乙型肝炎病毒感染的流行病学、预防和控制

文摘

肝细胞癌(HCC)是导致恶性肿瘤死亡率的关键之一在整个世界中,绝大多数患者的持续感染有关乙型肝炎病毒(HBV),特别是在亚洲和非洲,而丙肝病毒在欧洲和美国。乙肝病毒是最小的dna中,包围迄今为止已知的哺乳动物病毒。高组织和物种specii¬城市,独特的基因组和复制机制使乙肝病毒笼罩在神秘之中。乙型肝炎病毒高负载最重要的肝细胞癌复发的危险因素。个体慢性乙型肝炎病毒感染200倍更倾向于培养肝细胞癌比未受感染的人。有效的抗病毒治疗乙型肝炎病毒可以缓解HBV-associated HCC和改善生存。从几个方面包括流行病学、感染,乙肝病毒的复制,免疫状态,anti-HBV治疗和患者的肠道微生物群,我们做了一个总结现有知识的流行病学、预防和控制乙肝病毒感染的有机体。

关键字

乙型肝炎病毒(HBV);免疫预防;肝细胞癌(HCC);中国

介绍

肝脏疾病是一个疾病和死亡的重要原因,主要包括病毒性肝炎,酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病。其中病毒性肝炎引起乙型肝炎病毒是主要的,尤其是在中国。据世界卫生组织(世卫组织)估计,慢性乙型肝炎病毒感染是慢性肝炎的主要原因,肝硬化和肝癌,目前在全世界影响约3.6亿人(1- - - - - -4]。乙肝病毒瘟疫的人遍布整个世界,特别是在中国,在过去,现在和未来(4- - - - - -6]。

在过去的十年中,预防和控制慢性乙型肝炎(慢乙肝)病毒感染有显著提高4,5]。然而,由于不同的可用anti-HBV试剂和连续变量指南,乙肝病毒的控制越来越复杂(7]。现在一天,可用的治疗方法通常用于整个世界是安全的,耐受性良好,和高效anti-HBV治疗降低HBV病毒血症和改善临床病程和预后4,5,8- - - - - -10]。然而,由于抗病毒抗HBV专业,长期管理仍然是一个临床的挑战:只有长期病毒控制,消除乙肝病毒和慢性乙肝患者的复苏是不可能的4,11]。乙肝病毒已经投入大量的科研投资,然而,了解乙肝病毒慢性发病机理是由于狭窄的宿主范围,主要局限于人类和黑猩猩(12,13]。本文在总结当前中国乙型肝炎病毒感染的流行病学,给予强调小说的使用治疗乙肝病毒。

乙型肝炎病毒的流行病学

在过去的十年中,中国已经取得了一些显著的努力和进步,摆脱“肝病的领导者”称号通过支付大量的金钱资助研究、疫苗接种和药物开发、招聘许多西方训练肝脏病学家和专家。不同于过去的二十年里,肝病研究如图所示的出版物的数量大幅增加逐渐提高,在广度和深度都先进。然而,陷入困境的美国许多挑战,需要解决协作。在这里,我们回顾了流行病学和肝脏疾病和肝脏的特征在中国的相关研究。

类型的病毒性肝炎,很少有比乙肝病毒更大的重要性,这产生了一个重大的公共健康威胁全球有超过3.6亿人,超过1.3亿仅在中国(14]。积累的报告表明,乙肝病毒约占一百万人死亡由于肝功能衰竭,肝硬化,此外,超过75%的肝细胞癌(HCC)开发每年从乙型肝炎病毒感染,0.37 -050万死亡发生在中国15),65%的死亡是由原发性肝癌(16,17]。肝癌,其中最致命的癌症,在中国是第二个最常见的癌症。在中国,每年大约有383000人死于肝癌,占超过一半的全球死于肝癌。中国与世界上大多数乙肝病毒载体的地方:整个人口的近10%。乙型肝炎病毒感染和肝细胞癌的医疗和财务负担也被认为是世界上最大的(18]。

乙肝病毒载体速度变化从低(0.1 -2%)在美国和西欧,中间(2 - 8%)在地中海沿岸国家和日本,高(8 - 20%)在一些亚洲和撒哈拉以南非洲国家(4,9- - - - - -21]。基于一项全国性调查的结果在1979年年初,慢性乙肝病毒的总体发病率约为8.75%,然后上升到1992年的9.75% (22- - - - - -24]。毫无疑问,中国被列为高乙肝病毒患病率在2006年之前(25]。扩大免疫规划(EPI)婴儿在中国进行了自1992年以来,令人振奋的是,EPI实现导致乙肝病毒患病率显著下降趋势,从9.75%到7.18%到200619,24]。区域,根据seroepidemiology研究中国的乙肝病毒,乙肝病毒感染率最高的观察在中南,而最低利率在中国北方14]。不幸的是,仍有大量的乙肝病毒感染的高危新生儿HBsAg-positive的母亲,和他们是乙肝病毒传播的主要来源26,27]。

