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内分泌干扰物、保健品和他们同时在皮下组织的影响:一个回顾

Alzbeta Bujnakova Mlynarcikova*和Sona Scsukova

实验室分子内分泌学、实验内分泌学研究所、生物医学研究中心,斯洛伐克科学院Dubravska cesta 9, 845 05布拉迪斯拉发,斯洛伐克

*通讯作者:
Alzbeta Bujnakova Mlynarcikova
实验研究所的内分泌学
生物医学研究中心
斯洛伐克科学院
845年Dubravska cesta 9日05布拉迪斯拉发,斯洛伐克
电子邮件: (电子邮件保护)

收到了06/04/2016;接受23/04/2016;发表28/04/2016

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文摘

荷尔蒙的增长类型的癌症以及生育问题与人口负担与环境内分泌干扰物(EDs)。另一方面,各种植物化学物质的抗氧化或化疗预防能力,导致兴趣增加摄入含有各种维生素的补充剂或草药提取物。因此,生物体暴露同时各种起源的外源性物质;然而,到目前为止只有有限的数据和不一致的结果EDs的联合效应和保健品。本摘要的目的是提供一个简短的总结在EDs的问题,保健品,和讨论一些可用的数据同步效果通过实验研究,重点对生殖的影响参数和与荷尔蒙相关类型的癌症

关键字

内分泌干扰物、保健品、皮下组织。

介绍

持续的全球发展各领域的行业带来了大量的污染环境的化学物质,它通过不同的途径进入人体。它是合理的假设这样的系统暴露人口的工业外源性物质可能有不利影响的各种健康指标的恶化。另一方面,饮食中富含某些物质和微量元素被认为是维护健康和预防疾病的主要工具;补充这些物质的目的,许多所谓的营养食品准备晋升为和所使用的大多数普通人群,即使没有证据的效果。现实情况然后导致有机体的同时接触到各种外源性物质。本文的目的是提供一个概览的内分泌干扰物,营养食品,以及讨论一些数据并发的影响通过实验研究的着重点对生殖的影响参数和荷尔蒙类型的癌症。

内分泌干扰物

增加不孕和生殖障碍在两种性别中,几种类型的癌症,尤其是与荷尔蒙相关的,与人口的负担与有关物质称为内分泌干扰物(EDs)由于干扰内分泌功能的能力1,2]。根据欧盟委员会(European Commission)的定义和美国环境保护署,EDs外源性物质能够干扰内源性激素影响的各个方面——合成、分泌,代谢,行动,和造成不良的健康影响的完整的生物体,或其后代,继发性内分泌功能的变化(3,4]。代理作为EDs释放许多地区的工业用途:塑料制造业,消费品,冶金、电化学、阻燃剂、农药。这些物质有不同的化学结构,这可能与内源性雌二醇的结构。EDs的分子通常包含一个或多个芳环,并由各种不同烃自由基或取代卤素原子,这有助于他们亲脂性的本质。研究最多的ED物质包括代理集团的苯酚衍生物(双酚、烷基酚类)、邻苯二甲酸酯类、多氯联苯(pcb)、多溴二苯醚(PBDE)。所示的几种EDs的化学结构图1和说明信息表1

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图1:内分泌干扰化学结构的几个17β-estradiol内源激素和比较。

物质 来源和人类血清浓度
双酚A 聚碳酸酯塑料、罐、热敏纸、牙科密封的
(0、5 - 7、1 ng / mL) (20)
4-Nonylphenol 乙氧基清洁剂,饮料的塑料瓶
(0,5:1 ng / g血清脂质)(81)
Mono-2-ethylhexyl邻苯二甲酸酯 di的主要代谢物(2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯;PVC塑料;包括食品、化妆品、医药产品
(0、6 - 1、15µg /毫升)(82)
邻苯二甲酸二丁酯 个人护理产品,lacques、粘合剂
(0,67 - 2,02年µg /毫升)(83)
多氯联苯,同类153 电化学、农药添加剂
(16日2 - 628 ng / g血清脂质)(10)
多溴二苯醚,同类47岁 阻燃剂在不同的产品
(2,06±1 80 ng / g血清脂质)(12)

