Elvitegravir及其有效性研究综述

摘要

抗病毒药物是一类专门用于治疗病毒感染的药物。就像抗生素用于细菌一样，特定的抗病毒药物用于特定的病毒。与大多数抗生素不同，抗病毒药物不会破坏它们的目标病原体;相反，他们阻碍了他们的发展。抗病毒药物是一类抗菌剂，一个更大的群体还包括抗生素(也称为抗菌药物)，抗真菌和抗寄生虫药物，或基于抗病毒药物单克隆抗体．大多数抗病毒药物被认为对宿主相对无害，因此可用于治疗感染。它们应与杀病毒剂区分开来，杀病毒剂不是药物，而是在体内或体外灭活或破坏病毒颗粒。抗病毒药物也可以在一些草药的精油中找到，如桉树油及其成分。

关键字

Elvitegravir，抗逆转录病毒化合物，验证

简介

许多抗病毒药物通过干扰病毒的复制来发挥作用。大多数用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的药物都是这样工作的。［1，2因为病毒很小，并且利用细胞自身的代谢功能在细胞内复制，所以抗病毒药物只能针对有限的代谢功能。相比之下，细菌是相对较大的生物体，通常在细胞外自我繁殖，并具有许多抗菌药物(抗生素)可以靶向的代谢功能。［3.-6因此，开发抗病毒药物比开发抗菌药物要困难得多。［6-10此外，与抗生素不同，抗生素通常对许多不同种类的细菌有效，大多数抗病毒药物通常只对一种(或极少数)病毒有效。抗病毒药物可能对人体细胞有毒。此外，病毒会对抗病毒药物产生耐药性。［15-20.］

其他抗病毒药物可增强免疫系统对病毒感染的反应。这些药物包括几种干扰素，免疫球蛋白,疫苗:

•干扰素药物是自然发生的物质的复制品，可以减缓或阻止病毒复制。［21］

•免疫球蛋白是从一群人身上收集的抗体(也称为免疫球蛋白)的灭菌溶液。［22］

•疫苗是通过刺激人体的自然防御机制来帮助预防感染的物质(见免疫)。［23-26］

Elvitegravir传统的药物

Elvitegravir是整合酶抑制剂类抗逆转录病毒化合物的成员。整合酶抑制剂阻断HIV整合到人类细胞遗传物质的能力。Elvitegravir于2005年3月由Gilead从日本烟草公司(JT)获得许可。根据吉利德与JT的协议条款，吉利德拥有在世界所有国家开发和商业化elvitegravir的独家权利，但日本除外，JT保留日本的权利。［27-30.］

Elvitegravir进化

美国食品和药物管理局(FDA)已批准整合酶链转移抑制剂Vitekta (elvitegravir)用于联合治疗有治疗经验的成人人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染。美国食品和药物管理局(FDA)已批准整合酶链转移抑制剂Vitekta (elvitegravir)用于联合治疗有治疗经验的成人人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染。Elvitegravir是一种HIV整合酶链转移抑制剂，通过干扰HIV繁殖所需的一种酶起作用。［31-35它与一种HIV蛋白酶抑制剂与利托那韦和其他抗逆转录病毒药物联合使用。它是联合抗艾滋病药物Stribild的成分之一，该药物于2012年8月获得FDA批准。Vitekta (elvitegravir)分为85毫克片剂和150毫克片剂。每日一次，随食物服用。Vitekta的批准是基于一项随机、双盲、主动对照试验(Study 145)，对有治疗经验的HIV-1感染受试者(N=702)进行的96周分析。在145项研究中，受试者按1:1的比例随机接受Vitekta (150mg或85mg)每日1次或raltegravir 400mg每日2次，每种治疗方案均采用含有全活性蛋白酶抑制剂与利托那韦和第二种抗逆转录病毒药物联合使用的背景方案(BR)。研究者根据基因型/表型耐药测试和既往抗逆转录病毒治疗史选择BR。在96周的治疗组中，病毒学结果相似。临床试验中观察到Vitekta最常见的副作用是腹泻、恶心和头痛。［36-40］

药物简介

应用:Elvitegravir是一种人类免疫缺陷病毒整合酶链转移抑制剂。

纯度:≥99%

分子量: 447.883823 g/mol

分子式:C23H23ClFNO5

物理状态:白色至淡黄色固体

溶解度: 20℃时，水中含量小于0.3 μg/mL

熔点:92-96°C

治疗类别:抗病毒

第二种整合酶抑制剂Elvitegravir将提交监管机构批准，在与其他抗逆转录病毒药物联合使用时，似乎是一种有前途的每日一次的药物。Elvitegravir作为每日一次的整合酶抑制剂使用，需要ritonavir或cobicistat的促进。对有经验的患者的临床研究评估了利托那韦和cobicistat作为助推器;Elvitegravir正在作为一线药物进行固定剂量组合(“Quad”)测试，包括替诺福韦、恩曲他滨、cobicistat和Elvitegravir。Quad于2011年底被提交给美国食品和药物管理局(fda)，以获得监管机构批准用于初治患者。［41-47Elvitegravir(也称为GS-9137或JTK-303)化学名称为6-(3-氯-2-氟苯基)-1-[(2S)- 1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-7-甲氧基-4-氧基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸]，分子量为447.88 g/mol，分子式为C23H23CIFNO5。它是整合酶抑制剂类药物的一部分，通过抑制HIV-1链的转移和整合起作用。整合酶是艾滋病病毒复制所需的三种酶之一。它的主要作用是将病毒DNA整合到宿主的细胞DNA中。Elvitegravir在这一关键步骤抑制整合酶，阻断病毒DNA链的转移和整合，使其被代谢细胞酶．人类细胞中缺乏与整合酶功能相当的酶，降低了药物诱导细胞毒性的可能性。

