药学与药学研究与评论“雷竞技苹果下载，
菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
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1印度西孟加拉邦杜尔加布尔- 713206，药学和联合健康科学学院(BCRCPAHS)。
2加尔各答大学化学技术系，印度西孟加拉邦加尔各答700009。
3.费森尤斯卡比肿瘤有限公司，Kalyani，-741235，西孟加拉邦，印度。
收到:12/06/2013;修改后:23/06/2013;接受:02/07/2013
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近年来癌症化疗的一大问题是癌症性恶心和呕吐(CINV)。在CINV的治疗中，使用5HT3受体拮抗剂最为普遍。其中一种5HT3拮抗剂是盐酸昂丹司琼。但是昂丹司琼的口服生物利用度很低，患者有呕吐问题，很难通过口服途径给药。因此，我们的目标是用PF-127作为热可逆性聚合物制备昂丹司琼的原位鼻凝胶。我们使用HPMC E15和壳聚糖作为黏黏聚合物，以增加配方的鼻腔停留时间。为了增加渗透，我们使用聚乙二醇400和丙二醇作为渗透增强剂。
剂型昂丹司琼，pluronic F-127，鼻腔给药
癌症引起的恶心和呕吐是癌症化疗的主要副作用之一。对于CNIV的治疗，使用5ht3受体拮抗剂最有效。盐酸昂丹司琼就是这样一种拮抗剂。由于首次通过代谢，昂丹司琼口服生物利用度为60%。在患有恶心和呕吐的病人中，很难通过口服途径给药。因此，为了绕过口服途径，我们通过鼻腔途径将药物输送到静脉注射途径，由于血管密度高，该途径具有生物利用度紧张[1]。
经鼻腔给药的主要缺点之一是粘液纤毛的清除。为了避免这个问题有很多策略，其中之一就是使用黏黏聚合物来增加鼻腔停留时间。因此，我们使用黏黏聚合物壳聚糖和羟丙基甲基纤维素来增加鼻腔停留时间[2，3.]。
我们使用了由聚氧乙烯和聚氧丙烯组成的嵌段共聚物PF-127，它在温水中由于疏水相互作用而具有热可逆性。凝胶化的温度取决于PF-127的浓度。因此，通过调节f -127的浓度，可以制备盐酸昂丹司琼原位鼻凝胶。
为了更好的患者依从性，最好通过鼻粘膜快速给药，因为很难在鼻腔中保持凝胶超过6-7小时。因此，我们使用PEG 400和丙二醇作为渗透增强剂。
盐酸昂丹司琼(图1.1)是来自印度加尔各答Albert David Ltd公司的慷慨礼物。PF-127和壳聚糖由Albert David Ltd提供，HPMC E15，分析级由Loba Chemical ppt . Ltd提供，PEG 400和丙二醇由Merck提供。使用的氯化钠、氯化钾和氯化钙为分析级。
图1:盐酸昂丹司琼，二水合物。
为研究盐酸昂丹西酮与凝胶配方高分子材料(PF-127、壳聚糖和羟丙基甲基纤维素E 15)之间可能存在的相互作用，对其纯物质及其物理混合物进行了红外光谱分析。使用IR分光光度计(Alpha - A4 FT-IR, BRUKER)记录红外光谱。德国)，并发现兼容。
对于原位制备，使用了Schmolka等人描述的技术(4,5)。1%的盐酸昂丹司琼溶解在蒸馏水中。然后加入丙二醇和PEG 400作为渗透增强剂，浓度为1%。加入黏胶聚合物、1% HPMC e15和0.5%壳聚糖，充分搅拌，得到透明溶液。然后将溶液放入冰箱冷却至摄氏4度。然后加入PF- 127，在20%和15%的浓度范围内，温和搅拌，在4℃保存过夜。
为了检查配方的清晰度，我们在黑白背景前使用了视觉检查的技术，并用“++”和“+++”来区分清楚和非常清楚。
为了检查配方的pH值，制备了制备凝胶的5%溶液，并使用数字pH计(Systronics pH System 362)检查pH值。
取1ml凝胶放入25ml容量瓶中，然后用蒸馏水连续稀释，使溶液浓度为10mcg/ml。然后用UV-VIS分光光度计(岛津UV-VIS1800，日本)(图1.2)。
图2:盐酸昂丹司琼的标准紫外吸收光谱。(λmax.249nm)