目前,主要有四个传播礼仪:围产期传播,横向传播,性接触和肠外接触受感染的体液雷竞技网页版28]。乙肝病毒在任何表面上可以保持传染性不到一个星期,如桌面,刀片,血迹等等。经皮/肠外接触受感染的体液,和性交是乙肝病毒传播的风险因雷竞技网页版素(29日]。宫内感染乙肝病毒的主要原因之一是结合免疫预防的失败(30.]。乙肝病毒无法穿过皮肤或粘膜屏障和胎盘,除非通过羊膜穿刺术在母胎中打破障碍。婴儿感染乙肝病毒的最大风险来自他们的母亲出生在(31日]。由此可见,预防围产期感染和婴儿常规免疫接种是相同的抗病毒治疗的重要性。

乙型肝炎病毒基因型和血清型

乙肝病毒的亚型与特定的地理分布可以作为流行病学标记(32]。由于建立血清学异质性,乙肝病毒隔离可以分为九种不同血清亚型利用subtype-specific抗体乙型肝炎表面抗原(HBsAg)包括ayw1, ayw2, ayw3, ayw4,埃尔,adw4 adw2 adrq^{- - - - - -}和adrq⁺(33,34]。这些血清学子类型定义为两个互相排斥的行列式对,d / y和w / r和常见的行列式可以反映遗传乙肝病毒的变异性。

基因分类根据乙肝病毒基因组的比较定义10基因型,从J,表现出最低的散度完整基因组序列的8% (35]。基因型A和D是广泛分布在所有的大陆,但主要是在北欧,D在地中海地区盛行。基因型B和C发现主要在亚洲和远东地区,东部附近和中东和南亚,而基因型E是产于西非撒哈拉以南,F基因型可能是存在于人口与美洲大陆上的起源,和基因型G是发现在美国和墨西哥和欧洲,基因型H F和流行密切相关和北美中部[32]。不同基因型显示不同的特征(36]。乙肝病毒在中国的主要基因型B和C与病人感染乙型肝炎病毒基因型B, C基因型的人乙型肝炎病毒感染肝组织学显示更高的HBV DNA水平和活动,不再免疫清除阶段(37),更频繁或持续波动的丙氨酸transarninase (ALT),对干扰素和低反应,模拟核苷(38]。还有一个清晰和明确的HBV基因型与突变precore和基底的核心启动子(BCP)。基因型C替换突变频率更高(A1762T / G1764A)在BCP pre-S删除和有关乙肝病毒负荷高于b .同样,BCP突变的基因型D有更高的外观(A1762T / G1764A)基因型。两个基因型C和D与强烈的肝脏疾病,如肝硬化和肝细胞癌(39]。感染基因型A和B显示了更好的反应比C和D IFN-based治疗,但没有显著差异NAs (37]。更重要的是,C基因型可能是乙肝病毒母婴传播的危险因素(40]。

血清型和基因型可作为流行病学乙型肝炎病毒感染的标志。乙肝病毒分离株的血清型和基因型被认为是进化关系一般,并且可以用于跟踪乙肝病毒传播的途径和地理迁移的乙肝病毒携带者。九种血清型与十基因型的相关性研究之前(15]。基因组编码adw在基因型A, B, C、F和G,而基因组编码两个美国存托凭证和埃尔发生在基因型C,以及adw(41]。然而,这些结果仍然是不完整的,因为乙肝病毒隔离分析小不足数量和仅限于特定的地理区域。他们之间没有因果关系,只有一些微小的连接。

乙肝病毒基因组的组织

乙肝病毒属于肝病毒科病毒家族和带部分双链DNA在3200 - bp大小、共价链接到病毒聚合酶,它非常紧凑,能达到其基因组的经济依赖于一个有效的策略从四个重叠编码蛋白质的基因,包括S、C、P和X [42]。乙型肝炎病毒与艾滋病毒逆转录股票相似,通过RNA复制中间体,即pregenomic RNA (5]。尽管这种基因逆转录病毒的关系,它们之间存在着根本性的差异;Hepadnavirions包含病毒DNA基因组RNA(而不是43]。由于缺乏校对HBV聚合酶的功能,容易出错的乙肝病毒的复制(10的错误率⁻⁴到10⁻⁵)导致的累积池满异构乙肝病毒基因组序列,也称为准物种(5]。