作用机制

Elvitegravir是一种HIV-1(整合酶链转移抑制剂INSTI)。整合酶是一种HIV-1编码酶，是病毒复制所必需的。抑制整合酶可以阻止HIV-1 DNA整合到宿主基因组DNA中，阻断HIV-1原病毒的形成和病毒感染的传播。Elvitegravir不抑制人拓扑异构酶I或II。在两药联合研究中，Elvitegravir与抗逆转录病毒药物联合使用时的抗病毒活性是加性的协同作用(abacavir, didanosine, emtricitabine, 3TC, d4T, tenofovir，或AZT);NNRTIs(依非韦伦，依崔维林或奈韦拉平);蛋白酶抑制剂(amprenavir, atazanavir, darunavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir，或tipranavir);整合酶链转移抑制剂雷替格拉韦;融合抑制剂恩福韦肽，或CCR5共受体拮抗剂马拉韦洛克。Elvitegravir是一种HIV-1整合酶链转移抑制剂(INSTI)。 Integrase is an HIV-1 encoded enzyme that is required for viral replication. Inhibition of integrase prevents the integration of HIV-1 DNA into host genomic DNA, blocking the formation of the HIV-1 provirus and propagation of the viral infection. Elvitegravir does not inhibit human topoisomerases I or II. [48-50］

描述

Elvitegravir是一种人类免疫缺陷病毒整合酶链转移抑制剂。用于预防和治疗化疗引起的恶心和呕吐(CINV)。它是一种抗病毒药物。

药物动力学吸收

在口服VITEKTA和利托那韦与食物一起给药后，HIV-1感染的受试者在给药后约4小时观察到elvitegravir血浆浓度峰值。稳态平均elvitegravir药代动力学参数。Elvitegravir血浆暴露以低于剂量比例的方式增加，可能是由于溶解度限制吸收。

高脂肪膳食不影响口服Elvitegravir的Cmax和AUC。因此，VITEKTA (Elvitegravir片)片剂必须随食物服用。

分布

Elvitegravir与人血浆蛋白的结合率为98-99%，且在1 ng/mL ~ 1.6 μg/mL范围内与药物浓度无关。平均血浆-血药浓度比为1.37。［51-55］

新陈代谢

Elvitegravir主要通过CYP3A进行氧化代谢，并通过UGT1A1/3酶进行葡萄糖醛酸化。口服[14C]elvitegravir/利托那韦后，elvitegravir是血浆中的优势种，占循环放射性的94%。芳香族和脂肪族羟基化或葡萄糖醛酸化代谢物的水平非常低，显示出相当低的抗hiv活性，并没有促进伊维格拉韦的整体抗病毒活性。［56-60］

消除

口服[14C]elvitegravir/利托那韦后，94.8%的剂量从粪便中回收，与elvitegravir的肝胆排泄一致;6.7%的给药剂量作为代谢物在尿液中回收。在给予VITEKTA和利托那韦后，elvitegravir的中位终末血浆半衰期约为8.7小时。［61-65］

药效学

多剂量的elvitegravir 125 mg(最低推荐剂量的1.5倍)和250 mg(最大推荐剂量的1.7倍)(与利托那韦100 mg联合用药)对QT间期的影响在126名健康受试者中进行了随机、安慰剂和活性对照(莫西沙星400 mg)平行组的QT间期研究。无论125mg剂量还是250mg剂量，QTc间期均未观察到有临床意义的变化。250mg elvitegravir(与100mg ritonavir)的剂量预计将覆盖高暴露的临床场景。［66-70］

不良影响[71］

•腹部梦

•头痛

•臃肿

•饱满的感觉

•排气

•睡眠困难

•不寻常的困倦

•发冷

•便秘

•消化不良

•缺乏和丧失力量

•胃、侧腹或腹部疼痛，可能向背部扩散

使用

这种药物用于预防癌症化疗引起的恶心和呕吐。它也可以用来防止术后恶心和呕吐。［72，73］

依维格拉韦与其他药物的比较

根据与埃维格拉韦的药物相互作用研究，当埃维格拉韦与以下药物联合使用时，没有观察到或预期有显著的临床药物相互作用:阿巴卡韦、达若那韦、恩曲他滨、依曲维林、福samprenavir、马拉韦罗克、司他夫定、替诺福韦、富马酸双proxil、齐多夫定;h2受体拮抗剂，如法莫替丁;质子泵抑制剂，如奥美拉唑;以及HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀、普伐他汀和瑞舒伐他汀。当上述任何一种药物与VITEKTA联合一种蛋白酶抑制剂与利托那韦联合使用时，请查阅蛋白酶抑制剂的处方信息，了解这些药物的给药建议。［74］