为了评估凝胶温度，我们参考了Choi等人提出的技术。凝胶首先冷却到4℃。然后从其中取出10毫升凝胶，放入20毫升烧杯中。之后，将凝胶放置在热板磁力搅拌器上，并将磁性标(1x5/16英寸八角形)插入其中。以100转/分钟的速度不断搅拌凝胶，并在1?C /分钟。磁标停止旋转时的温度被记为凝胶温度。
用山羊鼻膜测定配方的黏附力。取两个直径为2cm的圆柱形塑料小瓶。两个小瓶的一边都有一个钩子。然后将山羊鼻腔膜绑在两个小瓶的另一侧。然后在一个小瓶的膜一侧涂抹50微升凝胶，然后在第一个小瓶的膜一侧涂抹另一个小瓶。将两个小瓶保持2分钟，然后将设备挂在钩子上，并在系统底部放置一个塑料容器。水被一滴一滴地倒进容器里，直到两个小瓶彼此分离。然后记录装水的容器的重量，以及挂容器的底瓶的重量。
生物黏附力，表示为脱离应力，单位为达因/厘米2，由从每个配方表面分离组织的最小重量确定，使用以下公式。
脱离应力(达因/厘米2) = m x g /A，
式中，m =分离两个小瓶所需重量，单位为克，
g =重力加速度[980cm/s2]，
A =暴露的组织面积
每次测量都改变鼻黏膜。对每种凝胶制剂重复测量6次。
使用锥形和平板粘度计(Brookfield粘度计Model Cap 2000 +2)测量不同配方的粘度随温度的升高。
利用Keshary Chein细胞在山羊鼻膜上对凝胶进行体外渗透研究。粘膜保存在生理盐水和少量硫酸庆大霉素注射液中，以避免细菌生长。在从粘膜上去除血液和骨软骨后，它就可以使用了。将67 ml鼻电解质溶液(pH 5.5)放入受体室。室内温度通过循环热水保持在340℃。然后将相当于2mg的配方放置在供体室中，以预定的时间间隔从受体室取样，并替换等量的新鲜SNES溶液。在249 nm处用紫外-可见分光光度计测定吸光度。
所有配方的pH值均在5 ~ 5.2之间。不同配方的变化对最终配方的pH值没有明显影响。
同样，从清晰度测试来看，可以说所有的配方都是清晰的。含HPMC E15的配方比含壳聚糖的配方更清晰。非常清楚的公式用+++表示，不清楚的公式用++表示。
检查了所有配制鼻腔制剂的药物含量百分比，发现其范围为97-101% (表1.2)。
表1:八方结合
表2:八种配方的净度、pH值、含量均匀性。
凝胶温度是该配方的重要现象之一。该配方的原位胶凝被设计为在接近鼻温时发生。不同配方的凝胶温度随配方的组合变化较大(表1.3)。我们对它们进行了不同的研究。
表3:八种配方的胶凝温度、胶黏力。
首先研究了PF-127浓度对凝胶温度的影响。PF- 127添加量为20%时，凝胶温度在32 - 29℃范围内。从图中可以看出，PF- 127浓度为15%时，凝胶温度较高。
同样，在研究相同PF127浓度的不同配方时，我们发现在PF127含量较高和较低的凝胶中，以HPMC E15为黏黏聚合物的配方均比以壳聚糖为黏黏聚合物的配方具有更高的凝胶温度。也就是说，掺有20% PF-127的BF1、BF2凝胶的凝胶温度高于bf3、BF4。同样，15% PF-127、BF5、BF6凝胶的凝胶温度高于bf7、BF8 (图1.3)。
图3:pf127浓度对凝胶温度的影响。
现在，如果对这些配方进行渗透增强剂的评估。我们发现，在相同的PF- 127浓度下，相同的黏胶聚合物中含有PEG 400，凝胶温度略低于含有丙二醇作为渗透增强剂的配方。即BF1的凝胶温度低于BF2，同样BF3的凝胶温度低于BF4的凝胶温度，BF5的凝胶温度低于bf6的凝胶温度，bf7的凝胶温度低于bf8。
为了增加凝胶在鼻腔的停留时间，需要增加黏附力。因此，黏附力也是鼻腔凝胶的一个重要参数。该配方应具有最佳的黏附力，以提供最佳的抵抗粘液纤毛清除凝胶。配方对凝胶的黏附力有明显影响。黏黏聚合物本身不仅仅是黏黏力的提供者。PF- 127对胶黏力有明显的影响。不是很好，但渗透增强剂对凝胶的黏附力也有影响(表1.3)。
如果从PF-127的浓度研究，发现前4个配方BF1、BF2、BF3和BF4在20% PF127的作用下表现出明显高于15% PF127的配方，即BF5、BF6、BF7、BF8(图1.6)。再次，在15%和20% pf127凝胶含量的情况下，我们可以看到，在相同数量PF-127的配方中，以壳聚糖为黏黏聚合物的配方比以HPMC E15为黏黏聚合物的配方表现出更高的黏黏力。
