双氯西林钠漂浮片的配方与评价。

摘要

本研究的目的是研制双氯西林钠胃潴留给药系统。以碳酸氢钠和无水柠檬酸为产气剂，如羟丙基甲基纤维素(HPMC K100M)、黄原胶、羧甲基纤维素钠(NaCMC)和微晶纤维素(MCC)为原料，采用湿法制粒法制备漂浮片。采用湿制粒法制备双氯西林钠漂浮片，结果表明，该漂浮片不破片、不盖片、不粘片。所有片剂配方中药物含量均匀，说明药物在基质内分布均匀。所有制备的批次均表现出令人满意的漂浮滞后时间，总漂浮时间超过12小时。配方F14表现出理想的药物释放，被选为最佳配方，经过3个月的稳定性研究表明，配方完整，无相互作用。最终优化配方F14符合浮片的各项性能要求，效果满意。

关键字

漂浮片，体外浮力研究，药物含量，吸水研究

介绍

口服给药途径是最可取的给药途径，因为它的患者依从性。现在，一日控制系统的设计提供了许多优点，包括减少给药频率，治疗效果，安全性和患者依从性。胃潴留时间是其中一个重要因素，当仅通过口服控制给药系统给药时，会对这些药物的疗效产生不利影响[1]。

双氯西林钠是青霉素类的窄谱β -内酰胺类抗生素，比许多其他青霉素具有更强的耐酸性，可口服。用于治疗由易感革兰氏阳性菌引起的肺炎、骨、耳、皮肤和尿路感染。它对产生β-内酰胺酶的微生物如金黄色葡萄球菌有活性，否则这些微生物对大多数青霉素都有耐药性。β-内酰胺类抗生素主要只对革兰氏阳性细菌有效，这些抗生素将通过抑制细菌有机体中的细胞壁生物合成而起作用[1]。

口服双氯西林钠吸收迅速但不完全。血药浓度在1 - 1.5小时内达到峰值。这表明从胃肠道吸收的变化。双氯西林钠的生物利用度为60- 80%，半衰期小于1小时。因此，需要经常给药。因此，为克服药物吸收、半衰期和减少给药频率等问题，制备了双氯西林钠胃保留漂浮给药系统，使药物释放满意，维持血药浓度恒定，延长作用时间。

材料与方法

双氯西林钠漂浮片的配方

采用湿法制粒法制备漂浮片[2]，采用不同亲水和疏水聚合物HPMC K100M、黄原胶、Na CMC和MCC等不同配比的聚合物制备而成表1．配料经过精确称量和充分混合。用22目淀粉糊制粒。颗粒在45°C的常规热风炉中干燥。当从烘箱中取出的样品达到1 - 3%的干燥损失(LOD)值时，颗粒的干燥停止，由105°C的水分平衡测量。将干燥后的颗粒通过40 / 60目分级，用sterate镁(1% w / w)和纯化滑石粉(1% w / w)润滑，然后压缩。使用旋转压片机(直径12mm, Riddhi 10 stn迷你压片机RDB-10, Rimek, Ahmedabad，印度)制备片剂。

评估

变压器的参数

堆积密度(D)_b）

堆积密度是粉末的质量与堆积体积的比率。堆积密度取决于颗粒的大小分布、形状和粘结性。将精确称量的粉末通过大漏斗小心倒入刻度为100ml的量筒中，测量体积，称为初始散体积。其表达单位为gm / mL，由[3.］

轻拍密度(Dt)

将精确称量的粉末通过大漏斗小心倒入刻度为100ml的量筒中。然后从恒定的高度轻敲圆柱100次，并读取轻敲的音量。其表达单位为gm/mL，由[3.］

静止角(θ)

它被定义为粉末堆的表面与水平面之间可能的最大角度。使用固定漏斗法，将漏斗固定在一个平面水平面上的给定高度“h”，上面放置一张图纸。通过漏斗小心地倒入粉末，直到锥形堆的顶端刚刚接触漏斗的尖端。然后用以下公式计算休止角[3.]。

θ=休止角

H =桩的高度和

R =粉锥半径

卡尔固结指数(I)

卡尔指数是粉末可压缩性的一个指标。它以百分数表示，由[4］

Hausner比率

Hausner定义了一个类似百分比压缩指数的小指数。小于1.25的值表示流动良好，大于1.25的值表示流动不良。添加的滑翔剂通常能改善所研究材料的流动。豪森纳比可由[4]，

Post-compressional参数

厚度及直径

从每批中随机选择5个不同的片进行厚度和直径测试。用数字游标卡尺测量片剂的厚度和直径[5]。

硬度

硬度(直径压碎强度)是使药片在直径上破碎所需的力。药片的硬度是其强度的标志。片剂在搬运和运输过程中应能稳定承受机械应力。硬度的程度因不同的制造商和不同类型的片剂而异。采用孟山都硬度计进行硬度测试。取五种测定值的平均值。