HBV病毒粒子相结合肝细胞表面受体,如Na + /牛磺胆酸盐协同转运多肽(NTCP)表示在肝细胞的基底膜和负责Na +端依赖的吸收胆汁酸在肝,这是证明是乙肝病毒的功能性受体(44,45]。膜融合之后,提出了核衣壳细胞溶质,RC DNA释放,然后运送到细胞核,在宿主DNA聚合酶的协助下将其转换为共价闭合环状DNA (cccDNA),是主机RNA聚合酶II的转录模板生成一系列基因和subgenomic成绩单所必需的蛋白质生产和病毒复制,包括3.5 kb(超长pregenomic RNA), 2.4 kb, 2.1 kb和0.7 kb HBV mRNA。所有病毒mrna共终端的、腺苷和限制被运送到了细胞质和翻译成病毒蛋白质,含信封,核心,和聚合酶蛋白,以及X和pre-C多肽。一旦使壳体化病毒RNA,反转录开始合成- DNA链使用使壳体化RNA为模板,期间或之后的生产这个链RNA模板是退化的综合互补链DNA启动,使用新模板形成rcDNA - DNA链。与成熟的核衣壳的一部分回到细胞核基因组,参加了新生产周期来维持稳定的转录模板(在细胞核内的池46]。然而,绝大多数的核衣壳巴德膜进入细胞内,在那里他们可以获得病毒囊膜蛋白,然后从细胞(出口47]。

临床特征和实验室诊断

乙型肝炎病毒感染的过程中可能会是非常变量,和年龄有不同的临床表现取决于感染,免疫状态和病人的疾病阶段(48]。乙型肝炎病毒感染不同的孵化阶段6到24周,在此期间病人会感到不适,通常与胃肠道症状包括恶心、呕吐、腹泻、厌食、头痛(29日]。偶然的患者没有明显的症状可以被探测生化或HBV-specific血清学的变化。大多数成年患者可以完全从乙型肝炎病毒感染,而大约10%的病人不能清除乙肝病毒和将成为无症状携带者构成储层的进一步传播给别人,或发展成慢性乙肝高导致肝硬化和/或肝癌的可能性(49]。生化组成的评估肝功能和直接胆红素,ALT, AST,碱性磷酸酶,凝血酶原时间、总蛋白、白蛋白、血清球蛋白,完整的血细胞计数,和凝固研究可以诊断乙肝病毒的提示和帮助50]。血清microRNA概要文件被证明是新颖的生物标志物对乙型肝炎病毒感染和乙型肝炎病毒(肝癌造成51]。

传统的乙肝病毒的诊断是基于病毒特异性抗原和/或管理抗体(52]。有五个临床有效的血清标记物已确定乙肝病毒的实验室诊断,包括HBsAg, anti-HBs, e抗原,anti-HBc anti-HBe。表面可以发现在血清乙型肝炎病毒感染后2 - 6个月53]。HBsAg存在于血清在急性感染和慢性感染中永久存在。它的存在表明,人是潜在的传染性。早期的潜伏期,pre-S1 pre-S2存在(54]。乙型肝炎病毒DNA, DNA聚合酶,e抗原可以发现在下面。e抗原血清中发现与相对较高的传染性和严重的肝炎除了基本核心启动子突变的出现(55]。血清中乙肝病毒的第一抗体出现是anti-HBc表示现在或过去的病毒感染。Anti-HBe anti-HBc遵循的步骤,它的存在与一个被削弱了的传染性。Anti-HBe取代e抗原在疾病的决议56]。中和anti-HBs代替HBsAg是急性肝炎是解决,在大多数病人通常持续终身。如果持续血清HBsAg浓度或持续e抗原为8到10周后症状解决,急性肝炎病人可能成为乙肝病毒携带者和发展慢性肝病(3]。乙型肝炎病毒DNA是最指令,专门为乙型肝炎病毒感染诊断和敏感标记。负荷越高意味着更多的活跃的病毒复制和传染性。rt - pcr和DNA杂交分析可用于HBV DNA的检测(57]。

乙肝病毒慢性和免疫疗法

乙肝病毒的免疫发病机理取决于宿主和病毒之间复杂的相互作用的因素,如年龄、性别、免疫状态等(58]。主要乙型肝炎病毒感染围产期和儿童的90%,20% -50%的儿童会发展为慢性感染,而95%的免疫活性的成人急性乙肝病毒自然清除感染(59]。由于独特的基因组组织和复制策略,乙肝病毒会在被感染的慢性乙肝患者的肝细胞。慢性乙肝感染的自然过程可分为四个阶段:免疫耐受、免疫清除(HBeAg-positive慢乙肝),免疫控制(低或non-replicative)和免疫逃避60]。这四个阶段identiA¯A¬ed基于种社会¯¬c生化、血清学、病毒学特征,包括血清ALT水平,e抗原serostatus, HBsAg水平和HBV DNA滴定度(61年]。慢性乙肝患者的免疫清除或免疫逃避阶段潜在候选人抗病毒和免疫调节治疗62年]。