通用公司

仿制药elvitegravir由1家公司生产

Vitekta来自Gilead Sciences公司

以下是elvitegravir的一些细节

美国食品和药物管理局(FDA)已批准整合酶链转移抑制剂Vitekta (elvitegravir)用于联合治疗有治疗经验的成人人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)感染。Elvitegravir是一种HIV整合酶链转移抑制剂，通过干扰HIV繁殖所需的一种酶起作用。它与一种HIV蛋白酶抑制剂与利托那韦和其他抗逆转录病毒药物联合使用。它是联合抗艾滋病药物Stribild的成分之一，该药物于2012年8月获得FDA批准。［75］

全球销售配方

一种新型艾滋病毒整合酶抑制剂，JT公司的原始化合物elvitegravir (JTK-303)已获得欧洲药品管理局(EMA)的批准。该药将在欧盟以Vitekta™的名称上市。日本烟草公司(TSE:2914)宣布，位于加利福尼亚州福斯特城的吉利德科学公司(Gilead Sciences, Inc.)已就此发表声明。Elvitegravir通过阻断病毒融入人类细胞遗传物质的能力来干扰艾滋病毒的复制。该公司于2005年3月将elvitegravir授权给吉利德，获得该药物在全球(日本除外)的独家开发和商业化权。在批准elvitegravir作为独立药物之前，每天一次的单片方案包含四种化合物:elvitegravir 150mg;cobicistat 150毫克;emtricitabine 200毫克;富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg，用于美国、欧盟、日本等国的艾滋病患者。JT制药子公司Torii Pharmaceuticals Co.， Ltd在日本以Stribild®复方片剂的名称销售该药，而吉利德在日本以外地区以Stribild®的名称销售该药。 The U.S. Food and Drug Administration today approved Stribild (elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir disoproxil fumarate), a new once-a-day combination pill to treat HIV-1 infection in adults who have never been treated for HIV infection. Stribild contains two previously approved HIV drugs plus two new drugs, elvitegravir and cobicistat. Elvitegravir is an HIV integrase strand transfer inhibitor, a drug that interferes with one of the enzymes that HIV needs to multiply. Cobicistat, a pharmacokinetic enhancer, inhibits an enzyme that metabolizes certain HIV drugs and is used to prolong the effect of elvitegravir. The combination of emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate, approved in 2004 and marketed as Truvada, blocks the action of another enzyme that HIV needs to replicate in a person’s body. Together, these drugs provide a complete treatment regimen for HIV infection. [76-80］

市场统计数据

《2009-2019年全球及中国电动自行车行业市场研究报告》是一份以中国市场为重点，对全球电动自行车行业现状进行专业深入研究的报告。该报告提供了关于Elvitegravir制造商市场状况的关键统计数据，是对该行业感兴趣的公司和个人的指导和方向的宝贵来源。［81］

首先，报告提供了行业的基本概述，包括其定义、应用和制造技术。然后，报告详细介绍了国际和中国的主要行业参与者。在这一部分，报告介绍了每个公司的公司简介、产品规格、产能、产值和2009-2014年的市场份额。通过统计分析，该报告描述了全球和中国石油天然气行业的总体市场，包括产能、产量、产值、成本/利润、供应/需求和中国进出口。整个市场进一步按公司、国家和应用程序/类型划分，以便进行竞争格局分析。该报告预测了2014-2019年电动自行车行业的市场发展趋势。对上游原材料、下游需求和当前市场动态进行了分析。最后，报告在评估Elvitegravir工业的可行性之前，对其新项目提出了一些重要建议。总体而言，该报告涵盖了2009-2019年全球和中国升降机行业的所有重要参数。［82-85］

未来的范围

Elvitegravir对这种耐药的HIV病毒株也有效。在一项为期48周的II期研究中，将elvitegravir作为联合治疗的一部分，可有效地显著降低接受治疗的患者的病毒载量。研究人员还进行了一项随机安慰剂对照研究，比较了接受过治疗的患者中elvitegravir和raltegravir。一年后，发现elvitegravir的有效性与raltegravir大致相当。

加拿大、澳大利亚和美国的诊所筛查了1335名hiv阳性志愿者，以寻找这项临床试验的潜在参与者。符合条件的志愿者被随机分配到以下研究组之一:elvitegravir 150 mg和ritonavir 100 mg，两种药物每天一次+背景方案。［86-90］