重量差异

从每批中随机选择10个不同的药片进行重量变化测试。重量变化由数字电子天平测量(Citizen D 1262，印度)。取10个测定值的平均值;重量变化可由[5]。

式中PD=百分比偏差，

Wavg=片剂平均重量，

Winitial=片剂的重量。

易碎性是指药片在容器/包装中的重量损失，由于表面的细颗粒被去除。这个过程中的质量控制测试是为了确保片剂在加工、处理、运输和装运过程中承受冲击的能力。允许易碎极限为1.0%。罗氏脆碎机(克坦，孟买)用于测量片剂的易碎性。将十片药片一起称量，放在碎制机的室中。在冻干机中，片剂暴露在滚动中，导致片剂在冻干机腔内自由下落(6英寸)。它以每分钟25转的速度旋转。旋转100次(4分钟)后，将药片从炸制器中取出，完整的药片再次集体称量[5]。

体外浮力研究

体外浮力的特征是漂浮滞后时间和漂浮持续时间。测试使用USP II型桨型仪器进行，使用900 ml 0.1 N HCl，桨轮转速为50 rpm，转速为37±0.50。通过目视观察测定漂浮滞时间(将片剂放入溶出介质至漂浮片剂之间的时间)和漂浮时间[6]。

药物含量

10片药片被压碎并制成粉末。准确称出相当于100 mg药物的量，装入100 mL容量瓶中，用少量0.1N HCl (pH 1.2)溶解，用相同的介质搅拌12小时。搅拌后取1ml溶液，用0.45 μm Whatman滤纸过滤，体积为10ml水。在263 nm处用紫外分光光度计(岛津1800，日本)测量吸光度[7]。

吸水研究

一个剂量单位的膨胀行为是通过研究其重量增加来测量的。以0.1N HCl为溶出介质，37±0.5℃，置于溶出仪篮中，测定片剂的溶胀指数。在1、2、3、4和5小时后，取出每个含有药片的溶出篮子，用纸巾吸干以除去多余的水分，并用数字电子天平称重量(Citizen D 1262，印度)。膨胀指数按以下公式计算[7]。

体外溶出研究

体外药物释放研究使用USP溶出仪II (Paddle模型，TDL 084, Electrolab，印度)进行。溶解研究使用900 mL 0.1N HCl (1.2 pH)， 37±0.5°C, 50 rpm。在预定的时间间隔(1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11和12 h)提取样品(1ml)，并用相同体积的新鲜溶出培养基替换。提取样品(1 mL)用10 mL蒸馏水稀释，用0.45 μm Whatman滤纸过滤，在263 nm处用紫外分光光度计(Shimadzu 1800, Japan)测定。通过零阶和一阶图确定药物释放机制[8]。

加速稳定性研究

根据ICH指南进行了加速稳定性研究。将选定的双氯西林钠配方装入铝袋中，在25°C / 60% RH条件下进行短期稳定，在40°C / 75% RH条件下进行加速稳定，为期3个月。每隔一定的时间间隔，从每一种配方中提取样品以供检查。对提取的样品进行硬度、体外浮力测试，并测定药物含量和体外药物释放[9]。

结果与讨论

评估

本研究以HPMC K100M、黄原胶、Na CMC、MCC等不同聚合物为半合成和天然聚合物，以碳酸氢钠、柠檬酸为产气剂，以无水乳糖为稀释剂，以淀粉为粘结剂，以sterate镁、滑石粉为润滑剂，采用湿法制备双氯西林钠胃潴留漂浮片共15个配方。通过不同比例的聚合物优化了配方。

评估大型变压器

堆积密度，抽吸密度，卡尔指数，豪斯纳比，休止角

双氯西林钠预压参数见表2。该制剂的容重范围为0.408±0.004 g/mL ~ 0.578±0.010 g/mL。丝锥密度在0.456±0.001 g/mL和0.675±0.026 g/mL之间变化。卡尔指数为9.23±0.122% ~ 16.98±0.274%。Hausner比值在1.10±0.001 ~ 1.20±0.003之间，休止角作为间接量化潮流能力的方法，在25.67±1.111 ~ 28.85±0.439之间。预压缩参数对改善药物的流动特性起着重要作用，特别是在片剂配方中。这些指标包括堆积密度、轻压密度、卡尔指数、豪斯纳比和休止角。在配制漂浮片前，对药物和成分进行了上述各项参数的评价，发现所有观察值均在规定的IP范围内。根据休止角、压缩指数和豪斯纳比报告，所有配方都具有良好的流动特性。