HBV病毒粒子和其他组件包含哈佛商学院/ e / c / x / p蛋白和HBV DNA会削弱树突状细胞(DC)的功能,T - b细胞,免疫耐受发生之后(63年- - - - - -67年]。e抗原被证明作为核心抗原的免疫诱饵通过消耗e-speciA¯¬c和c-speciA¯¬c辅助细胞和产生耐受性的影响在子宫内(68年]。此外,e抗原已经证明潜伏地表达下调基因RNA运输和处理、细胞信号、cytosol-nuclear trafA¯A¬盛泰和先天免疫反应(69年]。不同virus-mediated机制可能占有限的先天免疫反应的有效性和随后的适应性免疫反应在乙型肝炎病毒感染,从而可能signiA¯A¬不能促成[的病毒持续感染70年]。

是非常重要的,打破免疫耐受通过免疫调节7]。在体外激活的直流和加载与HBV亚病毒颗粒可以克服宽容与乙肝病毒和激活B - HBV转基因小鼠的t细胞反应(71年]。直到现在,有几个免疫anti-HBV药物如下。有赖于,发现自然的循环,体内合成的胸腺是28个氨基酸的合成肽的大小。由于有前途的免疫调节功能和相关的治疗潜力,有赖于一直用于治疗慢性乙肝通过触发淋巴细胞成熟,增强t细胞功能,重建免疫缺陷(72年]。205年11月- 205 (BAM),王亚南代理拥有良好,immunomodulating和消炎作用73年),批准大大减少/消除乙肝病毒和丙肝病毒的病毒载量,显著改善肝脏功能,主要用于俄罗斯联邦(74年]。

先天免疫系统,调用的病原体识别受体之间的相互作用(PRR)病原体相关分子模式(PAMP时),代表立即,一个¯¬rst-line防御外国病原体和起着基本的作用在调节适应性免疫反应(75年]。通常PRRs包括的toll样受体),rig - i受体(RLRs), nod样受体(NLRs),和其他触发激活细胞内信号通路,生产的抗病毒和免疫调节效应分子。先天免疫系统的重要部分,通常激活可能发展成新的治疗策略治疗乙型肝炎病毒感染(76年]。gs - 9620,一个有效的选择性tlr 7受体激动剂,设计anti-HBV治疗(77年]。长期- HBV-infected黑猩猩,gs - 9620的药物代谢动力学情况,乙肝病毒的病毒载量,研究小组表达,细胞因子、趋化因子水平,淋巴细胞,NK细胞活化,安全性和耐受性参数都是评估口服后,原来gs - 9620会抑制HBV DNA的血清和肝脏、血清水平的表面和e抗原,HBsAg-positive肝细胞的数量(78年,79年]。gi - 13020是表达一种妄想的乙肝病毒X,年代,基于酵母表达系统和C抗原。考虑到founction诱发乙肝病毒特异性T细胞反应,gi - 13020将可能与anti-HBV试剂一起使用,加强HBsAg的慢性乙肝患者血清转化速率未来(80年]。

乙肝病毒控制和当前的问题

目前乙肝病毒治疗的主要目标是改善和逆转的恶化肝纤维化,以减少肝癌的发生。为了减少乙肝病毒的传播,传播的预防免疫进行了(18]。治疗乙型肝炎病毒感染包括干扰素和NAs。干扰素(IFN) -α许可乙肝病毒治疗和可能导致乙肝病毒的清除患者的比例,但其疗效有限,不是很好,因为系统性副作用(5]。重组IFN-α已批准并成功应用作为标准治疗慢性乙型肝炎病毒感染。PEG-IFN治疗结果与耐用anti-HBV效应在长期临床缓解HBeAg-positive慢性乙肝患者,增加的速度HBsAg血清学和改善肝脏组织学(81年]。此外,长期治疗也导致减少肝纤维化和肝硬化的回归。

直到现在,五种NAs,强大的乙肝病毒复制抑制剂,包括拉米夫定(LMV),阿德福伟(副词),恩替卡韦(ETV) telbivudine (LdT)和替诺福韦(TDF)已经批准了慢乙肝治疗(6]。他们良好的耐受性,但这些药物的疗效大打折扣的出现抗病毒药物的抵抗。在活的有机体内和在体外,NAs模拟生理核苷的吸收和代谢,纳入新合成的DNA链通过终止导致合成抑制DNA复制(82年]。慢性乙肝患者,乙肝病毒存在于形式的准物种由于errorprone HBV逆转录酶(RT),负责耐药突变体的丰富多样。在抗病毒的压力下,乙肝病毒变异将有助于生产和进一步选择replication-competent抗性突变体,将传播到其他肝细胞,最终可能取代野生型cccDNA的肝细胞中的分子核(83年]。

