+ 44 74807256892形态学系遗传学， São Paulo联邦大学(UNIFESP)， São Paulo, SP，巴西
收到的日期: 31/09/2017;接受日期:20/11/2017;发布日期: 30/11/2017
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环境丰富(Environmental enrichment, EE)是一种动物管理技术，旨在为实验动物提供充分的福利和更好的适应实验条件。对动物进行不同的行为测试可以评估情感表达的影响。在它的几个应用中，情感表达已被确定为治疗一些与压力相关的情绪障碍(如抑郁症)的保护因素。另一方面，情感表达诱导的抗焦虑作用还不清楚。事实上，有一种假说认为情感表达是一种温和的压力源。本研究回顾了2006年至2016年发雷竞技苹果下载表的关于环境丰富、压力和焦虑的文献。在MEDLINE、LILACS和Web of Sciences数据库中搜索“环境丰富与压力”和“环境丰富与焦虑”。所获得的结果表明，采用的EE协议种类繁多。这些研究的很大一部分表明，情感表达减少了压力和焦虑的测量，并导致重要的神经可塑性变化。然而，由于不同研究采用的情感表达方案差异很大，这可能导致相互矛盾的结果。 Standardizing EE protocols would help to understand EE effects on anxiety and stress-related measurements.
环境浓缩，社会丰富，焦虑，压力，动物模型，防御，动物福利
环境丰富(EE)是一种动物管理技术，包括物理、社会和感官策略，旨在提供一系列刺激，以提高实验动物的生理和心理上的舒适度和适应性[1］．EE包括不同类型的住房，与研究实验室中使用的简单或不太刺激的住房相比，这些住房提供了额外的物理和社会刺激。对于老鼠来说，这些包括:加强本能筑巢行为的天然材料，塑料隧道和纸板，木制咬物，绳子，秋千，赛车轮，球，坡道，梯子和其他合适的玩具[2］．除了使用这些物品外，有时还采用社会丰富策略，即对社会动物进行分组。3.］．虽然通过引入笼子伙伴来丰富社交可能是最简单的方法，但在有些情况下，动物应该单独饲养，在这种情况下，身体上的丰富尤其有用。社会生活和物质生活这两种元素的结合经常被采用。4-6］．
1940年，唐纳德·赫布(Donald Hebb)第一个正式认识到情感表达对实验动物的重要性。赫布观察到，当实验室的大鼠被当作宠物饲养时，它们表现出比饲养在标准实验室条件下的小鼠更好的学习能力。在自然环境中，就像在圈养环境中一样，老鼠在夜间活动，建造巢穴和洞穴，并进行噬粪(消耗粪便)，掠食(偏好新环境的外围)，觅食和啃食环境中发现的物体。另一方面，圈养的啮齿动物表现出适应不良和模式化的行为，例如过度自我清洁，导致毛发和胡子脱落，咬笼子的金属条[7］．对情感表达越来越感兴趣的原因之一是，这种适应不良的行为障碍可能会对基于行为学的研究产生负面影响。此外，刻板印象会影响学习和干扰焦虑以及其他与应力相关的测量[8］．
自20世纪60年代以来，情感表达作为一门学科稳步增长的另一个原因是观察到在丰富的条件下饲养的啮齿动物表现出不同的神经可塑性变化。已观察到的神经可塑性变化包括:神经发生、树突分支增加和神经细胞大小增加[9，10］．这些变化对神经退行性疾病、脑损伤和精神疾病动物模型的恢复有影响[1，4，6，11，12］．在这些研究中，EE被引入作为一个实验变量，可以有助于几个模型的外部验证和稳健性，因为动物是在各种环境条件下进行测试的。