Elvitegravir的验证

斯韦塔等[91建立了一种简便、准确、快速、准确的反相高效液相色谱法(RP- HPLC)测定埃维格拉韦(EVG)片剂制剂含量。梯度模式下，采用Inertsil ODS 3V, 2500x4.6 mm，色谱柱粒径为5 μm，流动相为0.03M KH2PO4，水调pH-3.2，稀o -磷酸与甲醇和水(80:20 v/v)、乙腈和Buffer (60:40 v/v)混合作为稀释剂。流速为1.0 ml/min，流出物在257 nm处监测。保留时间为6.250 min，在80 ~ 960 μg/mL浓度范围内检测器响应均呈线性关系。EVG的线性回归方程分别为Y= 9474.289x + 147734.8116。EVG的检出限(LOD)和定量限(LOQ)分别为0.4和1.2 μg。EVG检测率为98.60%。通过对该方法的准确性、精密度和系统适用性进行了验证。结果表明，所建立的反相高效液相色谱法简便、快速、精密度高，可用于原料药及剂型中EVG的常规测定。

Aouri M等[92)开发了一种有效的液相色谱-串联质谱分析方法，用于同时定量HIV阳性患者中的Elvitegravir和rilpivirine。因为有很大的可变性药物动力学在抗艾滋病毒药物方面，患者的治疗药物监测可能有助于优化抗逆转录病毒治疗的整体疗效和安全性。建立了液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)同时测定血浆中新型抗逆转录病毒药物srilpivirine (RPV)和Elvitegravir (EVG)的方法。血浆样品(100μL)采用乙腈沉淀蛋白提取，上清液以20 mm醋酸铵/MeOH 50:50 1:1稀释。反相色谱后，使用基质匹配的校准样品，采用电喷雾电离-三重四极杆质谱法对RPV和EVG进行定量，采用阳性模式选择反应监测检测。以稳定同位素标记化合物RPV-(13) C6和EVG-D6为内标。该方法根据FDA的建议进行了验证，包括评估萃取率、基质效应变异性(<6.4%)以及EVG和RPV在血浆中的短期和长期稳定性。校准曲线在临床相关浓度范围内验证，RPV为5 ~ 2500ng/ml, EVG为50 ~ 5000ng/ml。方法精密度高(日间CV% 3 ~ 6.3%)，准确度高(3.8 ~ 7.2%)。血浆样本在所有考虑条件下(RT/48h， +4°C/48h， -20°C/3个月和60°C/1h)都是稳定的(<15%)。在患者样本中选择的代谢物谱分析显示，存在与母体EVG分离良好的EVG葡萄糖醛酸，可以排除通过源内葡萄糖醛酸解离母体药物的潜在干扰。 This new, rapid and robust LCMS/MS assay for the simultaneous quantification of plasma concentrations of these two major new anti-HIV drugs EVG and RPV offers an efficient analytical tool for clinical pharmacokinetics studies and routine therapeutic drug monitoring service.

富拉提等[93本研究的目的是确定基于瑞替格拉韦的抗逆转录病毒治疗病毒学失败的患者对整合酶链转移抑制剂(inss)的流行率和耐药模式，以及对inss(瑞替格拉韦、依维格拉韦和多鲁特格拉韦)易感的影响。在一项多中心研究中，收集了502例接受过含raltegravir方案治疗失败的患者的数据。逆转录酶、蛋白酶和整合酶在每个患者失败时进行测序。研究的INSTI耐药相关突变包括在最后的ANRS基因型算法(v23)中。在502例患者中，失败时，中位基线HIV-1 RNA(病毒载量)为2.9 log10拷贝/mL。患者之前暴露于中位数为5个nrti, 1个NNRTI和3个pi。71%的人携带HIV-1 B亚型，最常见的非B亚型为CRF02_AG(13.3%)。最常见的突变为N155H/S(19.1%)、Q148G/H/K/R(15.4%)和Y143C/G/H/R/S(6.7%)。失败时，61.0%的病例认为病毒对所有的ins完全敏感，而38.6%的病例被认为对raltegravir耐药，34.9%的病例对elvitegravir耐药，13.9%的病例对dolutegravir耐药。在对雷替格拉韦耐药的病例中，11%的病毒被认为对埃维格拉韦易感，64%的病例被认为对多卢替格拉韦易感。失败时高HIV-1病毒载量(P<0.001)和低基因型敏感性评分(P<0.001)的联合治疗与失败时出现拉替格拉韦相关突变有关。与非B亚型相比，B亚型中Q148突变的选择频率更高(P = 0.004)。This study shows that a high proportion of viruses remain susceptible to dolutegravir in the case of failure on a raltegravir-containing regimen.

雷夫[94联合配方elvitegravir, cobicistat, emtricitabine和tenofovir (EVG/COBI/FTC/TDF或StribildTM)是欧盟批准的最新抗逆转录病毒片剂。本文旨在概述其在HIV-1感染管理中的作用。本综述涵盖了截至2014年7月通过Medline和Pubmed搜索和获得的材料。专家意见:抗逆转录病毒治疗可防止艾滋病毒逐步破坏免疫系统，显著降低发病率和死亡率。研究102和研究103显示了EVG/COBI/FTC/TDF与当前单片治疗标准相比的疗效和耐受性。它的使用仅限于没有明显既往肾损害的患者，可能受到伴随药物的限制，但无疑增加了hiv -1感染成人的治疗选择。［95-One hundred.］

在上述研究的基础上，提出了几种估计Elvitegravir的方法。研究发现，某些方法的保留时间较高。采用高效液相色谱-紫外(HPLC-UV)、液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)方法对Elvitegravir进行了高效液相色谱-紫外(HPLC-UV)、高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测定。［111-113］

