泛醇的影响在减少心力衰竭的发展保存射血分数和线粒体损伤

文摘

目前还没有有效的临床治疗舒张压心脏衰竭也称为心力衰竭与保存射血分数(HFpEF)能降低心肌三磷酸腺苷。泛醌的三磷酸腺苷合成所需电子链。因此,本试验研究的目的是研究在大鼠模型的影响泛醌(辅酶Q10的简化型)在HFpEF的发展。六达尔食盐过敏老鼠被随机分配到实验组或对照组。7周时开始,所有老鼠被喂食8%氯化钠饮食和水为12周。实验组的老鼠被喂食泛醌(2毫克/ 100克)在水里。血压、心率和超声心动图数据在基线和实验结束时获得的。泛醇组大鼠较低增加血压和左心室壁厚。心率变化没有明显不同虽然是一个降低心率和增加泛醇组的副交感神经系统输出。少也有心脏线粒体损伤泛醇组相比,控制老鼠。尽管样本量很小,泛醌似乎减少的补充血压和心肌线粒体损伤。

关键字

心脏衰竭,辅酶Q10,泛醇,线粒体损伤

介绍

心力衰竭是一个逐步恶化的疾病,发病率和死亡率的主要原因在美国心力衰竭的发病率逐渐增加,据估计,将有800万到2030年美国成年人心脏衰竭1]。超过50%的心力衰竭患者保存射血分数(HFpEF)受损心肌放松和舒张压灌装的标志(1,2]。许多心血管异常和外围障碍导致HFpEF的异质性。目前没有有效的治疗方法可用于HFpEF,演示效果减少发病率和死亡率。没有适当的治疗和管理,住院HFpEF是高危患者和重新接纳导致重大的痛苦和医疗费用(3]。研究表明,左心室舒张功能不全或放松异常导致HFpEF的发展,当补偿机制的失败。这些异常相关联,已被归因于高血压。细胞活力的障碍或减少细胞内三磷酸腺苷(ATP)在心脏会导致舒张功能不全的生产影响肌球蛋白和肌动蛋白的分解。随后,交感神经系统在刺激,会引起高血压4,5]。此外,一氧化氮的能力相关的血管松弛也受过多的活性氧产量(6]。因此,找到一种预防性治疗HFpEF可以显著降低发病率和死亡率大幅下降医疗保健成本。

泛醌(辅酶Q10的/活性形式是一个重要的组件的线粒体,提高细胞能量并进行清除自由基。在健康的年轻成年人,泛醇的生物合成是满足身体需求7,8]。然而,HFpEF患者线粒体(泛醌的含量显著降低9]。这可能是由于衰老和/或先进的疾病阶段(10]。我们所知;没有研究表明泛醌在预防HFpEF的发展中扮演了重要的角色。因此,本研究的总体目标是研究泛醌的影响在预防的发展HFpEF使用Dahl盐敏感(达尔S)大鼠模型。HFpEF发病率和患病率的增加,研究泛醌的影响在预防和治疗HFpEF可能产生重大影响公共卫生。试点研究将有助于评估的可行性和潜在的泛醌管理理解细胞能量的机制障碍HFpEF的实验模型。这提供了专门针对治疗高血压HFpEF见解。

方法

道德的考虑

事先批准的动物保健和使用协议(ACUP)本研究从机构获得动物保健和使用委员会(IACUC)。本研究的所有的程序符合“指导护理和使用实验动物”由美国国立卫生研究院(NIH)。所有的老鼠都密切关注的体征和症状,如体重显著增加,几乎没有胃口、呼吸困难等,食物和水被确保是触手可及。环境浓缩强化。如果在对照组大鼠出现开发HFpEF和呼吸困难由于大幅降低心脏衰竭实验的终点之前,他们安乐死减少痛苦。

样本

达尔达尔食盐过敏(S)大鼠高血压的遗传模型,表现出许多与表型特征hypertension在人类身上。达尔年代鼠low-renin, sodium-sensitive高血压相关联,逐步减少肾脏功能包括钝化pressure-diuresis和尿钠排泄反应,降低肾小球滤过率,增加钠重吸收。高盐饮食从7周大开始,达尔年代老鼠显示血压大幅提升和进步的左心室肥大和发达孤立HFpEF 19岁的周(11]。这是一个非常有用的动物模型来研究HFpEF机制的发展。