情感表达对压力相关疾病的影响此前也有研究[2，3.，8，11-20.］．然而，关于情感表达的影响，特别是在焦虑相关行为中的影响，有相互矛盾的结果。一些作者认为EE代表了一种应激诱导机制[13］．反复引入新的物体和探索的机会相当于反复暴露在温和的压力刺激下[13］．事实上，一些研究表明，与对照组相比，暴露在丰富环境中的动物在研究开始时皮质酮水平略高[14］．例如，Green等人观察到蔗糖新恐惧症和粪饼频率增加，类似焦虑的影响[15］．情感表达也被证明会增加射精的潜伏期，再次表明焦虑的增加[15］．
考虑到上述相互矛盾的结果，本综述的目的是更好地理解情感表达对过去几年获得的焦虑的影响。
对“环境富集，压力在MEDLINE、LILACS和Web of Sciences数据库中进行。纳入标准是:语言(英语、葡萄牙语和西班牙语)、发表年份(2006年至2016年发表的文章)以及行为研究实验实验室中环境丰富的使用情况，更准确地说，与焦虑症有关。研究结果随后复制了320篇文章。
以下文章被排除在外:1)目标与焦虑无关的研究;2)在EE方案之前和/或期间使用手术干预的研究;3)先前和/或在EE方案中使用过药物干预的研究;4)利用转基因大鼠的研究;5)复习文章。
使用排除标准后，有20篇文章被列在表1．
表1。环境富集和焦虑相关的测量。
| 作者 | 环境富集方案及持续时间(天/周) | 人口 (动物/笼) |
抗焦虑效果吗? |
|---|---|---|---|
| 阿布-伊斯梅尔和马赫布[22] | 笼子48.5厘米× 33厘米× 21厘米，包含被褥，尼龙球，楼梯和鸟巢©(24小时/天-6周)。 | 24岁男性 纯种 (1 /动物笼) |
是的 |
| Brenes et al。[23] | 20厘米× 70厘米× 100厘米的笼子，里面有木屑，不可咀嚼的塑料物体，两根PVC管，五个食物分配器和两瓶水(24小时/天-4周)。 | 36岁男性 斯普拉格Dawley (6 /动物笼) |
是的 |
| Brydges等人[18] | 笼长70厘米× 45厘米× 54厘米，内衬刨花，两根纸板管，两个纸箱，四个木块和一个57.2厘米× 18.4厘米高18.4厘米的塑料屋(每周24小时/天)。 | 12公 斯普拉格Dawley (6 /动物笼) |
是的 |
| Connors等[8] | 大型多层次笼子，剃须，玩具，管道，咀嚼骨，鸟巢©和坡道(24小时/天-7周)。 | 22岁女性 6雄性 10个后代 斯普拉格Dawley (4 - 6动物/笼) |
没有 |
| 等等，[2] | 直径100厘米，高70厘米的笼子，里面有木头、隧道、木棍和各种大小的积木，由木头或塑料制成，还有一个活动轮(每天24小时- 6周)。 | 有男丁70 斯普拉格Dawley (5动物/笼) |
部分 |
| 哈里斯等人[27] | 笼宽56 cm × 38 cm和20 cm，用刨花、纸制巢材、透明的红色隧道(9 × 15cm)、不透明的塑料管(30 × 10 cm)，笼顶用链子悬挂，小纸管和盒子、木块和空酸奶罐(24小时/天- 15周)。 | 30岁女性 30岁的男性 纯种 (6 /动物笼) |
是的 |
| Li et al. [9] | 笼子:40厘米× 25厘米× 30厘米，配有刨花，垫子，纸箱和塑料玩具(24小时/天- 1或2周)。 | 12只怀孕雌性 48个后代 Sprague-Dawley (4 - 6动物/笼) |
是的 |
| Mosaferi et al. [3] | 笼子里装有剃须器，两个运动轮，两个食物分配器，两瓶水，各种类型的楼梯和PVC管，球，环和一块带不可咀嚼塑料孔的板，此外还有诸如绳索和纸板等可咀嚼物体(24小时/天- 21周)。 | 45岁男性 纯种 (15动物/笼) |
是的 |