因此，根据ICH指南，试图开发并验证一种简单经济的RP-HPLC方法来估计Elvitegravir。

结论

只有一份报告高效液相色谱法在本工作开始之前，在文献中对药物配方中Elvitegravir的测定。该方法是一种灵敏、准确、精密度高的高效液相色谱法大部分药物．与现有的分析方法相比，目前的分析方法在低浓度下具有更高的灵敏度、选择性和线性。Elvitegravir的典型色谱图4.1所示,它是发现,保留时间为10.41分钟。流动相的内容是水磷酸二氢钾缓冲调整pH值在3.2 o-phosphoric酸(流动相溶剂)和乙腈(流动相solvent-B)梯度分离模式被用来坚决Elvitegravirat 1.0毫升/分钟的流量被发现是最适合从尾矿获得峰值定义良好和自由。采用本方法，标准品和样品制备时间短，不涉及繁琐的萃取。在15 ~ 180μg/mL浓度范围内呈良好的线性关系。散装品Elvitegravir的含量为99.25%。回收率研究表明，该方法回收率平均为99.35%左右，具有较高的准确度。色谱图中没有附加峰表明注射用无菌粉末中常用辅料无干扰。该方法简便、线性、准确、灵敏、重现性好。该方法可在较短的分析时间内，方便地用于伊维格拉韦注射剂型散装和无菌粉剂的常规质量控制。 It can be seen from the results presented that the proposed procedure has good precision and accuracy. Results of the analysis of pharmaceutical formulations revealed that proposed methods are suitable for their analysis with virtually no interference of the usual additives present in the pharmaceutical formulations. The above proposed method obviates the need for any preliminary treatment and is the method could be of use for process development as well as quality assurance of Elvitegravir bulk drugs.