乙肝病毒RT被细分为7个域(a e, G和F),几乎所有的电阻突变位于(82年]。NA-resistant突变抑制anti-HBV NAs和诱导病毒学发展和hepatopathological进展。一些突变已报告占耐药性。在YMDD突变rtM204I或rtM204V主题的RT域内HBV聚合酶导致LMV阻力(LMVr)和LdT阻力(LdTr)。ETV阻力(ETVr)也被观察到患者LMVr [5]。rtM204I / V的背景下,结合突变B, C或D域RT可能导致ETVr,如rtI169T rtL180M, rtS184G, rtA186T, rtS202I, rtM204V, rtM250V [5,6]。替换突变rtA181V / T, rtN236T rtN238R, rtT240Y rtN248H可以减少anti-HBV影响人,而rtP177G和rtF249A已报告诱导TDF阻力,除了rtV214A, rtQ215S和rtA194T这都需要进一步确认5]。通常,当LMVr发生时,阿德仍然有效。由于乙肝病毒遗传障碍阻力高于LMV,副词,ETV和TDF高效能药物治疗的慢性乙肝患者,即使是那些与LMVr ADVr [84年]。补偿性突变提高病毒复制水平可以在HBV聚合酶的其他领域,比如rtL80V /我rtI163V, rtI169T, rtV173L, rtT184S / G, rtS202I, rtQ215S rtQ267H [85年]。

乙肝病毒母婴传播是乙肝病毒预防和控制的另一个严重的问题。毫无疑问,乙肝病毒瘟疫的人遍布整个世界,特别是在中国,最大的国家至少有1.3亿慢性乙肝携带者,30% - -50%的人被认为是感染乙肝病毒从母亲86年,87年]。大约90%的婴儿在一岁的感染,30%到50%的儿童感染1到5岁之间可能发展成慢性感染(88年]。突变的病毒表面蛋白的“a”地区位于从121年到149年氨基酸可能逃脱疫苗诱导抗体或乙型肝炎免疫球蛋白(肌注)和可能传播从母亲到婴儿87年]。因此有效的切断母婴传播途径是降低乙肝病毒感染的唯一途径,缓解乙肝病毒疾病负担(88年]。大约90%的乙肝病毒母婴传播可以被管理的,与乙肝疫苗免疫预防肌注。已经证实,孩子的免疫预防失败主要是与他的母亲与e抗原血清阳性,乙肝病毒DNA病毒载量高。因此乙肝病毒DNA高病毒载量的孕妇在怀孕后期推荐服用anti-HBV治疗抑制virema [89年]。

预防和治疗乙型肝炎病毒疫苗

乙肝病毒被发现大约半个世纪前,自1966年以来,但寻找治疗慢性乙肝仍然是一个具有挑战性的任务。谢天谢地,乙型肝炎是一种疫苗可预防的疾病,到目前为止该疫苗是第一个和唯一一个对人类癌症的一个主要90年]。乙型肝炎病毒疫苗,它是一个最有效的工具在预防乙肝病毒和丁肝病毒传播由HBsAg(等离子体派生或DNA重组表达)。安全有效的乙肝病毒疫苗已被用于超过20年,和95%的受惠者是保护管理得当(后18]。由于预防性疫苗的贡献,全世界乙肝病毒携带者的发病率是诱导signiA¯A¬斜面(49]。尽管如此,一个伟大的人口仍HBV-suffered。除了目前批准的抗病毒治疗与NAs和正无穷,治疗性疫苗是控制的一个充满希望的新策略,包括多肽/蛋白质、dna、细胞和antigen-antibody-based治疗性疫苗(91年]。有三组人应该接受乙型肝炎病毒疫苗接种:新生儿免疫力不完整和不完整的针对乙肝病毒,学龄前儿童也受到乙肝病毒,患者HBV-infected配偶或有工作在乙型肝炎病毒感染的风险,人们接触到乙肝病毒(18]。在中国,注射乙肝疫苗的的整个过程包括三个有一个和6个月的间隔24]。