表1:内分泌干扰物的例子。

由于温度变化或pH值、老化或损坏的塑料、EDs释放那些材料,如封面,和污染的内容(食品,饮料,化妆品)。EDs可以进入人体通过几个路线(摄入、吸入、皮肤吸收),和EDs摄入量的摄入被认为是主要途径。生物监测研究表明永久摄入EDs的所有年龄段的人群,包括儿童(5,6]。EDs的存在及其代谢物中发现纳米摩尔范围在不同生物samples-human血清、尿液、脂肪、乳腺组织,羊水,脐带血,卵泡液(7- - - - - -10]。这些事实指出需要密集的和详细的研究EDs的影响,包括人口的研究,生物,器官系统,和特定的细胞和分子的行动和目标。

生育水平的参数,EDs的负面影响在两性中找到。阻燃剂的浓度即增加女性投入与多产的能力和减少胚胎的植入受损11,12]。高水平的广泛使用药物联苯(BPA)可能与多囊卵巢综合征的发生率和类固醇代谢紊乱在女性13]。BPA的负面影响类固醇《创世纪》也证实了体外研究卵巢细胞(14]。成熟的卵母细胞的抑制作用引起的双酚a可能会导致受精障碍(15]。邻苯二甲酸酯增塑剂被称为女性生殖毒物也修改类固醇生产由卵巢细胞(14,16]。血清浓度的器官氯农药β-hexachlorcyclohexane和灭蚁灵积极与子宫内膜异位症有关(17]。即使是低剂量的双酚a引起的氧化应激增加动物睾丸功能的损害和葡萄糖代谢18];邻苯二甲酸酯表现出antiandrogenic属性和降低睾丸激素水平在不同动物模型并可能在男性19]。

在过去几十年里,一个关心EDs的水平和效果之间的相关性增加癌症的发病率上升。增加血浆代谢物的浓度BPA和di (2-ethylhexyl)邻苯二甲酸酯(DEHP)被发现在女性乳腺密度增加,代表乳腺癌的一个风险因素(20.]。多氯联苯的浓度的分析显示重要的协会与患前列腺癌的风险21]。实验研究已经证实各种EDs皮下细胞的增殖作用的乳腺癌和前列腺癌22,23],它是由几种机制引起的,例如BPA可以模拟雌激素与雌激素受体,导致组件的表情刺激的细胞周期24),改变细胞增殖、细胞凋亡或迁移。在基因水平,BPA被证明参与多个致癌信号通路,如MAPK和PI3K / AKT通路(25]。除了生殖系统癌症,研究已经证实,EDs的作用在促进肿瘤的生长和发展的其他系统,如胃肠道(26]。

为主,EDs的作用机制一直被认为是由他们的绑定和激活核类固醇(雌激素或雄激素)受体由于虚拟相似的化学结构与内源性类固醇(27]。然而,随后的研究表明,EDs的影响是由许多独立的机制的雌激素受体(ER)和内源性类固醇模仿,或者通过non-genomic机制。例如,EDs可以诱导氧化应激,这与正常组织的生长抑制和促进肿瘤生长23),会影响信号的受体参与了行动和外源性物质的代谢(芳基碳氢化合物受体)和其他核受体参与异型生物质效应(过氧物酶体扩散者激活受体,孕烷X受体)(28,29日),或也许可以表达特定的小分子核糖核酸(30.]。因此,现有的证据表明,EDs的影响不能简单地预测“hormonelike”。此外,EDs的影响也可能不同取代的化合物之间的变化在一个化工集团拥有相同的基本结构,例如,不同的效果在生产中雌二醇由颗粒细胞被描述为PCB副产品126年和153年(31日]。EDs的作用可能影响另一个因素是代谢的程度和效果的特定物质在体内的主要代谢产物。例如,多溴二苯醚的代谢物congener-47被发现有不同的机制影响卵巢类固醇比母体化合物(《创世纪》32]。研究结果显示,对于理解EDs的确切机制的行动,有必要检查个人物质在不同的功能模型系统;然而,生物暴露的混合物工业环境化合物根据生活习惯,职业暴露等。

