研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
菜单e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
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马纳尔·Shavi1*,Usha约根德拉Nayak2,拉梅什Raghavendra1Shrawan B3和Meka Sreenivasa Reddy2
南东部应用材料研究中心(缝),智慧,应用技术大楼,沃特福德,爱尔兰
制药学、印度麦利普制药科学学院,印度麦利普大学印度麦利普,卡纳塔克邦- 576104,印度
制药和分子生物技术研究中心(PMBRC),智慧,软木,沃特福德,爱尔兰
收到日期:02/02/2016接受日期:29/02/2016发表日期:06/03/2016
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Etoricoxib (ECB)是一个大型的,亲脂性的分子,几乎不溶于水和展览极为缓慢溶解率使其II类化合物在生物制药学分类系统。在本文中,高溶解度央行固体分散探索的优势。更具体地说,欧洲央行的固体分散在不同的水溶性聚合物如聚乙二醇6000,聚乙烯吡咯烷酮K40和糊精准备不同载药量,采用溶剂蒸发和融合方法,物理化学性质,稳定性和体外和体内分散体的性能进行了评估。药代动力学研究进行了使用Wistar鼠。固体分散用糊精表现出改进的溶解度。D60(药物释放后60分钟)百分比值纯药物和优化配方(F10;药物:糊精,1:2)被发现分别为5.06±3.0,16.43±0.18。纯药物和F10的Cmax被发现是7.2±1.32μg /毫升,分别为15.5±2.67μg /毫升。这些结果表明改进的系统性暴露央行解散后从固体分散体
Etoricoxib、固体分散、物理化学特性和药物动力学。
水溶性差的药物的口服生物利用度的增强是最具挑战性的一个方面在制药行业1]。络合盐等不同的方法形成,减少颗粒大小和固体分散通常被用来增加溶解率和提高不溶性药物的口服吸收2]。固体分散是指一个系统在整个亲水疏水性药物是同质的分散矩阵。在色散,药物化合物可能存在非晶态或结晶形式。载体的选择具有显著影响的溶解性能分散药物,因为组件从一个表面的溶解率是影响第二个组件在多个混合物(3]。因此水溶性载体导致快速释放药物的矩阵,和不可溶性或不溶性载体导致缓慢释放药物的矩阵。亲水载体系统,如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)和葡聚糖被广泛用于他们的低成本和高溶解度2]。所有的航空公司都自由溶于水,可在不同的分子量,从10000年到700000年PVP和从200年开始,为挂钩超过300000。
非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)被认为是一线药物治疗骨关节炎(OA)和类风湿性关节炎(RA)是最流行的慢性疾病导致生活质量和减少携带大量经济成本(4]。OA和RA的临床症状是疼痛,炎症和前列腺素类。中间酶负责前列腺素的生物合成,环氧合酶(COX) 1和2,使用非甾体类抗炎药治疗关节炎的目标。临床经验表明,改善胃肠道安全性选择性cox - 2抑制剂,如valdecoxib etoricoxib parecoxib,代表一个重大进步治疗关节炎和其他相关炎症条件(5]。央行(5-chloro-2 - [6-methyl pyridin-3-yl] 3 - [4-methylsulfonylphenyl]吡啶)是一种新型的、选择性的第二代cyclooxygenase-2抑制剂口服药物镇痛和抗炎药(6]。欧洲央行在胃粘膜不抑制前列腺素合成,甚至在剂量高于60 - 120毫克的临床剂量范围(7]。的chemical structure of ECB is shown in(图1)。这是一个白色的结晶粉末,自由相对不溶于水,溶于碱性水溶液。
图1所示。欧洲央行的化学结构。
这项研究的主要目的是调查的可能性提高央行的溶解度和溶解速率通过制定固体分散在聚乙二醇6000 (PEG 6000),聚乙烯吡咯烷酮K40使用溶剂蒸发和融合方法和糊精。差示扫描量热法(DSC)和傅里叶变换红外(FTIR)已经被用来描述准备的固体分散体。此外,药物固体分散的内容和它的溶解度和溶解性能也检查和评估开发一个有效的固体分散配方的央行。最后,体内研究固体分散体进行了血浆中药物的定量估计。固体分散体比较药代动力学资料的免费药物。