参考文献

1. Mouscadet JF等。对HIV-1整合酶抑制剂的耐药性:结构角度。耐药更新:抗菌和抗癌化疗的回顾和评论。雷竞技苹果下载2010;13: 139 - 50。
2. 曹建军，董建军，李建民，等。抗艾滋病病毒整合酶抑制剂的研究进展。《临床治疗学》2008;30: 1747 - 1748
3. Pommier等人。整合酶抑制剂治疗HIV/ aids。《自然评论药物雷竞技苹果下载发现》2005;4: 236 - 248
4. 萨克斯P等人。联合配方Elvitegravir、cobicistat、恩曲他滨和替诺福韦与联合配方依非韦伦、恩曲他滨和替诺福韦用于HIV-1感染的初始治疗:一项随机、双盲、三期试验，48周后分析结果。《柳叶刀》2012;379: 2439 - 2448
5. Derek T和Micheal C. ICAAC: Elvitegravir与T-20和其他活性药物一起使用时的最佳反应。2007.
6. eving TH和Markowitz M. Raltegravir: HIV-I整合酶抑制剂。药品调查，2008;17: 413- 422。
7. 里夫斯JD和皮埃弗AJ。抗逆转录病毒治疗的新药物靶点。中国医药杂志，2005,30(4):344 - 344。
8. da Silva D和Van Wesenbeeck L.抗整合酶抑制剂的HIV-1耐药模式在抗逆转录病毒患者中经历了含raltegrvir方案的病毒学失败，J anti - microbiology chemother 2010;65: 1262 - 1269
9. 史密斯RA等人。HIV-2中的三个主要突变途径导致高水平的Raltegravir和Elvitegravir耐药性:对新兴HIV-2治疗方案的影响PLoS ONE。2012;7: e45372
10. Goethals O等。Elvitegravir选择的人类免疫缺陷病毒1型整合酶耐药突变降低了对广泛整合酶抑制剂的敏感性。中国病毒学杂志，2008;82: 10366 - 10374
11. Marinello J等。拉替格拉韦和埃维他拉韦对HIV-1整合酶催化反应及一系列耐药整合酶突变体的比较。生物化学,2008;47: 9345 - 9354
12. 福特SL等。Etravirine对整合酶抑制剂S/GSK1265744药代动力学的影响Chemother, 2013;57: 277 - 280
13. 布鲁斯RD等人。在接受慢性丁丙诺啡/纳洛酮治疗的受试者中，丁丙诺啡/纳洛酮和依维格拉韦/考比司他之间的药代动力学和药动力学相互作用2013.
14. 药物动力学中非线性常微分方程组解的归纳逼近。《理论计算科学》2014;1: 119。
15. Tia等人。富勒烯- c60与硝基酮1,3-偶极[3 + 2]-环加成反应的计算研究。《理论计算科学》2014;1: 117
16. Magalhães LG等。血吸虫病的化学预防:19种植物源性和合成的简单萘醌和萘酚对曼氏血吸虫成虫的体外抗寄生活性。热带杂志2014;2: 146。
17. Solecka J等。从理化性质看二氢异喹啉类生物碱衍生物的酶抑制活性。医学化学2014;4:12
18. Christen P等人。LC-MS/MS对草药食品补充剂中植物性成分筛选的生物标志物进行针对性分析。Nat Prod Chem Res 2014;2:5
19. Yetim NK等。新型纳米球附铂(II)葡萄糖氧化酶作为生物催化剂的希夫碱研究。生物工程学报。2014;3:5
20. Moatula Ao和H. Lhungdim。影响传统医疗服务提供者和药物有效性的因素:来自那加兰邦的证据。Altern Integ Med. 2014;2:10
21. Moatula Ao和H. Lhungdim。影响传统医疗服务提供者和药物有效性的因素:来自那加兰邦的证据。Altern Integ Med. 2014;2:10
22. Altern Integ Med. 2014;2:10
23. Altern Integ Med. 2014;2:10
24. 散场。合成小分子表观遗传调节剂作为抗肿瘤药物。地中海化学。2013;3:4
25. 免疫检查点抑制剂:一种抗病毒和抗癌的神奇子弹。J Pharma Care Health Sys 2015;2: e127。
26. al - mozaini MA等。沙特阿拉伯的艾滋病毒护理结果;纵向队列。艾滋病临床杂志2014;5: 370。
27. Mollaei HR等。Sirna UL42在HeLa细胞培养中抗单纯疱疹病毒1型的活性2014;6: 114 - 119。
28. Zeedan GSG等人。埃及西奈半岛香椿精油的抑菌、抗病毒活性及GC-MS分析微生物生物化学学报。2014;学生8:006。
29. Mora-Montes嗯。探索蛋白糖基化途径，寻找新的治疗方案。中国生物医学杂志。2014;3: e108。
30. Saxena SK等。日本脑炎抗病毒药物的现状。《医学显微诊断杂志》2014;3: 133。
31. Andrasi M等人。治疗性单克隆抗体利妥昔单抗的毛细管区带电泳分析。J色谱仪2014年9月技术;6: 259。
32. 王峰等。在下游纯化过程中演示CHO-和酵母产生的单克隆抗体的ß-葡聚糖清除。《生物工艺生物技术》，2014;4: 185。
33. Chawla PC和Chawla A.肿瘤免疫学的前景:将免疫治疗与常规癌症治疗相结合。《集成工程学报》2014;3: 124。
34. Minarik J等。多发性骨髓瘤的x线检查-不再是“黄金标准”:病例系列。《中国骨髓杂志》2014;2: 149。
35. Lazzarini A等人。单克隆γ病患者血清鞘磷脂种类的Uflc-Ms/Ms分析J色谱仪2014年9月技术;5: 239。
36. Gladue HS等。缺乏单克隆γ病的施尼茨勒综合征:两例报告。中华临床细胞免疫杂志2014;5: 265。
37. Stone RH等。孕妇炎症性肠病单克隆抗体的药代动力学研究。雷竞技app下载苹果版开放获取，2014;4: 209。