保健品

另一方面,全球在过去几年的研究都集中在一些疾病的发病率较低的现象,包括乳腺癌或前列腺癌(33,34]国家的高摄入含有植物化学物质的食物,如大豆黄酮、茶多酚(35岁,36];或更好的一般健康被认为是通过饮食习惯像地中海式饮食37]。许多实验的确表明,许多生物活性物质可能化疗预防活动引起的抗氧化,抗增殖、抗炎作用[38,39]。因此,在健康维护公共利益或疾病预防通过膳食补充剂,或广泛称为“保健品”各种草药提取物,维生素,微量元素,显著增加了,尽管大多数的有效性没有记录这些产品临床对于人类来说,和他们的作用机理还没有详细定义40,41]。膳食补充剂的使用是广泛;与报告表明大约75%的个人在发达国家使用一个或多个膳食补充剂(42]。在一些基本信息保健品表2

营养食品 化学同义词 天然来源的摄入量
维生素和他们的前兆
维生素C L-ascorbic酸 水果和蔬菜
维生素D 1α,25-dihydroxycholecalciferol 暴露的皮肤紫外线;要害,鱼,牛奶和强化传播
维生素E α-tocopherol 油、坚果、种子;抗氧化剂在食品加工
β-carotene 某些种类的水果、蔬菜等。
植物化学物质
槲皮素 3、3’,4’,5 6-pentahydroxyflavone 主要饮食类黄酮;苹果、柑橘、洋葱
白藜芦醇 3、4’,5-trihydroxy-trans-stilbene 葡萄皮,红酒
染料木黄酮 4 ',5,7-trihydroxyisoflavone 大豆和soy-derived产品
儿茶素没食子酸盐 (-)-epigallocatechine-gallate 绿茶
姜黄素 diferulloyl甲烷 姜黄香料;作为食品着色剂
仅仅 十字花科蔬菜

表2:基本信息在一些保健品。

生物保健品的端点和分子机制的行动取决于个人物质和包括一个极其广泛的信号通路,受体,生化事件、过程和分子广义目标。关于生殖,几项研究表明积极作用的维生素C, E和β-carotene男(43和女性生育能力取决于年龄44),或改善条件后与PCOS妇女达到增加维生素D的水平(45]。在该地区的癌症化学预防,进行了广泛的研究,揭示某些天然物质可能通过几种机制发挥抗肿瘤的行为。绿茶多酚化合物可以调节细胞内信号通路,并有抗血管新生和proapoptotic效果,这可能降低乳腺癌和其他类型的癌症的发病率46]。多酚/黄酮类化合物槲皮素、白藜芦醇、姜黄素、染料木素和芹黄素可以调节蛋白参与细胞周期控制因此可能抑制癌症细胞增殖(37]。从十字花科蔬菜的植物化学成分,抑制吲哚- 3 -甲醇反应ERα的表达雌激素和减少激素依赖性的细胞,包括乳腺和前列腺癌细胞(47]。

相反,其他几个研究表明,过度摄入的微量营养素补充剂没有明显的有利影响(48),甚至可能造成健康风险(49]。例如,饮食补充抗氧化剂(维生素C、E或D)没有改善繁殖参数子肥沃的女性(50]。随机试验”硒和维生素E癌症预防试验”(SELECT)证明增加前列腺癌的发病率在男性服用维生素E补充剂的形式合成α-tocopherols [51]。重要的是,一些植物化学物质有负面影响已报告呼吁需要调查他们的在分子水平上的作用机制。雌激素染料木素和大豆苷,通过摄入富含大豆饮食和用在许多更年期symptoms-relieving准备,证明植物雌激素,可以作为内分泌干扰物(52]。黄酮类化合物槲皮素和木樨草素引起的内分泌干扰效应模型的乳腺癌和子宫内膜癌(40]。过度集中的epigallocatechin-3-O-gallate绿茶降低卵母细胞的体外成熟和受精53)和诱导胚胎毒性在鼠标54]。一些植物化学物质,特别是在高浓度时,可能参与维持肿瘤的进展,据报道,染料木黄酮在乳腺癌或卵巢癌细胞55,56]。简而言之,两相的活动对于植物雌激素据报道在癌症发展的组织和植物雌激素的影响取决于暴露的时间。最初,植物雌激素能够激活ERβ减慢细胞生长,从而产生抗增殖表情签名。由于恶性肿瘤细胞的遗传不稳定,然而,ERβ可能废除的表达基因缺失或启动子甲基化。在这样的晚期癌症细胞,植物雌激素可以诱导转录形象,促进那些表现出大量的克隆的扩散ERαERβ少之又少。因此,植物雌激素的潜在的有益效果应该重新评估,(57,58]。