不幸的是,传统的抗病毒疗法直接目标HBV抑制其复制和蛋白表达,病毒和感染病毒的细胞可能不被淘汰92年]。治疗性疫苗被认为是能够逆转慢性乙型肝炎的功能失调的免疫状态,从而保持HBV治疗的承诺。与抗病毒治疗,免疫疗法显示间接治疗通过触发宿主免疫反应来修复免疫缺陷和补充必要的免疫因素抑制或清除坚持病毒和感染病毒的细胞93年]。目前,一些慢性乙肝治疗性疫苗是在实验或临床研究,包括自体monocyte-derived DCs、乙肝DNA疫苗,HBsAg-HBIG免疫原性复杂等等(90年,94年- - - - - -97年]。温家宝等人开发了一个HBsAg-HBIG治疗候选疫苗免疫原性复杂,旨在打破免疫耐受通过调节乙肝病毒HBV抗原处理和表示,它显示了一个令人满意的效果,需要深入测试进一步临床试验(98年,99年]。唱等评估的安全性和免疫原性hb - 110,一种乙型肝炎病毒DNA疫苗,在小鼠和慢性乙肝患者,结果表明,hb - 110是安全的和可容忍的慢性乙肝患者(One hundred.]。许等人开发了一种新型治疗性疫苗的哈佛商学院和c组成的乙肝病毒抗原,用CpG作为辅助,抒发有力体液反应针对s和c抗原,促进Th1 / Th2平衡响应对哈佛商学院和Th1——偏见响应对国家的老鼠模型101年]。另一个小说adenovirus-based治疗疫苗名叫TG1050诱导持久anti-HBV CD8 + t细胞免疫在小鼠模型102年]。

新策略来达到持续病毒学缓解乙肝病毒

潜在anti-HBV药物的靶向病毒条目,如上所述,Na + /牛磺胆酸盐协同转运多肽(NTCP)是一个功能乙肝病毒的受体,并打开门乙肝病毒感染。乙肝病毒有绑定的倾向和感染肝细胞和下面的HBV条目是由特定的乙肝病毒膜蛋白之间的相互作用和细胞受体(44]。有两种类型的代理,可以专门针对NTCP,包括Myrcludex-B (HBV)合成lipopeptide来自pre-S1 Vanitaracin(一种新型三环酮化合物),他们都可以有效地抑制乙肝病毒的条目(103年- - - - - -105年]。NTCP拮抗剂针对病毒入口将新战略治疗乙型肝炎病毒(106年]。此外,乙型肝炎病毒感染只能感染新鲜孤立主要人类肝细胞,黑猩猩或北部treeshrews过去,但最近一些NTCP-expressing细胞可能是感染了乙肝病毒,这将是一个强大的平台anti-HBV药物筛选(107年]。

潜在anti-HBV策略针对病毒装配和/或衣壳化

乙肝病毒衣壳组成的衣壳蛋白(Cp)、聚合酶,和pregenomic RNA在乙肝病毒生命周期起着重要的作用,参与基因组包装、反转录,胞内贩卖,稳定和维护乙肝病毒感染(108年]。装配是乙肝病毒复制的关键步骤和主导乙肝病毒持久性和传播。扰乱乙肝病毒装配,从而改变时间或衣壳的几何形成将是一个有前途的抗病毒策略109年]。多个类的化合物可以抑制乙肝病毒装配和衣壳化,如Heteroaryldihydropyrimidines(也许不久),可以通过触发抑制衣壳形成装配不当,误导组装,减少正常的乙肝病毒衣壳的稳定性。最重要的是,他们是有效NAs-resistance乙肝病毒突变体和野生型(92年]。也许不久的家人,湾41 - 4109能引起不适当的组装和产生一个异常的病毒粒子为乙肝病毒无能的整个生命周期。GLS4, HAP的另一个成员的家庭,是一个小分子化合物与效应抑制ADVr乙肝病毒突变体和野生型的复制在体外(110年]。

还有另一个phenylpropenamide家庭w抑制乙肝病毒复制在体外包括在- 61,- 130111年]。这两个化合物有特定的抗病毒效应只对乙肝病毒(野生型和LMVr),但没有活动对其他嗜肝dna病毒,如DHBV WHBV和hiv - 1112年]。基于之前的研究,他们通过RNA干扰pregenomic衣壳化抑制乙肝病毒复制,产生伪乙肝病毒粒子在正常外观,但缺乏遗传物质(113年]。

潜在anti-HBV政策针对HBsAg分泌

由于无效anti-HBV对乙肝病毒的免疫反应,感染会进步和持续。高水平的表面被认为扮演着重要的角色在损害HBV-specific免疫力114年]。先天免疫受损可以受乙肝病毒之间的直接交互抗原和主机。因此,控制HBsAg分泌可能是一个潜在的anti-HBV方法(92年]。几类药物包含Nitazoxanide (NTZ)和tizoxanide (TIZ)研究了减少HBsAg分泌和乙肝病毒复制115年]。Phosphorothioated寡核苷酸(PS-ONs) sequence-independent抗病毒活性是小说类的化合物有前途的杀微生物剂通路,并被描述为两亲的DNA与广谱抗病毒活性聚合物(APs),对各种病毒、乙肝病毒、hiv - 1,丙肝病毒,单纯疱疹病毒,沙粒病毒和淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒)116年]。代表9 AC目前phaseA¢…/¢…一项临床试验是一种两亲聚合物在40个核苷酸的DNA polycytidine效应抑制HBsAg释放HBV-infected肝细胞,并允许病人重建持久免疫力通过消除表面抗原介导的免疫抑制117年]。临床试验结果表明,代表9 ac拥有承诺HBsAg清除HBV DNA抑制效果没有炎性的副作用,可能发展成一个有效的新工具来治疗乙肝病毒(118年]。