六个达尔本试点研究中使用老鼠和随机分配到对照组(n = 3)或实验(n = 3)组。主要的变量,在这个研究包括测量血压和各种心脏功能测量。血压得到使用volume-pressure记录系统(CODA,肯特科学)无创性放置到右腿上。通过超声心动图心脏功能评估。在这项研究中,我们测量左心室舒张功能特别感兴趣。麻醉后腹腔注射戊巴比妥钠(50毫克/ 1公斤体重),胸毛被剃。心电图针会被连接到心电图门控的四肢。老鼠被放置在一个恒温器垫保持体温在37ºC。插入直肠温度计监测体温。热超声心动图凝胶放在胸部。 Echocardiogram was performed on a cardiovascular ultrasound system (GE Healthcare, LIGIQ 5) at baseline and 12 weeks on each rat. A 13 MHz linear transducer was used to image the heart when the rat was placed at a left-side position. Two-dimension guided left ventricular M-mode, transmitral inflow Doppler spectra, and Doppler waveforms were recorded. The results were interpreted by a cardiologist.

程序

六个达尔年代老鼠从查尔斯河实验室购买国际公司在5周的时代。老鼠被安置和允许适应了7天。六个老鼠被随机分配到对照组(n = 3)或实验(n = 3)组。7周时开始,所有与实验室老鼠喂养食物含有8%氯化钠饮食和标准提供的水实验动物资源(政治)。所有的老鼠被允许消费食物和水随意在整个实验过程。此外,在实验组大鼠喂养泛醌每日在8%氯化钠的12周的饮食。

在实验结束时,立即执行安乐死和开胸后,3毫米的部分左心室心肌组织是收获。收集样品很快就固定使用3%戊二醛溶液和存储在-20°C。有经验的技术人员处理,嵌入式,分组,对比样本。心脏线粒体被捕获的图像使用透射电子显微镜(TEM)在3000 x。在所有的老鼠,同一地区的左心室心肌组织样本用于TEM。

数据分析

结果(血压和心脏功能指标)是用平均数±标准差表示。单向方差分析重复测量血压差异进行比较,实验组和对照组之间的心脏功能。所有数据通过SPSS 20.0分析。显著性水平设置为p < 0.05。

结果

我们进行了一项试点研究探讨泛醌对血压的影响,心脏功能心率变异性,并使用达尔年代大鼠心肌线粒体形态。老鼠被随机分配给一个控制(n = 3)或一个泛醇组(n = 3)。两组老鼠喂食高盐饮食(8%氯化钠)在7周大。对照组的老鼠提供了标准的饮用水;当老鼠泛醇组提供包含泛醌的饮用水。在这项研究中,我们使用泛醇液体脂质体形式,这对改善生物强化吸收。这不是的香味,很容易溶解在饮用水。流体的体积消耗的老鼠被监控和泛醇的用量大约10毫克的剂量每100克体重。我们并没有发现显著差异在日常饮用水的数量被控制和泛醇组的老鼠。这表明,泛醇的加入饮用水并不影响老鼠的饮酒活动。 These preliminary data suggested a strong tendency for rats receiving ubiquinol to have lower increases in blood pressures and left ventricular wall thickness (表1)。即使这个小样本量,两组有显著不同的这些变量的变化从基线到实验结束(p < 0.05)。

表1。血压和左心室壁厚。

关于心率变异性(心率、均方根连续差异(RMSSD)和高频(HF)力量),两组表现出差异的方向预测我们的假设(图1),尽管差异没有统计学意义,因为小样本大小。我们观察到一个心率下降(图1一个)和副交感神经系统的增加输出测量RMSSD和高频功率(图1 b和1 c泛醇组)。

心脏线粒体形态由透射电子显微镜(TEM)研究显示控制和泛醌治疗大鼠之间的显著差异(图2)。中可观察到大量线粒体损伤控制老鼠,包括肿胀、杂乱无章的嵴,甚至亏损嵴(图2一个)。相比之下,从泛醌治疗大鼠心肌线粒体保持相对完整的有组织的嵴(图2 b)。

讨论

我们的研究表明,泛醌与心衰大鼠心脏功能改善和减少线粒体损伤。数据显示显著降低血压和左心室壁厚(表1)。心率变异性显示心率变异性的变化(图1)。因此,补充泛醌HFpEF可以改善患者的心脏性能和协助维持线粒体功能(图2)。

