药学与药物科学研究与评雷竞技苹果下载论
菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
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印度法兹普尔，TVES尊敬的Loksevak Madhukarrao Chaudhari药学院药剂学系
收到:03/12/2013接受:28/12/2013
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采用溶剂蒸发法制备长效的盐酸甲氧氯普胺微球，该微球以乌龙木RL 100和羟丙基甲基纤维素(HPMC K100)为聚合物。在制备盐酸甲氧氯普胺微球时，采用不同浓度的溶剂体系(二氯甲烷和乙醇)和药聚合物比，以获得所需的持续配方。以乌龙茶rl100和HPMC K100聚合物为原料，配制了不同配方的盐酸甲氧氯普胺微球。对微球的物理特性进行了评价，包括休止角、粒径、药物包封效率、体外溶出度。所有物理和体外溶出度数据的结果表明，处方E-6是最有前途的处方。以Eudragit RL100聚合物为原料，在药聚合物比为01:1.5，溶剂体系(DCM:乙醇)为01:01的条件下，以2% span 80为分散剂制备了E-6批次微球。盐酸甲氧氯普胺微球E-6在12 h内的最大释药量为95.87±0.70。对E6优化批进行了动力学研究，其最适合的动力学模型为Korsmeyer peppas, R值为0.998,k值为13.62。
微球，溶剂蒸发法，Eudragit RL 100,HPMCK 100M。
易被胃肠道吸收、半衰期短的药物在血液循环中被迅速清除;需要经常给药[1，2]。为了避免这一问题，口服缓释(SR)制剂已被开发出来，试图将药物缓慢释放到胃肠道，并在较长时间内保持血清中恒定的药物浓度[3.]。盐酸甲氧氯普胺是一种有效的止吐和促吐剂，甚至对预防癌症化疗引起的呕吐也有效。它也用于某些消化道疾病，包括胃郁积和胃食管反流。盐酸甲氧氯普胺的口服生物利用度约为75%，口服给药是合适的途径，但其血浆半衰期较短，约为3-5小时，需要反复给药，因此开发缓释剂型明显有利于减少给药频率[qh]4，5]。微球已被广泛接受为实现口服缓释的手段。微球需要一种聚合物质作为涂层材料或载体。研究了许多不同的可生物降解和不可生物降解的物质用于制备微球。它不仅减少了药物的剂量，迅速到达有效的生物部位，而且还降低了毒性[6]。通过文献调查发现，以二氯甲烷和乙醇为溶剂体系，对盐酸甲氧氯普胺不同配比的微球制备没有进行研究。因此，本研究的目的是利用乌龙木RL 100和羟丙基甲基纤维素(HPMC K100)等聚合物制备盐酸甲氧氯普胺微球，使盐酸甲氧氯普胺具有持久的药效。在制备盐酸甲氧氯普胺微球的过程中，采用不同比例的溶剂二氯甲烷和乙醇，得到所需的持续配方。
盐酸甲氧氯普胺由哈夫金制药公司赠与样品。Jalgaon。印度。HPMC-K100M是从印度奥兰加巴德的Wockhardt Pvt. Ltd .获得的礼品样品。Eudragit RL 100是从赢创孟买私人有限公司获得的礼物样品。所用的所有其他材料和溶剂均为分析级。
以二氯甲烷(DCM)和乙醇为溶剂，以适当的比例，采用溶剂蒸发法制备了桉木rl100微球和羟丙基甲基纤维素(HPMC) k100微球。将称量的聚合物和盐酸甲氧氯普胺加入溶剂体系中。将所得溶液滴入含2.0% v/v Span 80的100 ml轻石蜡液中连续搅拌。用Remi lab在1000 RPM下搅拌4小时，以促进溶剂蒸发。最后用正己烷洗涤微球并在室温下干燥。当转速小于1000或大于1000时，均不能得到理想的微球大小和形状。
以盐酸甲氧氯普胺为药物，以乌龙茶RL100和HPMC K100为聚合物，以不同浓度的二氯甲烷和乙醇为溶剂体系，以1:1、1:1.5和1:2的比例制备微球表没有。1和2。当HPMC K100聚合物以01:01(药:聚合物)的比例服用时，没有得到微球。
表1:乌龙茶rl100微球的配方批次。
表2:HPMC k100微球的配方批次。
休止角定义为粉堆表面与水平面之间可能存在的最大夹角。采用漏斗法确定各配方微球的休止角。颗粒质量被允许流出漏斗孔上的平面纸保持在水平表面上，这在纸上形成一堆颗粒。休止角与流动性的关系见表6号。休止角由基半径R和桩高H代入下式[7]。
Tanθ = H /R
式中，H =桩高。
R =桩半径
因此;
测定了松散容重(LBD)和抽头容重(TBD)。从每个配方中取2g颗粒轻摇以粉碎结块(如果有的话)，然后将其放入10ml的量筒中。它被允许在自身重量的作用下每隔2秒从2.5厘米的高度落在坚硬的表面上。敲击继续，直到音量没有进一步的变化。松散容重(LBD)和抽头容重(TBD)的计算公式如下[8，9]。