| Peña等[24]. | 100cm × 43cm × 50cm的金属笼子，包含刨花，楼梯，绳索，隧道，活动轮(24小时/天- 8周)。 | 24岁女性 20个男性 斯普拉格Dawley (11 - 12动物/笼) |
部分 |
| Peña等[25]. | 100厘米× 43厘米× 50厘米的金属笼子，内有金属、塑料或木材制成的刨花、球、环和铃铛(24小时/天- 12周)。 | 28岁的女性 24岁男性 斯普拉格Dawley (12 - 14动物/笼) |
是的 |
| Ravenelleet al. [11] | 金属笼，光滑的金属地板，尺寸94cm × 94cm × 51cm，配有刨花、鸟巢、塑料和木制玩具，如乐高积木、水桶、摇铃、轮子、皮肤和促进运动的物体，如绳索、吊梯、吊链(24小时/天- 40天)。 | 60岁的男性 长埃文斯 (10动物/笼) |
是的 |
| Saenz等人[20] | 笼，矩形不锈钢地板与树水平(120cm × 70cm × 100cm)，墙壁和天花板覆盖铁丝网，包括刨花，不可咀嚼的塑料物体，两根PVC管和一个活动轮(24小时/天- 63天)。 | 45岁男性 Sprague-Dawley (15动物/笼) |
是的 |
| sampedroo - piquero等[1] | 笼:100厘米× 95厘米× 54厘米，内装刨花、玩具、运动轮、绳索、不同直径的塑料管、平台、木屋、有气味和声音的物体和巢材(3小时/天- 8周)。 | 40岁的男性 纯种 (10动物/笼) |
是的 |
| sampedroo - piquero等[4] | 100厘米× 95厘米× 54厘米的笼子，装有刨花、玩具、运动轮、绳索、不同直径的塑料管、平台、木屋、有气味和声音的物体和巢材(3小时/天- 8周)。 | 38名年长男性 纯种 (9 - 10动物/笼) |
是的 |
| sampedroo - piquero等[5] | 笼子:100厘米× 95厘米× 54厘米，内装刨花、玩具、运动轮、绳索、不同直径的塑料管、平台、木屋、有气味和声音的物体和巢材(3小时/天- 8周)。 | 38名年长男性 纯种 (9 - 10动物/笼) |
是的 |
| Sampedro-Piqueroet。[6] | 笼子:100厘米× 95厘米× 54厘米，内装刨花、玩具、运动轮、绳索、不同直径的塑料管、平台、木屋、有气味和声音的物体和巢材(24小时/天- 69天，8周)。 | 40岁的男性 纯种 (10动物/笼) |
是的 |
| sampedroo - piqueroet al. [28] | 笼:100厘米× 95厘米× 54厘米，内装刨花、玩具、运动轮、绳索、不同直径的塑料管、平台、木屋、有气味和声音的物体和巢材(24小时/天- 21天)。 | 32岁的男性 纯种 (8动物/笼) |
部分 |
| Soares等[12] | 1.透明塑料笼，40cm x 25cm x 20cm，包含刨花，活动轮，隧道，塑料玩具，大理石，拨浪鼓，镜子和木片(1小时/天- 21天)。2.40cm × 60cm × 90cm的笼子，三层坡道相连，内有刨花、活动轮、塑料玩具、橡胶球、不同形状、纹理和颜色的木制物体、发出声音的物体和侧壁镜子(1小时/天-2周)。 | 20只雄性和后代 纯种 (10动物/笼) |
是的 |
| Sparling等[26] | 四平笼为52厘米× 43厘米× 77.5厘米，用直径6.35厘米的管子连接，装有木屑，包括塑料咀嚼玩具、塑料链接、攀爬绳、铃铛、筑巢材料和塑料球(24小时/天- 38天)。 | 10个女性 Long-Evans (5动物/笼) |
部分 |
| 特纳等人[21] | 聚丙烯笼，54cm × 36cm × 30cm，高金属盖，内含刨花、巢料、嚼木，封闭遮蔽15cm × 15cm × 12cm，活动轮(24小时/天- 6 ~ 9周)。 | 16岁男性 斯普拉格Dawley 16岁男性 Long-Evans (8动物/笼) |
