FERALGINEÃ‑®一种新的口服铁疗法治疗缺铁性贫血:12例贫血患者的初步临床结果

摘要

缺铁(ID)是世界上最常见的营养失调，约占贫血病例的一半。口服铁疗法似乎是治疗缺铁性贫血(IDA)的首选方法胃肠不良反应，如恶心、上腹不适、便秘和腹泻可能是患者坚持治疗方案的障碍。经糖甘酸亚铁螯合物在疗效和安全性方面表现出了有趣的概况口服因为它的化学性质。为了提高患者对口服铁的依从性，治疗一种新的由糖辛酸亚铁螯合和海藻酸(FERALGINE)共加工的化合物^®)采用喷雾干燥技术制备。12名患有缺铁性贫血(IDA)的成年患者连续接受FERALGINE(1帽/天，含30mg单质铁)治疗35至60天:在研究结束时，每位患者的Hb均有统计学显著改善，红细胞， HCT, MCV，血浆铁浓度和铁蛋白值，无胃肠道不良反应。FERALGINE^®一种新的共加工化合物，似乎在缺铁性贫血(IDA)的住所管理有用，因为它的药效学特征，使患者对口服铁疗法有良好的住所依从性。

关键字

缺铁(ID)，缺铁性贫血(IDA)， FERALGINE^®、胃肠道不良反应

简介

缺铁(ID)是世界上最常见的疾病之一，缺铁性贫血(IDA)仍然是一个主要的公共卫生问题[1］．成年人缺铁几乎可以识别出四大类原因:a)铁损失增加;b)饮食中铁含量减少;c)铁吸收减少d)铁需求量增加(表1) ［1］．尽管缺铁性贫血的病理已得到公认，但即使在发达国家，缺铁性贫血的患病率仍然很高[1］．美国有超过300万女性继续表现出缺铁性贫血，这表明一般的治疗方法仍然不理想[2］．诊断通常在初级实践中作出，但成功的治疗往往受到高频率的副作用和患者不服从的阻碍[1］．坚持口服铁疗法可能会成为治疗的障碍，因为随餐服用铁可以减少胃肠道的不良反应，但在这种情况下，吸收可能会减少40% [3.］．质子泵抑制剂(PPIs)等药物和诱发胃酸分泌不足的因素(慢性萎缩性胃炎、近期胃切除术或迷走神经切开术)与膳食铁和铁片吸收减少有关[4-8］．在过去的十年中，二价铁和两分子甘氨酸之间的一种新的铁配合物被开发出来并应用于临床实践[5-15]因为其特殊的药效学特性(被糖酰亚铁螯合物完整地吸收直接进入肠道粘膜细胞)，使这种口服铁制剂与其他口服铁盐相比，具有更高的生物利用度、更美味，且胃肠道不良反应更少[5，11，12］．然而，单用糖胶酸亚铁螯合治疗也会导致几种不良反应，限制患者对口服铁治疗的依从性，即使程度低于其他铁盐[6］．为了更好地改善铁的生物利用度、耐受性和口感，我们螯合了一种名为FERALGINE的新化合物^®已发展[16］．FERALGINE^®一种由两种众所周知的物质:副甘糖酸亚铁螯合物和海藻酸共同加工而成的化合物[16］．褐藻酸盐通常用于胃食管反流病(G.E.R.D)、胃高酸性和焦性疾病患者的“胃保护”[17，18］．这两种物质都已被FDA定义为G.R.A.S.(公认安全)[16］．这种有趣的化合物的新方法是用于制备这种新的共加工化合物的方法:通过使用喷雾干燥本文获得了一种海藻酸和副甘糖酸亚铁螯合物以1:1比例共混的新型共混物，最终粉末的每一个小颗粒都具有相同的形态和两种不同共混物的量[16) (图1)．