LBD =颗粒重量/包装体积
TBD =颗粒重量/包装容积
采用卡尔压缩系数公式确定了配方共混物的压缩系数。
豪斯纳的微粒比是通过用这个方程比较抽头密度和体积密度来确定的。
粒径测量采用台阶测微计，平均粒径计算采用标定台阶测微计测量200个颗粒。少量干燥微球悬浮于液体石蜡(10ml)中。将得到的一小滴悬浮液放在干净的玻璃片上。将含有微球的载玻片安装在显微镜的台上，使用校准的光学千分尺测量至少100个颗粒的直径[10]。
通过称量干燥后的微球来确定不同配方的收率。百分比收益率的计算方法如下[11]。
对不同批次的微球进行了药物含量的测定。将相当于20毫克盐酸甲氧氯普胺的微球准确称重并粉碎。将微球粉末溶于容积瓶蒸馏水中，用蒸馏水调节体积至100 ml (200 μg/ml)。然后用Whatmann滤纸过滤这种溶液。过滤后，从该溶液中抽取准确量0.5 ml，用蒸馏水稀释至10 ml (10 μg/ml)，在272 nm处以空白蒸馏水测定吸光度[12]。
从配制的微球批次中，用扫描电镜对配方E6的表面形貌和形状进行了检测。图19-21采用日本JEOL 5400型扫描电镜(SEM)对样品进行形貌分析。样品在安装在黄铜样品研究之前在真空干燥器中彻底干燥。将样品固定在碳带上，并在高真空蒸发器中进行精金溅射。扫描时设置加速电压为20KV。在50X、100X和500X的不同倍率下拍摄显微照片以观察表面形貌[13]。
利用傅里叶变换红外光谱分析了微胶囊化过程中药物与聚合物的相互作用和药物的稳定性。FT-IR光谱采用岛津(Shimadzu)的FT-IR光谱仪。将纯盐酸甲氧氯普胺、Eudragit RL 100和HPMC K100及其混合物研磨后，分别与1:5(样品:KBr)比例的红外透明基质溴化钾充分混合。KBr圆盘是通过施加压力来压缩粉末来制备的[14]。
DSC测量采用日本exar DSC 6220差示扫描量热仪，配有热分析仪。所有准确称重的样品(约5mg MCP, Eudragit RL 100和HPMC K100)放置在密封的铝锅中，然后在氮气流(20 ml/min)下加热，扫描速度为10°C /min，从25°C到200°C。使用的温度范围为0 -600℃。一个空铝锅作为参考[15，16]。
采用USP-I型篮型溶出度测定仪对盐酸甲氧氯普胺缓释微球制剂进行体外溶出度研究。称取相当于微球配方中所用药物聚合物总重量10mg的微球，用肌肉布包装，放入筐内。溶解介质包括900 ml pH为1.2的标准缓冲液，用于前2小时，然后在剩余时间内使用pH为6.8的缓冲液，直至8至12小时。培养基温度保持在37±0.50℃。篮子的旋转速度保持在100转/分。在前两个小时每半小时取出10毫升的等量，因此每小时取出一次，总共12小时。用在相同温度下平衡的新溶解介质代替这样提取的样品。用紫外可见分光光度计测定了盐酸甲氧氯普胺样品溶液在272 nm处的吸光度，测定了不同时间间隔从剂型中释放的药物。在考虑药物盐酸甲氧氯普胺在改变缓冲液时初始浓度的损失后，研究了每个样品的溶出特性。每种制剂的释放度研究分三份进行，表明结果的可重复性。表8表17-21显示了微球的累积释放量百分比[17]。
采用PCP-DISSO -v3软件将所得数据拟合为零阶、一阶、Higuchi矩阵、Peppas和Hixson Crowell模型，分析该剂型的释放机理和释放速率动力学。根据r值选择最优拟合模型[18-20.]。
对优化后的配方E-6进行了100 d的稳定性研究。用铝箔单独包裹微球，装入琥珀色螺旋盖瓶，在上述条件下于培养箱中保存一段时间，并在0、25、50、75、100天分析微球各项物理性能的变化[21]。
Eudragit RL100微球的休止角在23°范围内。61 - 29°。62’ i.e. less than 30. While the microsphere prepared by the polymer HPMC K100, there Angle of repose was determined and was observed in the range of 31°.10’-34°.13’. The bulk density value of different batches of Eudragit RL100 microspheres was determined, the Bulk density was ranged from 0.437 ± 0.03 - 0.476± 0.01 gm/cm3.抽头密度范围为0.528±0.03 ~ 0.597±0.03 g/cm2。容重范围为0.508±0.03 ~ 0.623±0.01 g/cm2丝锥密度范围为0.539±0.02 ~ 0.683±0.01 g/cm2不同批次的HPMC K100微球。Eudragit RL100的压缩率指数范围为13.60% ~ 19.96%。HPMCK 100的压缩率指数范围为20.01% ~ 26.64%。