部分 |
本研究的目的是回顾近十年来有关环境丰富、压力与焦虑这一主题的文献。获得的结果表明，在不同的研究中使用的EE协议差异很大。此外，通过使用不同的动物模型评估了几种焦虑测量。其他变化的因素包括:情感表达协议的持续时间和类型，年龄，物种，研究中包含的动物数量和同一笼子中被关动物的数量(社会丰富)(表1)．结果表明，一般来说，在不同的动物模型中，暴露于情感表达会产生类似抗焦虑的作用，这些模型旨在研究焦虑相关的反应。然而，也有研究显示了部分影响[2，6，21-26]或负面结果[8］．
在野外测试(OF)和涉及运动活动测量的类似测试中，研究表明，与对照组动物相比，丰富的情感表达降低了运动技能，并使其更快地习惯化[2，11，18-21］．在of中测量的情感表达对行为的影响表明，与单独饲养或在没有丰富的社会群体中饲养的动物相比，接受情感表达的动物更不活跃。此外，当从断奶开始使用EE时，在整个测试过程中观察到较低的运动能力[8］．
使用升高+迷宫模型(EPM)进行的研究，EPM是一种在世界各地广泛使用的焦虑动物模型[2，3.，8，9，11，12，18，21，22，24-26]的研究也表明，与缺乏情感表达安置方案的动物相比，接受情感表达的动物在张开的手臂中呈现出更多的条目，这是一种类似抗焦虑的效果。然而，也有一些例外。例如，Ravenelle等人没有观察到成年动物暴露于EE 20天的显著影响[11］．然而，当在断奶期间进行同样的实验时，EPM的焦虑反应一致地因接触EE而减弱。Goes等人也在成年期实施了情感表达，并观察到接受情感表达的大鼠不会探索迷宫，倾向于选择闭臂的一个角落，它们大部分时间都保持不动[2］．在本研究中，对照动物和那些接受情感表达的动物之间没有发现显著差异，这表明在EPM评估时，成年时期建立的情感表达可能不太可能影响焦虑状态。
阿布-伊斯梅尔和马赫布观察到在不同住房条件下饲养的大鼠之间的重要差异[22］．与对照动物相比，接受EE的大鼠表现出更频繁的睡眠、运动、进食、自我清洁，以及较低水平的静止和筑巢活动。尽管如此，与被关在非丰富围栏中的老鼠相比，被提交EE的老鼠也表现出更高水平的环境探索和运动活动。动物在EPM张开的怀抱中停留的时间也更长[12，22］．综上所述，EPM结果表明，增加常规笼子的浓度似乎可以降低实验鼠的焦虑水平。
妊娠期和产后EE的使用是一个引起人们兴趣的话题。Connors等人证明，在产前和产后暴露于情感表达会降低焦虑反应，并改变兴奋性和抑制性神经传递系统[8］．Li等人还观察到，妊娠期环境的丰富降低了EPM中观察到的焦虑行为，并防止了在产前接受应激因素的大鼠中观察到的记忆学习缺陷[9］．这一观察结果支持了这样一种观点，即妊娠期的情感表达可以作为一种预防和有效的策略来对抗产前压力引起的损害。妊娠期间EE的有益作用可能是由于海马形态和突触功能的保存。然而，其潜在机制仍需进一步研究[9］．
研究还表明，所使用的动物品系影响不同行为测量包括运动、焦虑、听觉惊吓和学习反应。与斯普拉格-道利谱系的白化病大鼠相比，朗埃文斯谱系的大鼠更活跃，有更大的探索能力，减少焦虑，减少声抖动反射，并改善认知表现[24］．影响结果的不仅是遗传谱系，还有动物性别。Peña等人证明，与对照雄性相比，接受EE的成年雄性大鼠表现出更多的探索时间，这是一种良好的社会互动模式[24］．接受情感表达的女性与对照组相比，没有观察到明显的变化。另一方面，情感表达增加了张开双臂条目的百分比，这表明男女焦虑行为的减少[24，25］．此外，Peña等人观察到，情感表达对男性和女性的影响没有差异，但在“孔板”和EPM测试中发现了性别差异，无论使用情感表达与否，这表明女性比男性旅行距离长，具有更高的运动活动和排便量[25］．