欧洲央行获得了作为礼物样本太阳制药工业有限公司,印度孟买。PVP K40、糊精和挂钩6000人从Kemie实验室购买孟买,印度。甲醇和乙腈(高效液相色谱级)获得Qualigens精细化学品,孟买,印度。所有其他化学试剂均为分析纯。
欧洲央行的固体分散体与挂钩6000是由熔融法8]在1:0.5 1:0.75和1:1(欧洲央行:挂钩6000)w / w比率。简单,所需数量的挂钩6000在水浴融化在一个玻璃容器保持在大约50 - 60°C。所需数量的央行溶解在少量的二氯甲烷,然后添加到熔挂钩6000和玻璃棒的彻底混合5分钟。真空下的熔融混合物被蒸发,直到形成硬块。硬化质量当时在砂浆粉、筛分# 100筛网和存储在一个螺旋帽瓶在室温下干燥器。
欧洲央行的固体分散体与PVP K40由溶剂方法(9]在1:0.25 1:0.5和1:0.75(欧洲央行:PVPK40) w / w比率。欧洲央行和PVP的重数量K40在足够数量的二氯甲烷溶解,用近5分钟。然后混合物在真空下蒸发,直到形成硬块。硬化的混合物在砂浆粉,筛分# 100屏幕并存储在一个螺旋帽瓶在室温下干燥器。
欧洲央行的固体分散体与糊精是由溶剂法(10]在1:0.5,1:1,1:1.5和1:2(欧洲央行:糊精)w / w比率。欧洲央行的重数量是溶解在乙醇和足够数量的糊精是溶解在纯净水。欧洲央行的酒精溶液被注入承运人在连续搅拌的水溶液。然后混合物在真空下蒸发,直到形成硬块。硬化混合物在砂浆粉,100筛网筛分和存储在一个螺旋帽瓶在室温下干燥器。
固体分散体的欧洲央行制定到6000年使用挂钩,PVP K40各比率所和糊精(表1)。
表1。各种配方的成分。
红外光谱进行了用日本岛津公司8300光谱仪的光谱被记录在该地区4000 - 400厘米1。过程包括将样品、粉末分散在KBr(200 - 400毫克)和压缩成光盘通过应用5吨的压力在液压机5分钟。球被放置在光路和频谱。欧洲央行和赋形剂分别进行扫描以及组合形式为了找到药物赋形剂的相互作用。
差示扫描量热法进行使用DSC60岛津制作所、日本。准确称量样品(约2毫克的央行或其等价的)被放置在一个密封的铝锅,加热前在氮气流(2毫升/分钟)的扫描速度10°C /分钟从25°C到250°C。氧化铟放入铝锅中,用作参考。热流作为温度的函数是衡量药物的聚合物和固体分散体。分析物的玻璃化转变温度进行了测量。每个样本重复的决定进行了。
固体分散的大小是由微观方法使用阶段和目镜微米。固体分散的形状和表面形貌扫描电镜(SEM)研究了(50 JEOL,地产、东京、日本)。
重的固体分散(100毫克)在20毫升的甲醇溶解,过滤,滤液是检查药品内容的参考解决方案包括甲醇spectrophotometrically 235海里。这个过程是重复一式三份。
解散的研究欧洲央行以粉末形式和固体分散体进行了按U。药典(USP)。USP模型数字平板溶解试验装置1使用的篮子里。旋转速度50 rpm在蒸馏水溶解媒体37°C用于药物释放研究。固体分散体相当于60毫克的央行是重使用数字重平衡和加入溶解介质。在指定的时间(5、10、15、30、45、60分钟),10毫升样品被撤回。样本0.22μm过滤膜过滤,然后化验通过测量吸光度使用紫外可见分光光度计在235海里。新鲜培养基(10毫升),预热在37°C,替换成溶解介质每次取样后维持恒定体积在整个测试。解散的研究进行了一式三份(n = 3),计算平均值的累积使用药物释放而策划释放曲线。
优化的配方(F10)固体分散包装使用铝箔和受到稳定性研究40±2°C和75±5%相对湿度在热室实验室稳定。稳定性研究进行了6个月的时间。优化的初始药物含量固体分散决心。样本撤回在预先确定的时间间隔(15、30、60、90和180天)和评估药物的内容。阴谋的日志药物剩余百分比与天是分析配方的稳定性。
药代动力学研究进行了雄性Wistar鼠(200 - 250克),从中央动物屋,获得印度麦利普大学,印度麦利普。他们住在高架电线的笼子里,四只动物每笼和广告随意的水。研究机构伦理委员会批准的协议,Kasturba医学院和印度麦利普。隔夜禁食动物被分成2组(n = 6)和口头(50毫克/公斤)如下。
我:纯粹的欧洲央行0.5% CMC
组2:固体分散(不会)同等数量的央行0.5% CMC
收集血液样本在预先确定的时间间隔为0.5,1,2,4,6,8,12和24 h后剂量肝素化从轨道窦管。血浆分离立即用冷离心(雷米设备有限公司,孟买,印度)在5分钟10000 rpm和等离子体是储存在-600 c,直到分析。