表3:乌龙茶RL100微球和HPMC k100微球的性质。
计算所得微球的平均粒径为135.33 ~ 389.66。干燥后通过称量微球来确定不同批次的产率。不同配方乌龙茶RL100微球的产率范围为67.92 ~ 78.30%，HPMC K100微球的产率范围为56.78% ~ 66.20%表4。不同聚合物配比对微球收率影响不大。测定了不同批次微球的包封率，对乌龙茶RL100的包封率在49.37% ~ 83.12%之间。如表16所示，HPMC的K100在41.56% - 68.12%的范围内。随着二氯甲烷与乙醇溶剂比的变化，药物包封效率降低，与(1:2、1:3、2:1、3:1)溶剂比相比，1:1的溶剂包封效果最好。
表4:不同批次Eudragit RL100微球的粒径、收率及包封效率。
用扫描电镜观察微球的大小和表面形貌，见图(图1号)，说明配方E6在较低和较高倍率下的显微照片。微球呈球形，表面无明显的大不规则。微球表面出现少量褶皱和向内凹痕。这可能是由于在干燥过程中微球的坍塌。
两种配方的表面形貌在更高的放大倍率(500倍)下进行了检测，表明微球表面光滑。微球表面出现了一些小孔隙和空洞，可能是在此过程中溶剂蒸发的痕迹。
图1:微球在不同倍率下的扫描电子显微照片。
盐酸甲氧氯普胺、乌德拉吉特RL100、HPMC K100以及E6批药聚合物与微球的物理混合物的FT-IR光谱记录见图No.2-4。用红外光谱法证实了E6制剂中盐酸甲氧氯普胺的存在。E6制剂微球光谱中出现了胺类C=O拉伸、芳香族C=C拉伸、烯类C=H拉伸、胺类N-H拉伸、C- n拉伸基团的特征峰，成功包封后其位置没有明显变化，说明药物与聚合物之间没有化学相互作用。
图2:盐酸甲氧氯普胺的红外光谱分析。
图3:物理混合物的FT-IR光谱。
图4:E6配方的FT-IR光谱。
盐酸甲氧氯普胺、乌德拉吉特RL100、E6制剂批号的差示扫描量热法记录如下图5。E6制剂的DSC热像图证实了药物与聚合物之间没有相互作用，如图Fig.no 5。峰的强度减小，没有新的峰出现，没有发生吸热到放热的变化。因此，证实了药物与辅料之间没有相互作用。
制备了含尤德吉特RL100和HPMC K100聚合物的盐酸甲氧氯普胺微球制剂，进行了体外释药研究。药物从盐酸甲氧氯普胺中释放，含乌龙吉RL100微球，在9-12小时之间具有缓释作用。而HPMC K100的药物释放时间在5-7小时之间。从体外药物释放研究中可以清楚地看出，与含有HPMC K100的聚合物相比，含有Eudragit RL100的聚合物释放药物的效果更好。
图5:盐酸甲氧氯普胺E6批的DSC分析。
药物释放速度受DCM与乙醇溶剂比的影响，也受药物聚合物浓度的影响。与(01:2,01:3,02:1,03:01)比例的溶剂相比，相同比例的溶剂释放效果较好。微球制剂中DCM浓度增加，释放率降低，乙醇浓度增加对微球制剂的释放率影响较小。与01:01和01:02相比，含药高分子浓度为01:1.5的制剂具有良好的释药速度。随着浓度的增加，即01:2.5和01:03，微球未得到。以01:01药-聚合物为原料制备的HPMC K100微球未得到。
图6:体外E1 - E10制剂的药物释放谱。
图7:体外H1到H10制剂的药物释放谱。
的体外释放数据应用于各种动力学模型来预测药物释放动力学机制，见表5号。优化批次(E6)配方的最佳拟合模型为Korsmeyer Peppas, R值为0.998,K值为13.62
表5:微球释放动力学。
对优化后的配方E6进行加速稳定性研究(AST)，将其暴露在40°C/75% RH下一个月，并在25、50、75和100天的间隔内分析样品，如表24所示。计算颜色、药物含量效率和累积释放率。100天后进行扫描电镜观察;微球呈球形，表面无明显的大不规则。微球表面出现少量褶皱和向内凹痕。这可能是由于在干燥过程中微球的坍塌。微球表面形貌无明显变化。
表6:E6配方AST。
本工作的目的是利用乌龙木rl100和羟丙基甲基纤维素(HPMC K100)等聚合物制备盐酸甲氧氯普胺微球，使盐酸甲氧氯普胺具有持久的药效。在制备盐酸甲氧氯普胺微球的过程中，采用不同比例的溶剂二氯甲烷和乙醇，得到所需的持续配方。盐酸甲氧氯普胺微球E-6在12 h内的最大释药量为95.87±0.70。与E6制剂相比，其他制剂批次没有显示出适当的释放模式。因此，基于释放模式，E6配方是最佳配方。对E6优化批进行了动力学研究，其最适合的动力学模型为Korsmeyer peppas, R值为0.998,k值为13.62。
