在这些患者66年]。

总之,本研究的结果表明,快速和完整的十二指肠溃疡愈合需要胃酸抑制之间的有效合作,消灭已经证实氧化应激和消除。这可以有效地通过使用三联疗法consisisting nizatidine、克拉霉素和阿莫西林结合维生素E和硫辛酸。

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