潜在的新NAs针对乙肝病毒复制

除了这五个乙肝病毒DNA聚合酶的抑制剂,Emtricitabine最初批准的抗艾滋病病毒治疗和发现也强大anti-HBV效应在e抗原阳性和阴性患者,并应用结合TDF艾滋病毒/乙肝病毒合并感染患者(119年]。Clevudine [1 - (2-deoxy-2-f luoro-β-L-arabinofuranosyl)胸腺嘧啶,L-FMAU]有效的抗病毒活动对乙型肝炎病毒和eb病毒(EBV)但不是艾滋病,批准在韩国和菲律宾(92年]。miv - 210 (Lagociclovir valactate)是一种前体药物3 ' -fluoro-2 ', 3 ' -dideoxyguanosine (FLG)口服生物利用度高、有效的活动对乙肝病毒将为抗艾滋病病毒/乙肝病毒是一个不错的候选人。Besifovir (LB80380),化学相似性阿德福韦和替诺福韦,是一个无环核苷膦酸酯和LB80331的前体药物,并将代谢与抗乙肝病毒活性代谢物的影响细胞内磷酸化后三磷酸形式(120年]。替诺福韦Alafenamide (TAF;gs - 7340), TDF的前体药物,达到更高的外周血单核细胞代谢物浓度淋巴细胞(PBMCs)和淋巴组织(121年]。TAF将behydrolyzed tenofovir-alanine共轭(TFV-Ala)的中间,然后转换成父替诺福韦,磷酸化在屈服后主动替诺福韦二磷酸(TFV-DP)代谢物122年]。CMX157 hexadecyloxypropyl共轭的TDF抗艾滋病和乙肝病毒,267倍更积极比TDF对hiv - 1和4.5倍更有效对抗乙肝病毒的在体外。CMX157目前正在phaseA¢…临床研究(123年]。agx TDF - 1009是一个新颖的专利药物前体和exibits理想功效在抑制乙肝病毒复制,phaseA¢…一个试验在2013年进行了在中国[119]。一类简单自然的L-nucleosides共同点在3 '羟基-安置(3 ' -哦)beta-L-2的脱氧核糖糖被发现自己的特定anti-HBV效果。更有意思的是,取代3 ' -哦会扩大他们的活动对其他病毒。重要的是,人类的DNA聚合酶和线粒体功能不是伤害。它们可以单独使用或结合治疗慢性乙肝124年]。

针对乙肝病毒抗原基因沉默

核糖核酸干扰(RNAi)诱发sequence-speciA¯¬c同源信使RNA的降解。这个过程可以由小分子核糖核酸(microrna)和小干扰rna (siRNAs)两种流行的应用类小分子rna与不同的起源和早期处理通路(125年,126年]。乙型肝炎病毒是一个RNAi批准的目标的方法,因为其高效、紧凑和重叠基因缺乏重要的冗余92年]。疾病治疗有一个突破平台开发名为ddRNAi设计专门治疗人类疾病通过DNA构建插入宿主细胞,引发的合成dsRNA,随后,极会裂解成核,将发挥高效作用破坏目标mRNA和击倒或沉默目标基因的表达127年]。不像其他RNAi-based技术,治疗ddRNAi导致长期效益和潜在的治疗。弧- 520,siRNA-based治疗剂是针对乙肝病毒序列,导致长期抑制血清水平的HBsAg, e抗原和瞬态和转基因小鼠HBV DNA,和黑猩猩慢性乙型肝炎病毒感染模型,静脉注射(128年]。PhaseA¢…电弧的研究- 520在健康成人志愿者实现在墨尔本,澳大利亚在2013年第四季度完成,第二阶段试验在慢性乙肝病毒的患者开始于2014年。arc - 520的满意anti-HBV功效让它成为一个新的承诺anti-HBV药物(98年,128年]。在未来,核酸疗法会逐渐提高,越来越多的投入使用。

针对共价闭合环状DNA (cccDNA)“治愈”