Post-compression评估

重量变化，厚度和直径，硬度，易碎性和药物含量

双氯西林漂浮片压后参数见表3。浮片重量变化范围为649.6±1.349 ~ 651.7±1.567。厚度范围为5.605±0.036 mm至6.127±0.044 mm。直径在12.004±0.059 mm和12.133±0.032 mm之间变化。硬度在5.24±0.164 ~ 5.91±0.109之间。双氯西林钠胃潴留漂浮片易碎度在0.263±0.002 ~ 508±0.002之间。药物含量为96.92±0.627 ~ 98.79±0.242。

平均重量在规定的官方限值(±7.5)以内。浮片厚度表明模具充填均匀。厚度取决于冲孔的大小(12毫米)和片剂的重量(650毫克)。易碎性是片剂在生产过程中承受压缩力所必需的，所有配制的双氯西林钠漂浮片的易碎性百分比均在官方规定的限度内(即不超过1%)。配方显示良好的药物含量，在规格范围内。

体外浮力试验

制备的双氯西林钠胃潴留漂浮片的体外浮力特性(浮滞时间和浮总时间)见表4。所有方剂的悬浮滞后时间在32.27±0.510 ~ 96.32±1.618 sec之间。方剂F14的悬浮滞后时间为34.09±1.154。配方F1 - F3采用不同药聚比制备(药物:HPMC K100M;280:200, 280:240和280:290毫克)。采用不同药聚比(药物:黄原胶;280:200, 280:240和280:290毫克)。采用不同药聚比(药物:Na CMC;280:200, 280:240和280:290毫克)。配方F10 - F12采用不同的药聚比(药物:MCC;280:200, 280:240和280:290毫克)。 Formulations F13 – F15 were prepared using different drug to polymer combination ratios (Drug : HPMC K100M : Xanthan gum; 280: 150 : 100, Drug : HPMC K100M: Na CMC; 280 : 150 : 100mg and Drug : HPMC K100M : MCC; 280 : 150 : 100 mg) all formulations were containing gas generating agent (combination of sodium bicarbonate and citric acid). Floating lag time varied by different polymers and polymer ratios. This showed that as the polymer concentration increased floating lag time decreased and total floating time increased.

吸水研究

制备的双氯西林钠胃潴留漂浮片的吸水百分比见表5。溶胀指数随聚合物浓度的增加而增大。含有HPMC K100M和Na CMC的配方与含有相同黄原胶和MCC的其他配方相比，肿胀指数更高。这可能是由于含有不同浓度HPMC K100M和Na CMC的配方在溶解过程中形成了粘性凝胶层。观察到HPMC K100M和Na CMC的组合肿胀最大。聚合物在介质中开始腐蚀时，溶胀指数开始下降。

体外药物释放

不同配方F1 - F15的累积释药量按前文所述程序进行。对各制剂进行12 h左右的释药研究，得到的释药率分别为96.86±0.751、95.72±0.712、97.18±0.572、96.39±0.067、92.71±0.125、96.89±0.051、91.96±0.093、95.96±0.093、95.07±1.019、96.78±0.010、92.31±0.575、95.06±0.472、94.98±0.101、96.46±0.552和94.81±0.102。结果表明，聚合物配比对其体外释放有一定的影响。因为正如前面提到的增加聚合物浓度更多的凝胶层将形成在片剂周围并维持药物从片剂中释放。得到的释放速率如图1和图2所示。结果表明，高聚合物浓度的药物缓释时间可达12 h。

从释放剖面中筛选出F4为最佳配方。r2, k和n的值在表6中给出。根据得到的r2值，确定了药物释放的机理。由r2值拟合到零级动力学。

加速稳定性研究

在加速稳定期间和结束时，测试片剂的药物含量与研究开始时观察到的无显著差异。在加速研究期间和结束时，它们也表现出令人满意的硬度和浮力特性。所选配方双氯西林钠浮动平板电脑进行了稳定性研究等3个月在不同温度下的短期稳定25±2°C / 60±5% R.H和加速稳定性40±2°C / 75±5% R.H为期3个月的样本进行硬度检测,体外浮力,毒品的内容以及体外药物释放,每个月和结果见表7。双氯西林钠漂浮片的硬度、体外浮力、药物含量和体外释药量均无明显变化。

结论

为了克服双氯西林钠半衰期短和频繁给药的缺点，研制了胃潴留漂浮片。体外研究和吸水研究表明，这是一种潜在的双氯西林钠给药体系，具有良好的稳定性和缓释特性。体外释药试验和吸水试验表明，该化合物具有良好的稳定性和缓释能力。

参考文献

1. 古德曼和吉尔曼的《治疗学的药理学基础》，第11版，纽约:麦格劳-希尔医学出版社，2006年，第1095-1096页。
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4. Kavitha K, Puneeth KP, Tamizh MT.利用天然牙龈开发和评价马来酸罗格列酮漂浮片。国际医药杂志，2010;2(3):1662-1666。
5. 王志强，王志强，王志强，等。环丙沙星漂浮片的配方与评价研究。Int J ComprenPharma。2010;1(5): 1 - 3。
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