同时影响内分泌干扰物和保健品

可用的研究主要是调查个别EDs的行动或天然物质在模型系统。然而,生物在其实际环境的背景下的主题同时行动的各种外源性物质的人工或自然进入组织和细胞的起源。迄今为止,知识在EDs的联合行动,保健品是有限的几个可用的研究和提供分散的数据在几个流行性流感减毒活疫苗物质。可能是认为由于他们“有益的”(化疗防护、抗氧化剂)属性,合并施打保健品能够扭转EDs的负面影响,已经被一些研究证实。姜黄素的组合与iso-flavonoids染料木黄酮或equol分别抑制细胞生长引起的DDT或工业表面活性剂壬基酚化合物和octylphenol ERpositive和er阴性乳腺癌细胞(59]。姜黄素抑制BPA MCF-7乳腺癌细胞的增殖效果,这个动作似乎对通过调制miR-19 / p53轴[30.]。卵巢腺癌细胞增长,引起各种EDs包括双酚a、壬基酚或甲氧滴滴涕,逆转了白藜芦醇通过向下调节细胞周期的能力进展(60]。

至于繁殖,研究雄性老鼠和生殖获得参数主要用于研究EDs-Nutraceutical组合。同时补充的α-tocopherols PCB-exposed老鼠导致显著的恢复改变性腺的参数,如血清睾酮、雌二醇,雄激素和雌激素受体表达59]。槲皮素修改双酚a的毒性作用对大鼠睾丸和附睾通过恢复正常的精子发生,睾丸组织损害,和荷尔蒙水平表明槲皮素可能是一个潜在的治疗对BPA诱导睾丸毒性(61年,62年]。组织病理学异常和氧化应激增加DEHP-treated雄性老鼠被有效规范化预处理与槲皮素(63年]。同样,槲皮素保护大鼠睾丸间质细胞毒性引起的农药阿特拉津的恢复NF-κB的表达,类固醇基因的活动,通过防止氧化应激(64年]。DEHP-induced老鼠的睾丸功能障碍表现为氧化损伤和血清睾酮水平下降是减毒与白藜芦醇预处理和姜黄素,可能由于其固有的抗氧化性能以及提高睾丸基因表达(65年]。Epigallocatechin-3-O-gallate治疗明显减毒睾丸病变,精子畸形,精子发生的细胞凋亡在小鼠暴露于DEHP (66)。减毒吲哚- 3 -甲醇有害接触双酚a在子宫内妊娠的影响男性前列腺的老鼠的后代的增加细胞凋亡在前列腺癌和减少前列腺癌组织病理学障碍(47]。在雌性老鼠,α-tocopherols有利于防止BPA-induced在肝脏和氧化损伤卵巢组织(66年,67年]。

然而,并不是所有的结果都是一致的抑制EDs的有害影响的物质群保健品。例如,一个矛盾的氧化应激增加后观察大鼠的生殖系统共同服用L-ascorbic酸(维生素C)或白藜芦醇的BPA, octylphenol或壬基酚。组织学检查显示,维生素C co-administrated组增加了萎缩,不正常精子在睾丸生殖细胞碎片,相比的百分比分配给个人ED-treated组(68年]。合并施打维生素C也加剧了氧化肾脏和肝损伤大鼠服用双酚a, octylphenol或壬基酚69年]。DEHP和染料木黄酮结合诱导长期在雄性大鼠生殖毒性剂量没有之前报道产生明显的长期影响70年]。低剂量的植物雌激素染料木素和大豆苷大豆配方与双酚a对转录激活导致添加剂的影响,这样的一氧化碳暴露增强内源性基因调控和功能对人类乳腺癌细胞增殖的影响(52]。