基于高效液相色谱分析方法被用来分析欧洲央行在等离子体11]。高效液相色谱系统(日本岛津公司类副总裁系列上课副总裁6.12版本软件)由两个泵(LC-10AT VP),可变波长可编程UV / Vis检测器(SPD-10A VP),系统控制器(SCL-10A VP)和一个RP C-18列(海波西尔BDS C18;250厘米×4.6毫米;5)。流动相乙腈和磷酸盐缓冲剂的pH值3.4 (40:60%v / v)和1毫升/分钟的流量。检测波长为235 nm。
股票的解决方案(1毫克/毫升),工作标准解决方案准备(0.2 -40μg /毫升的央行和500μg /毫升valdecoxib,内部标准)在甲醇(100%)。大鼠血浆(95μl)是用移液器吸取与5μl micro-centrifuge管和飙升的药物工作标准的解决方案。,500年25μlμg /毫升内部标准和2毫升的二氯甲烷和乙醚的混合物(3:7%v / v)补充说,及其涡4分钟和离心机在10000 rpm 10分钟coldcentrifugation在4°C。氮的分离,得到上清液蒸发蒸发器(Zymark氮蒸发器)50°C。流动相的残留于150年重组与μl和20μl被注入到高效液相色谱系统。标准曲线是通过使用药物/内标峰面积比值和理论浓度。
学生的学习任务是用来分析数据(图垫即时软件- 1.13版本)被认为具有统计显著性,p < 0.05。药代动力学参数计算采用PK 2软件解决方案。
欧洲央行的红外光谱,央行和挂钩的二进制混合比1:1,央行和PVP的二进制混合比1:1的央行和糊精和二进制混合比例为1:2的(图2一个- - - - - -2摄氏度)。纯欧洲央行提出的光谱特征信号为2341.4,1598.9,1494.7,1433.0,1404.1,1298.0,1143.7,1083.9,839.0,781.1和543.9厘米1。
图2。解散的etoricoxib固体分散(a)挂钩6000 (b) PVP K 30 (c)糊精。
DSC热克为纯粹的欧洲央行,盯住6000和固体分散体F1, F2和F3(图2)。欧洲央行显示融化电热与熔化焓为137.96°C 37.15 J / g。配方F1、F2和F3显示融化电热133.68°C, 123.70°C和123.66°C。融化的电热配方F4, F5、F6分别为135.91,139.2 - 2和139.34°C。制定F7, F8, F9和F10显示,融化的电热山峰的央行137.00,139.95,137.26和138.53。
固体分散的粒度准备在挂钩和PVP的范围100 - 200μm。而粒度的固体分散准备的糊精在200 - 300年μm的范围。
结果药物固体分散体所示的内容确定(表2)。固体分散体被发现的药物含量超过95.0%。
表2。药物内容和体外释放央行固体分散体的结果。
的在体外药物释放的研究央行固体分散体进行了蒸馏水(溶解介质)使用USP类型我解散。不同比例的药物和挂钩6000(1:0.5 1:0.75和1:1)一直尝试的结果在体外药物释放的研究央行固体分散体与挂钩6000所示(表2和图2)。的结果在体外药物释放的研究央行固体分散体与PVP所示(表2和图2)。在另一组实验中,我们准备了固体分散体的央行与糊精在不同比例(1:1,1:0.5 1:1.5 1:2;药物和糊精,分别)。的结果在体外药物释放的研究也所示(表2和图2)。
欧洲央行在稳定的药物含量研究给出的(表3)。央行的日志剩余药品比例绘制时间所示(图3)。
表3。央行固体分散体的稳定性研究40±2ºC和75±5% RH。
图3。欧洲央行的固体分散体的稳定性研究40±2¡AµAC和75±5% RH。
药物动力学研究概况(血浆浓度与时间)的纯药物和优化固体分散配方进行了使用Wistar鼠所示(图4)。药代动力学参数计算和血浆浓度时间曲线(表4)。
央行是一种有效的抗炎剂,属于BCS二类药物不溶性,高度的渗透性。加上渗透率,央行的溶解度和溶解行为是其口服生物利用度的关键因素。因此口腔吸收的速度通常是由胃肠道中的溶解速率控制。固体分散是一种很有前途的技术,大大提高水不溶性药物的溶解度。因此本研究已进行增加央行的水溶性固体分散方法和由溶剂法和溶剂法被融化。其中,溶剂法是最简单和经济的方法。这种方法被用来准备固体分散体的央行和PVP K40糊精;而6000年挂钩,由融化溶剂方法,自6000年挂钩是不容易溶于普通溶剂即。,二氯甲烷。选择药物和载体的比率是基于以前的报告。
图4。在大鼠血浆药物浓度时间曲线etoricoxib。纯药物(
优化的配方(F10) (•)