Harris等人提出，在啮齿类动物的笼子里添加新物体可能是一种有压力的体验[27］．然而，由于动物与新事物相互作用时没有产生厌恶的结果，因此就产生了对新事物的习惯化。光明/黑暗转换模型的结果表明，接受EE的大鼠甚至可能寻求新奇事物(即使在厌恶的条件下)，因为它们进入光明一侧的速度是未接受EE的大鼠的四倍[8，21］．因此，对丰富环境(社交或物理环境)的习惯化可能解释了为什么接受情感表达的动物在暴露于急性压力环境时表现出较少的焦虑。
神经递质、神经生长因子和下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)在eeg诱导的行为和大脑可塑性中可能的作用已被研究[28］．研究表明，一个月的情感表达足以产生行为和神经化学变化[23］．产前和产后给予EE不仅与焦虑的减少有关，而且与后代兴奋性和抑制性神经递质的变化有关。具体而言，据报道，雌雄幼鼠前额叶皮层GABA积累增加，GluR1浓度增加仅在幼年雄性和雌性中观察到[8］．另一方面，只在男性中观察到谷氨酸盐浓度的增加[8］．在Long Evans大鼠中，断奶时使用EE会导致杏仁核中央和海马体CA2区脑源性神经因子(BDNF)的表达增加，并且仍然能够调节对压力的自主神经和行为反应[11］．断奶后暴露于EE，但在妊娠期间也会减弱海马(CA1和CA2区域)中突触素和糖皮质激素(GR)受体表达的下降。此外，它还增加了海马体和额叶皮层中血清素能1A型受体基因的表达[26］．也有人观察到，情感表达诱导了一种应对焦虑和新奇情况的保护情绪，这可能部分是通过增加海马背侧GR的表达来介导的[9］．
在对老年大鼠的研究中，在中年时启动的非连续情感表达方案可以改善认知表现并减少焦虑[4，5］．此外，受EE影响的大鼠获得了更精确的搜索策略，导致更少的参考记忆错误。有趣的是，这些认知增强可能部分与海马背侧星形胶质细胞的变化有关。定量分析表明，情感表达增强了免疫反应和齿状回的细胞数量，这可能与该海马亚区的增殖特征和新突触的形成有关。EE还增加了海马星形胶质细胞的形态复杂性。与其他实验条件相比，这些星形胶质细胞表现出更长的分支和更多的交叉和节点。研究表明，星形细胞的可塑性可能代表了脑电波诱发的大脑储备的一个组成部分，这反过来可以解释老年大鼠的行为改善[6］．
最后，关于HPA轴和EE之间的关系，Peña等人得出结论，HPA轴激素的基础和应激水平在雄性和雌性大鼠之间具有很好的描述差异，早晚ACTH和皮质酮水平较高，雌性大鼠对应激的HPA轴反应较高[25］．然而，无论性别，情感表达大鼠模型显示出正常的早晚ACTH静息水平，但皮质酮水平从早晨到晚上有更大的增加，表明情感表达的影响是负面的结果。
现有文献表明，不同实验室对大鼠的情感表达程序差异很大。大多数研究发现，除了在不同的动物模型中增加神经元增殖和认知改善外，它的使用具有类似抗焦虑的作用，这可能会防止刻板行为的发展和适应性的破坏，从而导致不适应行为和非典型的大脑发育。然而，目前的结果也表明，为了更好地理解不同实验室之间描述的行为和生理数据，标准化EE协议是很重要的。
这项研究得到了Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)和Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq)的支持。Danielle a . Lopes是Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES)的奖学金获得者。
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