为了研究EDs的同步效应和保健品,在体外在活的有机体内实验条件获取这些影响的复杂的景象。然而,有几个项目需要考虑当结论明确的物质及其组合的影响研究(patho)生理过程。EDs的浓度和/或保健品中使用在体外文化或剂量在体内研究中往往过高相比,那些在人类发现/野生动物。在这种情况下,潜在的毒性化合物可能会占一些不利影响,因此有必要分析其使用各种体外细胞毒性和在网上的方法71年]。因此,使用环境相关浓度的物质会更理性。此外,在体内模型中,政府的路线(口周的、静脉)高度会影响组织的实际浓度的物质,因为他们bioavailabity可以是有限的72年]。此外,一些效果观察体内的代谢物可能部分归因于测试物质,和代谢物的数量和行动可能取决于各种生物的条件。重要的是,测试EDs行动,许多研究使用啮齿动物(老鼠,老鼠)或其他动物体内或体外模型,方便实用的和道德的原因。然而,由于可能的种间差异的特定物质的新陈代谢(73年),和/或在特定的程序,例如类固醇《创世纪》(74年),当然不能确定结果会在多大程度上适用于人类。

测试的行为如此大规模的化学物质的兴趣对所有潜在的目标生物模型是一个重要的但也困难,时间和cost-consuming任务;因此,迫切需要更加理性的方法(75年]。在这种背景下,在药物发现方法,任务是识别生物活性化合物的多种物质,可以应用于教育的研究。计算方法,如虚拟筛选、定量结构活性关系(构象)和对接,已经在药物开发的工具,也可以支持的研究。定量构效关系模型,举几个例子,雌激素和雄激素受体亲和力异构大数据集的化学品已建成之前(75年]。保健品,3 d-qsar和对接方法已经用于评价的一系列黄酮衍生品比较分子场分析来确定最合适的预测模型对选择性CYP抑制和阻止致癌的活动由CYP激活机制(76年]。

表示,通过获得的数据在体外在活的有机体内研究可能的实际意义发展演变的饮食或药物策略对环境的不良健康影响的化学物质。为这些目的,增强交付和有益的营养物质可能是可取的。化合物的分子封装与环糊精、低聚糖的一种形式,引来众多关注的能力改善药物的药代动力学和药效学特性,加强生物效应(77年,78年]。作为一个例子,coencapsulation白藜芦醇及其环糊精复杂的脂质体配方中被证实是一个合理的选择增强疏水性化学治疗剂的交付在结肠癌细胞(72年]。同样,络合的姜黄素环糊精导数积极影响姜黄素的抗癌和抗氧化活性的肝肿瘤细胞培养(79年]。

虽然彻底分析混合物的联合行动EDs和保健品及其生理效应需要承担,这样同时行动到目前为止由于大量的深入探讨可能的组合。影响的几个EDs和保健品中概述的组合表3。并发这些物质的相互作用的分子机制远未说明,因此保护作用的保健品对EDs的影响尚未明确证实。

结论

当前该领域的知识,研究的结果凸显了需要评估同时管理自然和工业物质可能影响许多目标参数在细胞和分子水平在一个敌对的/协同方式。这样一个累积几位生物参数接近实际情况的评估80年- - - - - -83年]。考虑连续释放和污染的环境和生物的食物链和随后的接触EDs一方面,在食品和保健品的存在通常剂量,和可用性的某些营养素补充剂疗法和化学预防(通常导致体内药物浓度的物质)另一方面,有必要研究和定义的相互调制这些物质的影响。在这个领域的研究是高度需要由于环境的卫生要求工业EDs人口的负担。

交互作用的综合评价EDs和保健品,澄清各种机制的行动过程,并进一步确定干扰内源性激素,它反映了机体的实际情况,需要进一步的研究。这些目标需要用相关的模型系统和补充实验方法论领域的分子生物学、生物化学、内分泌学、毒理学和药理学。

确认

这项工作是支持的织女星格兰特2/0198/15。

引用

全球技术峰会