目前抗病毒药物旨在抑制病毒复制可以抑制但不能消除乙肝病毒,因为cccDNA,它持续存在于肝细胞的核和协会组织蛋白和DNA伴护蛋白质作为minichromosome作为模板来生成所有rna蛋白质产量和病毒复制所必需的,同时也保护乙肝病毒持久性避免宿主先天免疫反应(129年]。正如我们所知,乙肝病毒清除通过与NAs anti-HBV疗法的失败主要是由于持久性cccDNA的病人。此外,长半衰期HBV-infected肝细胞肝细胞细胞核中允许cccDNA的维护作为储层为乙肝病毒再活化[130]。慢性乙肝感染的持久性将允许病毒操纵细胞机械来满足自己的复制和传播需求,和逃避宿主的抗病毒反应。为了在战争中帮助宿主被优越的病毒-宿主相互作用是最重要的优先事项之一。高效、无毒的间隙cccDNA的核是anti-HBV治疗的最终目标。Interferon-α(IFN-α)和lymphotoxin-β-receptor激活分别报调控APOBEC3A和3 b cytidine-deaminases HBV-infected细胞和人类liverneedle活检。可喜的是,这种上调可以抑制乙肝病毒复制,导致cccDNA退化(131年]。

治疗慢性乙肝

在癌症、蛋白质称为凋亡蛋白(iap)的抑制剂vegf和阻止细胞凋亡通路,导致肿瘤细胞生存和对化疗产生耐药性。iap损害乙肝病毒通过阻止TNFmediated杀害HBV-infected细胞间隙。还存在第二mitochondrial-derived活化剂(SMAC)是一种天然的拮抗剂iap和使凋亡细胞死亡132年,133年]。Birinapant属于SMAC模仿和IAP可以作为拮抗剂。它可以明确目标和抑制iap,因此自然驱动肿瘤细胞凋亡。最新的研究表明,birinapant和其他SMAC模仿能够迅速降低表面抗原和血清中HBV DNA,与HBcAg促进肝细胞的间隙,提高anti-HBV ETV在慢乙肝小鼠模型的能力。它遵循ETV和birinapant或其他SMAC模仿是一种很有前途的武器来治疗慢性乙肝患者(134年]。

乙肝病毒之间的关系,先天免疫和肠道微生物群

肝脏与肠道直接连接和交互通过肝门静脉和胆汁分泌。这是肠道失调的原因,细菌易位和他们的产品都参与了肝硬化的进展(135年]。南秦等人利用一个不寻常的系统16 s核糖体RNA基因的测序肠道微生物群肝硬化患者,gutmicrobiota的变化,从口腔细菌物种入侵肠道,特定于肝硬化的生物标志物,基因不同丰度分析了患者和健康人之间的细节,一些有趣和重要的发现和结论。他们的研究铺平了道路的发展小说益生菌,帮助对抗肝硬化的恶化,同时微生物群的调制正确主要dysbioses系统(136年]。

乙肝病毒接触间隙很大程度取决于年龄的病人,但原因仍然是模糊的137年]。最近,在水动力转染小鼠模型,据报道,肠道微生物群的年龄依赖性与乙肝病毒的免疫力。在年轻的老鼠,肠道细菌并不成立,immuno-tolerating通路HBV取决于TLR4是占了上风,而肠道微生物群的成熟可能大大刺激肝脏在成年小鼠免疫力,导致快速乙肝病毒清除。上述研究显示肠道微生物群和免疫耐受之间的密切关系,为控制HBV感染的重要方法,传输(137年]。

总之,一些临床疾病的原因和对包括肥胖、儿童肠道炎性疾病,过敏性皮炎,肝硬化、肿瘤等,与肠粘膜密切相关的生物屏障,肠道益生菌(138年,139年]。肠道微生物群中扮演着重要角色在维持人体胃肠道的正常功能。许多益生菌都是源自人类肠道菌群,一直conA¯A¬rm在胃肠疾病的管理(有价值的140年]。乙肝病毒是一个关键的导致肝硬化,慢性乙型肝炎病毒感染必须具有相似的变化在慢性乙肝患者的肠道报道。调节和改善肠道微生物群的主人可能是一个充满希望的传统anti-HBV策略的辅助治疗。

结论和未来的角度来看

在未来很长一段时间,由于庞大的人口基数与慢性乙肝感染,乙肝病毒的持续将维持在整个世界,特别是在中国。但是要保证:受影响的人口会变得越来越小的成功疫苗普遍使用。新生儿接种和适当的慢性乙肝患者抗病毒治疗的关键是控制乙肝病毒。

关键是理解的基础和乙肝病毒的持久性机制,消除乙肝病毒和设计更合适的治疗策略。组合方法增强宿主免疫反应,降解cccDNA病毒的关键目标,改善肠道微生物群与传统的抗病毒药物将提供最合适的,务实和有效的技术来实现大多数慢性乙肝患者的乙肝病毒持续缓解。

确认

这项工作是在浙江省医学科学研究基金会的支持下,中国(2013 kya208)和绍兴,中国浙江省(2013 b70063和2012 b70063)。

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