38. Bittner N等人。EGFR和KRAS突变状态及与骨转移患病率的相关性——3年回顾性分析结果《致癌物突变原》2014;5: 184。
39. Talwar GP等。晚期癌症的免疫治疗总是对药物无效。中华临床细胞免疫杂志2014;5: 247。
40. 张s等。血清蛋白电泳中M-Spike蛋白测定方法的改进。中华临床病理学杂志2014;4: 178。
41. c-Met:当前非小细胞肺癌治疗的潜在靶点。化疗。2014;3: 136。
42. 抗播散性念珠菌病的双嵌合肽疫苗和单克隆抗体。J疫苗疫苗，2014;5: 241。
43. Cimaglia F等人。新型醇溶蛋白捕获剂的研究及蛋白芯片的开发是一种检测醇溶蛋白的新方法。《蛋白质组学生物信息学》2014;7: 248 - 255。
44. Raja JM等人。用实验设计方法研究单克隆抗体喂料批与批操作参数之间的相互作用。《生物工艺生物技术》，2014;4: 165。
45. 在癌症治疗中靶向C-erbB受体家族的优点和缺点:综述。生物医学2014;6: 202。
46. 普朗什V等人。重/轻链比作为监测IgM单克隆γ病和抗mag神经病患者的生物标志物。中华血液病杂志2014;2: 142。
47. Stone A等。EGFR和c-Met抑制剂可有效降低癌症的致瘤性。《致癌物突变原》2014;5: 173。
48. Lee G等。两种不同的人源化单克隆抗体用于卵巢癌的免疫治疗。中华癌症杂志2014;6: 110 - 116。
49. Matschke J等。游离轻链比值异常与慢性淋巴细胞白血病的临床进展显著相关。J Leuk, 2014;2: 127。
50. Gouri A等。诊断意义不明的单克隆病的新见解:微rna的新作用。中华血肿血栓杂志2014;2: 126。
51. Ratnaparkhe S等人。利用细胞壁聚糖定向单克隆抗体进行的分析揭示了两种微生物糖基水解酶在杨树和柳枝稷生物质细胞壁中的木聚糖降解。J Bioremed Biodeg. 2013;S4: 004。
52. 王峰等。化学发光法和比色法测定中国仓鼠卵巢宿主细胞蛋白在生物治疗中的比较。生物工艺学报，2013;3: 136。
53. 横田等。儿童全身性炎症疾病的发病机制:“抗细胞因子单克隆抗体治疗川崎病、全身性青少年特发性关节炎和冷比林相关周期性发热综合征的临床试验经验”。Pediat Therapeut, 2013;3: 171。
54. 王超等。通过模拟慢性丙型肝炎患者第一周病毒动力学来预测干扰素治疗的疗效J胃肠检测系统2015;5: 270。
55. 钱福等。乙型肝炎e抗原阳性且对干扰素治疗反应差的慢性乙型肝炎患者改用替比夫定:一项双中心回顾性研究中华胃肠病杂志2015;5: 254。
56. Nasim Z等人。巴基斯坦丙型肝炎病毒基因分型的疏忽:对干扰素治疗无反应增加的原因。红霉素。2015;6: 153 - 153。
57. 古德斯布拉特M等人。改用Fingolimod治疗复发性多发性硬化症的结果:患者亚组事后分析。中华外科杂志，2014;1:123。
58. Katsounas A等人。α干扰素诱导基因表达与人体免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒水平和体内下降的差异特异性艾滋病临床杂志2015;6: 410。
59. Rezk HM等人。绿茶提取物对干扰素诱导的成年白化病大鼠睾丸凋亡的影响:免疫组织化学和电镜研究。《性别失调》，2014;3: 146。
60. 藤原H等。两种干扰素γ释放测定在医务人员潜伏性结核感染诊断中的不一致性。中华传染病杂志2014;2: 171。
61. 扎耶德N等人。低血清甲胎蛋白水平是埃及慢性丙型肝炎患者治疗结果的重要预测因素:数据挖掘分析。中华胃肠病杂志。2014;4: 240。
62. Trehanpati N等人。与替诺福韦单药治疗相比，替诺福韦联合Peg干扰素序贯治疗可增强慢性乙型肝炎患者的先天性和适应性免疫。中华临床细胞免疫杂志2014;5: 272。
63. Sehgal M等人。宿主遗传因素和树突状细胞反应与干扰素/利巴韦林治疗HIV-1/HCV合并感染个体的结果相关中华临床细胞免疫杂志2014;5: 271。
64. 陈s等。无干扰素治疗丙型肝炎可能吗?2014;6: xl-xli。
65. Oxenkrug GF等。丙型肝炎患者血清色氨酸(而非犬尿氨酸/色氨酸比值)升高与α干扰素相关抑郁风险相关J Res Development, 2014;2: 114。
66. Mehla R等人。趋化因子在HIV感染中的调控:干扰素γ诱导的th1趋化因子信号的作用。临床细胞免疫杂志，2012;S7:004。
67. 石井K等。白细胞介素- 28b遗传变异与外周血干扰素受体2。2012;2:108。
68. 李海杰等。韩国东南亚国家移民对分枝杆菌抗原的细胞免疫反应评估Mycobac Dis, 2012;2:114。
69. Naga Anusha P等。肿瘤免疫防御机制。中华癌症杂志2011;肌力。
70. Andrea CG和Luca FG。节律化疗治疗转移性乳腺癌患者的完全缓解。2015;5: 136。
71. 徐伟等。原发性膀胱腺癌的化疗:一例报告。中国药物流行病学杂志2015;4: 180。
72. Garrison JB等人。凋亡抑制因子BRUCE的下调使耐药乳腺癌细胞对化疗药物敏感。中华癌症杂志2015;7: 121 - 126。
73. 非小细胞肺癌全身治疗与放射治疗的联合应用。中华癌症杂志2015;7: 102 - 110。
74. Alzahrani N等。同步肝切除与减细胞手术治疗结肠癌肝和腹膜转移:来自澳大利亚中心的结果。中华胃肠病杂志2015;5: 264。
75. Zaini R等。镰叶糖醇联合抗肿瘤药物对人淋巴系白血病细胞增殖和凋亡的差异相互作用。《血液病杂志》2015;6: 258。
76. Onuigbo W.癌症庸医中药物治疗的历史观点。化疗。2014;3: 140。
77. Tacyildiz N等人。氟-18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-PET)评价2例儿童转移性尤文因肉瘤新辅助治疗中加入索拉非尼和抗vegf联合治疗的疗效方法:判断预后。核医学放射杂志2015;6: 212。