表4。药代动力学参数从等离子体浓度与时间曲线。
红外光谱和DSC研究表现为研究药物赋形剂的相互作用。药物和载体之间的相互作用往往会导致识别变化的红外固体分散体(12]。固体分散体的红外光谱与标准光谱的央行。可能发生的相互作用可能会反映在h或C = N S = O振动,这取决于交互的程度。SDs的光谱是相当于增加频谱挂钩6000和欧洲央行。这些结果表明,缺乏明确的央行之间的交互,6000挂钩。虽然可能有预期的报道方法,NH的氢原子之间的氢键2央行和一个氧原子的离子对6000年挂钩可能发生,它不能证明(13]。
聚乙二醇浓度的增加导致了央行的熔点下降。可能会猜测,欧洲央行开始溶解在挂钩,因此大幅DSC山峰可以观察到。DSC的减少央行的山峰配方设想的药物随着液相。类似的结果已报告之前(14]。然而,结果可以证实了x射线衍射的方法。没有明显的熔点变化央行在PVP的存在。结果表明,没有多态性存在央行和PVP与药物之间的相互作用没有改变过渡。结果还设想,没有解散欧洲央行像挂钩。有更少的熔点变化央行与配方相比时。熔点不改变央行和转换未受影响。糊精的浓度的增加也导致了unalteration央行(15]。结果表明,没有互动的央行与糊精。纯欧洲央行的DSC热谱和二元混合物的央行与糊精、PVP和挂钩(图5)分别。
发现存在固体分散聚合物的合成团聚体的粒径的影响。粒子的大小与沉积的增加聚合物表面的药物。SEM结果所示(图6)。表面形态的研究表明,固体分散紧密压实成小球状形式。
固体分散体被发现的药物含量超过95.0%。这些结果表明,溶剂和融化溶剂方法适合准备央行固体分散体。很少的损失的药物配方可能是由于这些方法所涉及的过程。
结果表明,药物的累积量在年底发布的1 h上升时,增加6000比1:0.75挂钩(6000年药物和挂钩),但进一步提高6000内容挂钩1:1 (F3)减少了药物的累积溶解研究期间结束时公布。这可能是由于周围形成一层粘性亲水性药物颗粒。在不同的比率,比例的药物和挂钩1:0.75被发现更好的对在体外释放研究。
图5。DSC ECB.a。纯粹的欧洲央行,b。欧洲央行+糊精,c。欧洲央行+ PVPK40, d。欧洲央行6000 +挂钩。
图6。扫描电子显微镜的固体分散包含(a)纯欧洲央行(b) 6000 +挂钩央行(c) PVP K40 +央行(d)糊精+央行。
此外,我们还用PVP K40准备央行固体分散体载体(药物和PVP的比率1:0.25,1:0.5和1:0.75)。结果表明,药物在年底发布的累积1 h和PVP K40内容的增加减少。在这些分散体中,药物和PVP K40 1:0.25显示最大比例的释放;但低于分散挂钩。其他两个比率(F5、F6)展出累积的药物释放量较小比纯粹的药物。这可能是由于药物粒子周围形成一层粘性亲水性PVP K40更高比例的。
的结果在体外药物释放研究糊精为基础配方所示(表2和图4)。结果表明,药物在年底发布的累积1 h与糊精含量的增加成比例地增加。其中,固体分散1:2的比例(分别为药物和糊精)表现出最大释放相比其他3比率。糊精的选择比率中,药物释放与更高的内容没有减少,这是观察和PVP K40挂钩早6000年。
在目前的研究中,使用的运营商之间糊精(F10;药物和糊精1:2)提供了最大比例的药物释放相比其他分散体(16)。色散(F10),药物释放的累积百分比的1 h为16.43%,几乎是3倍的纯药物(5.06%的1 h)。因此,在目前的研究中,优化药品和糊精被发现比1:2 (F10)的基础上在体外药物释放研究。F10配方进一步稳定和在活的有机体内研究。
药物含量在日志百分比剩余药物的稳定性研究和央行策划与时间进行了总结(表3和图5),分别。在存储、F10固体分散药物内容没有显示相当大的变化在一段时间内6个月加速条件相比初始值,这表明固体分散稳定性好。
在C语言中增加两倍马克斯和1.7折高AUC观察固体分散的央行(F10)相比,免费药物。平均值被发现具有统计学意义(P < 0.001),在99%置信区间的水平。AUC的高价值和高C马克斯观测值与F10固体分散注明改善药物的吸收,这可能是由于改进的溶解度和溶解速率的央行。
目前的研究表明,欧洲央行的溶解率是提高固体分散技术在更大程度上利用溶剂蒸发和融合方法。方法都是工业上可行的,因此可以采用以商业规模提高解散的央行。糊精显示相比最突出的结果挂钩6000或基于PVP K30的固体分散体的使用这对溶解度提高央行载体。此外,固体分散技术显然已经增加了AUC水平相比纯药物。此外,这种药物在固体分散体被发现在加速条件下稳定的180天。