超过50%的心力衰竭患者HFpEF由超声心动图特征的证据受损放松和正常或接近正常射血分数(12,13]。改善健康结果的关键障碍患者HFpEF是缺乏专门针对舒张功能不全的潜在机制的治疗与细胞能量障碍(14]。研究表明,细胞活力的障碍(ATP产量下降)降低肌浆网钙^{2 +}atp酶(15]。这导致减少actin-myosin横桥超然,因此增加舒张压刚度与相关心脏衰竭的迹象。引起心肌能量的障碍之一是缺乏细胞辅酶Q10 (16,17]。辅酶Q10的程度不足与心力衰竭症状的严重程度量化在纽约心脏协会分类(18]。最近的证据表明角色辅酶Q10充血性心力衰竭的预测结果和治疗作为一种辅助补充(18- - - - - -22]。感兴趣的,肝的辅酶Q10和减少线粒体生物合成泛醌泛醌下降随着年龄的增长,导致受损的线粒体ATP合成,并在一起导致心肌舒张功能不全(23- - - - - -26]。降低舒张压灌装,尤其是因努力而加剧,导致中风减少左心室体积,导致增加刺激交感神经系统和减少一氧化氮血管放松的能力(6,27,28]。然后综合影响导致高血压。维持心肌能量因此可能会降低程度如果不降低HFpEF的发生率。我们初步研究数据是重要的,因为它解决了缺泛醌的HFpEF动物模型已被确认为在HFpEF底层机制之一。

在线粒体电子传递和ATP合成泛醌是至关重要的。其损耗妥协心肌能源,例如“能源饥饿”在心肌29日]。这被认为是慢性心脏衰竭的发病机理。出版工作表明,等离子体辅酶Q10浓度是一个独立的预测心力衰竭患者的死亡率(19]。自由基是一个有一个不成对电子的原子或分子与重要细胞高活性的组件(如DNA,线粒体和其他细胞膜。自由基是正常代谢,防止损害身体的一部分有一个抗氧化防御系统(30.- - - - - -32]。抗氧化剂直接参与心肌细胞损伤的预防清除自由基(9]。然而,HFpEF等疾病,抗氧化剂不足和/或生产过剩的自由基可引起心肌损伤。之前的研究中我们发现,显著减少心肌细胞凋亡和线粒体超氧化物生产与泛醌政府在急性氧化应激状态(33]。电子显微镜下可见线粒体损伤评估与泛醌管理大大减少。有显著改善心脏功能,降低HFpEF的症状病人接收泛醌。因此,我们认为是很重要的护理和卫生保健专业人员找到一个可能的治疗以防止HFpEF。舒张功能不全和高血压调查的第一步是进行大型研究高血压治疗在控制和泛醇治疗组确定HFpEF泛醌的发展的影响。

RMSSD是连续的归一化均方根RR相邻n n间隔之间的区别。它是时域分析的一部分n n表示,只有“正常”来自窦房结的心跳测量。冲动来自其他地区的心肌异位搏动(34,35]。因此,在图1 b泛醇组的老鼠RMSSD与对照组相比增加表明增加异位之间的频率跳动。高频功率是一个副交感神经刺激指数(36]。在图1 c,高频功率更高在心力衰竭动物接收泛醌指示增加副交感神经激活与慢的心率和降低血压和泛醌的管理。这些实验提供飞行员开始调查HFpEF所需数据。我们计划继续研究泛醌及其潜在的急性和慢性疾病的预防和治疗效果。在人类中,泛醇不超过1000毫克/天(37)已被证明是在临床推荐的范围内。几项研究已经表明,辅酶Q10产生很少的副作用或药物的相互作用38,39]。我们目前的重点是泛醌的治疗效果在急性出血性休克和创伤性脑损伤。在未来,我们提出了一个研究调查泛醌HFpEF患者的治疗效果。此外,我们还打算调查泛醌的预防效果HFpEF通过检查潜在的机制,使用大鼠模型。其他抗氧化剂如过氧化氢酶和超氧化物歧化酶可以检查来确定是否减少心肌损伤和减少HFpEF [40]。

本研究的局限性包括有三种:1)小样本大小。老鼠是昂贵的,需要住房三个月因此我们只使用3在每组大鼠。这项研究可能没有足够的动力与这个小样本大小。根据以往的经验,然而,泛醇的效果是相当大的。2)评估舒张功能不全的理想的方法是使用先进的散斑跟踪软件,售价约9000美元。在这项研究中,我们使用了软件用于大多数患者的超声心动图仪;它提供了一些标准的测量。3)我们不能控制的具体剂量泛醌,老鼠收到自泛醇添加到他们的日常饮用水。然而,两组大鼠每天喝大约相同数量的近似10毫克/ 100毫克剂量的体重。

结论

试点研究表明,泛醇是一个潜在的补充,可以用来降低心力衰竭患者的心脏线粒体损伤。尽管样本量很小,泛醇可以降低血压,降低心率,增加副交感神经刺激。未来的研究可以解决泛醌能否治疗高血压心脏肥大,从而减弱。

确认

本研究支持的赠款和研究办公室珍妮约翰逊教授研究奖堪萨斯大学护理学院(114年OGR r500-30)。

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