78. Koumarianou A等。如何在辅助乳腺癌化疗期间遇到恐慌障碍的发展:一个案例研究。J临床病例报告2015;4: 475。
79. Mohamad RH等。埃及肝细胞癌治疗新进展。生物化学物理。2015;4: 150。
80. Sisay EA等。癌症患者化疗中的药物相关问题。中华癌症杂志2015;7: 055 - 059。
81. 易卜拉欣T等。带恒温器的硅基头皮连续冷却系统对化疗性脱发的疗效。姑息护理医学杂志2015;5: 209。
82. Falcao B等。头颈癌治疗后口腔康复-文献回顾。姑息护理医学杂志2015;5: 208。
83. CD95在急性淋巴细胞白血病(ALL)中的表达在埃及儿童治疗前后。《血液病杂志》2015;6: 250。
84. 威廉米五世等。病毒表位是有效胶质母细胞瘤免疫治疗的潜在靶点吗?《致癌物突变原》2015;6: 214。
85. 莫汉K等。新生儿疟疾的临床表现和治疗综述。Malar Chemoth conelimination . 2014;3: 126。
86. akott BMK等。欢迎来到MCCE杂志。Malar Chemoth conelimination . 2014;3: 125。
87. 裂殖子表面蛋白-1 (MSP1)可变区Block 2的遗传多样性伊朗东南部恶性疟原虫现场分离株。Malar Chemoth conelimination . 2014;3: 124。
88. Sbeity H和Younes对癌症化疗方案优化方法的回顾。《计算机科学与系统生物学》2015;8:74 - 095。
89. Ibrahim美国。癌症患者的恶心和呕吐:专题回顾。姑息护理医学杂志2015;5: 203。
90. Valiyaveedan SG等。癌症干细胞行为的获得在头颈部癌症的联合化疗耐药和预后中起作用。《中国干细胞研究杂志》2015;5: 261。
91. Tantiworawit A等。积极治疗急性淋巴细胞白血病的老年患者诱导反应率高，但长期无病生存期差。J Leuk, 2014;2: 163。
92. Abchee A等。基线射血分数正常的癌症患者接受化疗时舒张功能恶化的发生率和预测因素。中华临床心脏病杂志2014;5: 349。
93. Swetha P等。反相高效液相色谱法测定埃维格拉韦片剂的含量。
94. Aouri M等人。一种有效的液相色谱-串联质谱法同时定量HIV阳性患者中Elvitegravir和利哌韦林的检测方法。质谱学报，2013;48: 616 - 625。
95. Fourati S等。502例raltegravir失败患者对elvitegravir和dolutegravir的交叉耐药:一项法国国家对raltegravir经历过的hiv -1感染患者的研究，J Antimicrob Chemother, 2015。
96. Raffe S和Fisher M. elvitegravir + cobicistat +恩曲他滨+替诺福韦联合治疗HIV的药代动力学、药效学和临床疗效，专家Opin药物代谢毒理学。2015.
97. 刘MSK等。促性腺毒素化疗前12岁肿瘤患者电射精一例报告及文献复习。《生殖系统性失调》，2014;3: 145。
98. 杨磊等。开发和验证用于大鼠血浆中皮质酮定量的敏感UPLC-MS/MS测定方法。J Anal Bioanal technology . 2014;5:4
99. Abd-Elazem IS和Huang RCC。小分子整合酶抑制剂M522和M532抑制临床耐药HIV-1菌株的复制艾滋病临床杂志2014;5: 378。
100. Tchiakpe E等人。塞内加尔一二线抗逆转录病毒治疗失败后，整合酶抑制剂在三线方案中的疗效预测。2014;6: 127 - 134。
101. 德雷福斯DH。Raltegravir (Isentress, Merck)逆转录病毒整合酶抑制剂对与nk细胞缺陷相关的复发性人单纯疱疹病毒感染有效。Pediat Therapeut, 2013;3: 172。
102. Nerrienet E等人。柬埔寨基于LPV/r的二线方案病毒学失败患者的HIV-1蛋白酶抑制剂耐药性概况2012年艾滋病临床报告;S5:003。
103. Samanidou V和Evaggelopoulou EN。兽药中青霉素类的HPLC分析。医药肛管学报2015;6: e174。
104. Darmawan R等人。多环芳烃降解菌的分离与评价。J Bioremed Biodeg. 2015;6: 283。
105. Tyagi A等人。hptlc -密度计-反相高效液相色谱法测定片剂制剂中硫酸沙丁胺醇、盐酸溴辛和乙茶碱含量的开发与验证。医药肛管学报2015;6: 350。
106. 张旭等。CCC与制备反相高效液相色谱法分离纯化姜薯蓣甾体皂苷的比较研究。类固醇激素杂志2015;6: 1000.150。
107. 病房RM等。高效液相色谱法分析肌醇及其在扫样条件下的稳定性。地中海化学。2015;5: 077 - 080。
108. M等人。方法反相色谱法验证甲磺酸达比加群酯活性成分中相关物质的稳定性指示方法。J色谱仪2015年9月技术;6: 263。
109. 卢Y等。反相高效液相色谱法测定咪达唑仑经皮给药大鼠血浆中咪达唑仑的建立与优化:药物动力学研究中的验证与应用。医药肛管学报2015;6: 329。
110. Patil PM等人。采用高效液相色谱法测定原料药和制剂中氯硝西泮的稳定性。医药肛管学报2015;6: 332。
111. Nardulli P等人。结合HPLC和LC-MS方法评估弹性装置中的药物稳定性:药物经济学中可持续性的挑战。药物警戒，2014;2: 157。
112. Amankwah EN等。加纳种植的一些水稻、大豆和落花生品种的氨基酸谱。食品加工技术，2015;6: 420。
113. Boadu RF等。采用已开发的高效液相色谱方法对加纳市场上部分精选青霉素的体外活性和质量进行评价。地中海化学。2015;5: 001 - 014。