表1:(T0 Time-Hb，红细胞，Ht;单个患者血浆铁和铁蛋白值)。

(喷雾干燥是最令人兴奋的技术之一制药行业，是一种“理想的工艺”，产品必须符合精确的质量标准，包括粒径分布、残余水分含量、堆积密度和形态[16) (图2)．

考虑到这些因素，我们希望测试FERALGINE^®用于缺铁性贫血患者的临床应用，以了解这种新的联合处理化合物的有效性和安全性是否可用于这些患者的整体管理。

材料与方法

2016年，都灵Sperino医院血液科内科连续招募了12名缺铁性贫血(IDA)患者参加这项开放、前瞻性、不受控的关键临床试验。所有参与试验的患者(9名女性和4名男性)在入选时Hb水平低于12 g/dl，并表现为不同原因的缺铁性贫血(IDA): 4名患者表现为多因素贫血，2名患者表现为月经过多相关贫血，2名患者表现为癌症相关贫血，2名患者表现为铁损失增加贫血，1名患者表现为移植后贫血，1名患者表现为低再生性贫血。所有患者年龄均在18岁以上(中位年龄63.83+/-20.94岁)，均使用FERALGINE^®胶囊(TECNOFER Plus)(30毫克元素铁/cps)，每天服用，持续35天至60天。每位患者入组时均有慢性疲劳和/或虚弱病史。血红蛋白(Hb)、红细胞、红细胞压积(Ht)、平均红细胞体积(MCV)、等离子体在试验开始时(T0时间)收集铁浓度和铁蛋白，并在试验结束时(T1时间)重复。在试验期间，患者向临床研究者报告了不良事件。试验的主要终点是每位患者在T0时间和T1时间之间Hb有统计学意义上的显著增加，同时没有不良事件(口服铁治疗的最佳住所坚持)。次要终点为T0 ~ T1时间红细胞、Ht、MCV、血浆铁浓度、铁蛋白的升高有统计学意义。此外，慢性疲劳和乏力症状的控制将由患者在试验结束时提出，并面临T0时间。

结果

在登记时(T0)报告每个患者的单个值表1．中红细胞和Hb值分别为4.12 × 10⁶和10.49 g/dl，血浆铁和铁蛋白分别为27.9 μg/dl和26 ng/ml。在35 - 60天的治疗期(中期=46.25天)(T1时间，研究结束)后，对每个患者的相同值进行了修改表2．

表2:(T1 Time-Hb，红细胞，Ht;单个患者的血浆铁和铁蛋白值)。

中红细胞值为4.66 × 10⁶中Hb值为11.6 g/dl，中血浆铁值为48.9 μg/dl)，中铁蛋白值为35 mg/ml。

对每一个参数计算T0和T1值之间的重复误差方差分析(ANOVA检验):使用FERALGINE对主要终点值(Hb)进行了统计改善^®(Hb T1=11,608 vs Hb T0=10.492: p<0.0001) (图1)．没有FERALGINE^®在试验期间发生了不良事件或治疗中断，因此也达到了研究的第二个主要终点。

关于次要终点(红细胞、Ht、MCV、血浆铁和铁蛋白)，T0和T1之间的重复误差方差分析显示，T0和T1之间的每个值(图2-7)．

此外，对每个主要终点和次要终点的受试者进行ANOVA测试，结果显示有统计学意义的改善(p<0.0001)，证实了先前的数据和FERALGINE的有效性^®就功效而言。有趣的是，在试验结束时，所有患者的慢性疲劳和/或虚弱症状在研究开始时都得到了临床改善。

讨论

多达20%的病人在服用口服铁盐制剂时，会出现某种类型的肠胃不适[1]而不幸的是，30%的患者可能会在没有与医生交谈的情况下自行停药[1］．口服铁治疗成功的主要障碍是与剂量相关的上消化道副作用，如摄入约一小时后出现的恶心和上腹部不适[1］．副甘氨酸亚铁螯合物是一种由一个亚铁分子与两个甘氨酸分子结合形成两个杂环的产物，具有典型的药效学和药代动力学特征，与其他铁盐相比，这使得这种铁来源具有更好的适应性[5-15]，已成功用于IDA治疗，口服后胃肠道不良事件的范围较小[5-15］．改善更多的口服铁生物利用度一种名为FERALGINE的新化合物，即byysglicinate Chelate，耐受性和口感^®已发展[16］．FERALGINE^®是一种由两种知名物质组成的“共加工化合物”，这两种物质被FDA定义为G.R.A.S(公认安全):通过使用喷雾干燥技术，这两种活性成分已在一种新的、正在申请专利的化合物中“共加工”[16］．喷雾干燥技术应用于这种新的“共加工化合物”，使铁粉的表面面积增加，单颗粒的均匀性“很大”(图8)多亏了FERALGINE的这些特性^®显示出快速和更广泛的铁吸收，同时增加对胃肠道的保护，并增加最终铁产品的味道[16］．