图4:粘接聚合物对凝胶温度的影响。
图5:渗透增强剂对凝胶温度的影响
图6:PF-127浓度对黏附力的影响。
在研究渗透增强剂的作用时，我们发现，相同掺量PF-127的配方，相同黏附聚合物，含PEG 400的配方，其黏附力低于以丙二醇为渗透增强剂的配方(图1.7 & 1.8)。
图7:黏附聚合物及渗透增强剂对含20% PF-127配方黏附力的影响。
图8:Repalce
配方的粘度在一定温度下保持较低，然后随着温度的升高粘度突然升高(图1.9)。
从R2对Korsmeyer-Peppas模型(表1.5) &从n值可以看出，药物是按照非菲克扩散机制从制剂中扩散的(表1.6)。
表5:模型方程的回归系数体外扩散动力学。
表6:Korsmeyer-Peppas模型“n”值表。
不同配方的体外药物渗透研究是使用山羊鼻膜进行的，从当地屠宰场收集，经市政公司批准，杜尔加普尔，W.B.。8个配方在5小时内累积释放药物的百分比列在表格中表- 1.4．含15% PF-127的配方比含20% PF-127的配方在5小时释放率更高。此外，由渗透率系数(表1.4)观察到，相同浓度的PF-127及含丙二醇增透剂的黏胶聚合物的渗透系数均高于含PEG400增透剂的渗透系数。
表4:体外盐酸昂丹司琼在含20% PF-127和15% PF-127的配方中经山羊鼻膜5小时的累计渗透百分比、通量和渗透系数。
制剂的pH值保持在5 - 5.2范围内，激活鼻分泌物中的溶菌酶，在酸性pH下，溶菌酶负责破坏某些微生物。在碱性pH下，溶菌酶失去活性，鼻腔组织容易受到微生物感染。
所有配方均保持清晰，含量均匀度保持在97-101%。这表明聚合物和药物与水混合均匀，形成透明溶液。
pf127浓度的增加导致凝胶温度的降低。这是由于高浓度时PF 127在溶液中的晶格结构增强，在低温时胶束所占的数量和体积都增加，从而形成凝胶[11]。
含壳聚糖配方的凝胶温度比含HPMC E15配方的凝胶温度低，这是因为壳聚糖具有更强的增加粘度和产生更广泛的分子间氢键的能力，从而在凝胶结构中产生紧密的排列。
同样，含有丙二醇的配方比含有PEG 400的配方凝胶温度升高是因为丙二醇比PEG 400对凝胶晶格结构的扭曲更大。凝胶是在稍高的温度下形成的。
凝胶的黏液粘附性是由于凝胶和黏液膜之间形成了氢键。
PF-127浓度的增加增加了凝胶的粘接强度。这是因为随着浓度的增加，产生了更紧密的晶格结构以及密度的增加。因此，在固定体积的凝胶中，更多的粘接聚合物比低PF-127含量的凝胶产生更多的氢键。
同样，壳聚糖比HPMC E15具有更高的粘粘力，这是因为它能够比HPMC E15形成更多的冷凝氢键，从而为配方提供更高的粘粘力。
丙二醇比PEG 400的粘粘力降低作用是由于丙二醇比PEG 400增加了混合胶团的形成。
配方的粘度在一定温度下保持低。这是因为配方在该温度下仍保持液态。然后随着温度的升高，配方变成凝胶。结果，配方的粘度增加。
配方的释放度为32?C.因此，含有15% PF-127的配方在该温度下保持液态。但含有20% PF-127的配方在该温度下会转化为凝胶。结果，由于凝胶的紧密基质结构，含有20% PF-127的配方被重新释放。［12］
同样，从渗透系数值可以清楚地看出，丙二醇在鼻膜上的释放百分比高于PEG 400，这证明丙二醇比PEG 400具有更好的渗透增强效果。
从R开始2值，很明显，所有公式显示释放遵循Korsmeyer-Peppas模型，从“n”值，我们看到释放遵循非菲克释放机制。这意味着这里的释放是通过扩散以及聚合物链侵蚀发生的。
以HPMC E15和壳聚糖为原料，成功制备了盐酸昂丹司琼原位胶凝体系。配制的体系提供了一个持续释放的药物超过5小时的周期在体外和开发的配方显示渗透率显著增加。鼻停留时间显著改善，可视为常规滴鼻剂的可行替代方案。给药的便利性加上其提供持续释放的能力可能会导致更少的给药频率，从而提高患者的依从性。