我们的研究结果令人惊讶，因为每个主要终点(Hb)和次要终点(红细胞、Ht、MCV、血浆铁浓度和铁蛋白)“完全没有不良事件”以及“统计学上显著增加”(p<0.0001-ANOVA在受试者和受试者内)。在中等治疗时间内血红蛋白值的中等增加值(46.25天的治疗为1.2 g/dl)符合国际指南，该指南描述了口服铁疗法的“成功”，即“治疗一个月后血红蛋白增加1 g/dl”。事实上，这一结果是通过每天使用非常低剂量的元素铁(1帽FERALGINE中含有30毫克元素铁)获得的^®)证实了新共加工化合物的高生物利用度。治疗35天至60天的时间恢复了IDA患者的Hb值、RBC、MCV、Ht、血浆铁浓度和铁蛋白，无不良事件发生。没有一个患者在住院治疗期间因为不良事件而停止口服铁治疗，这证实了由于铁粉上胃保护海藻酸的均匀分布而获得的新共加工化合物的出色安全性[16］．此外，根据实验室数据的改进，在试验结束时，从第一次访问期间的患者转介的慢性疲劳和虚弱的临床评估已经消失。本研究的局限性包括开放标签、非盲、非对照设计，这显然是一个潜在的偏倚来源，以及参与试验的患者样本量小，限制了试验结果和解释的“关键”。然而，就疗效而言，没有不良事件以及客观结果(实验室数据值的增加)允许FERALGINE使用^®治疗是一个有趣的情况，如果在随机、对照、双盲临床试验中得到证实，并有足够的患者样本量，可能会将这种新的联合处理化合物在口服铁治疗中发挥“关键作用”。

结论

含亚铁离子的口服铁疗法是IDA患者的一线治疗方法:使用可用的铁盐，近30%的患者因胃肠道不良反应而在没有与医生交谈的情况下停止了住家治疗。在这些患者中，需要一种市场上可获得的典型口服铁制剂的替代品来有效地管理和治疗IDA。FERALGINE^®一种通过喷雾干燥技术获得的由糖胶酸亚铁螯合物和海藻酸之间“共加工”的新型专利物质，似乎是口服治疗IDA的一种有趣的替代选择。在这个试验中，临床试验了30毫克含铁元素的FERALGINE的有效性^®已在IDA患者中进行测试，显示能够控制IDA实验室数据，如Hb、RBC、MCV、Ht、血浆铁浓度和铁蛋白，无胃肠道不良事件。此外，临床ida相关的症状，如慢性疲劳和虚弱，已控制FERALGINE 46天的时间疗程^®治疗。令人惊讶的是，只有少量元素铁属于FERALGINE^®(每日30毫克)已能够逆转国际指南所要求的每增加1 g/dl Hb值的下降(每月增加1 g/dl Hb) [19证实了这种新化合物的高生物利用度。综合这些观察似乎支持FERALGINE的使用^®作为受IDA影响的患者的一线治疗，以避免停止治疗，从而避免所有与健康和生活质量相关的不良问题，包括认知发展和表现受损、工作能力下降、对感染的抵抗力下降、与生育有关的发病率和死亡率增加、婴儿和儿童生长受限以及受损内分泌函数(20.］．如果这一试点和关键数据将在足够样本量的随机对照试验中得到证实，这种新的“联合处理化合物”可能成为全球IDA患者的“金标准”。

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