药学与药学研究与评论“雷竞技苹果下载，
菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
1印度卡纳塔克邦，班加罗尔- 560032，苏坦帕利亚，R.T.纳加尔，高瑟姆药学院药学院。
2研究学者，印度卡纳塔克邦班加罗尔- 560032，苏坦帕利亚，R.T.纳加尔，高瑟姆药学院药剂学系。
3.印度班加罗尔560 100,Biocon私人有限公司，监管事务和医学写作副经理。
收到日期:16/04/2013;修订日期:10/05/2013;接受日期:15/05/2013
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硫酸沙丁胺醇是一种选择性β2肾上腺素能激动剂，是治疗哮喘和缓解支气管痉挛症状的有效药物。以交叉纤维素钠、淀粉乙醇酸钠、海藻酸、改性琼脂和改性瓜尔胶为超崩解剂，制备硫酸沙丁胺醇口分散片。通过预压参数研究粉末的流动特性，以达到片剂重量的均匀性，并在允许范围内。采用直接压片法制备，质量变化小于±7.5%，硬度为3.09 ~ 3.55 Kg/cm2，脆性百分比为0.310 ~ 0.698，离体分散时间为22 ~ 54秒。药物含量均匀度在95.94 ~ 99.67%之间，吸水率在58.58 ~ 87.06%之间，润湿时间在18 ~ 49.66秒之间，体外释药结果表明，15 min内药物从各制剂中释放率均在85%以上，说明所制片剂具有快速释药能力。其中，F12批次奥罗分散片在15 min内释药率高达98.901%，吸收快，治疗效果好，生物利用度高，被认为是最佳处方。
硫酸沙丁胺醇，改性琼脂，改性瓜尔胶，海藻酸，淀粉乙醇酸钠，交叉糖糖钠，直接压缩。
口服给药途径是最广泛接受的，高达总剂型的50-60%。口腔溶解给药系统的概念来自于为患者提供更常规的服药方式的愿望。这些剂型一旦与唾液接触就会迅速分解和/或溶解以释放药物，从而在给药期间无需喝水，这一特性使它们对儿科和老年患者极具吸引力。雷竞技网页版吞咽片剂和硬明胶胶囊困难是所有年龄组的普遍问题，特别是老年人和儿科患者，因为这些人群的生理变化。因此，他们不遵医嘱，导致不遵医嘱的发生率高，治疗无效。在某些情况下，比如晕车、突然的过敏发作、咳嗽和没有水喝，吞咽传统药片可能会很困难。
这些问题导致了一种新型固体口服剂型的开发，称为oro分散片，它在唾液中迅速分解和溶解，而不需要饮用水。药物分解成溶液的速度越快，吸收和临床效果就越快。当唾液进入胃时，一些药物从口腔、咽喉和食道被吸收。因此，药物的生物利用度明显大于常规片剂剂型。
硫酸沙丁胺醇是一种直接作用的拟交感神经药物，主要具有β-肾上腺素能活性和对β2受体(β2激动剂)的选择性作用，用作支气管扩张剂，用于治疗可逆性梗阻，如哮喘和支气管痉挛的症状缓解，目的是为吞咽困难、恶心和晕车患者提供一种方便的治疗手段[1］．它通常是吸入或缓慢静脉注射，在管理严重的哮喘发作。实际上，大多数(或全部，在几个国家)含有这种药物的产品是通过吸入给药的。该药的血浆半衰期估计在4至6小时之间，因此成人和儿童的推荐剂量通常是每4至6小时一次。即使短效β2-肾上腺素能受体激动剂以吸入方式给药，也有研究表明，大部分剂量是由肠道吞下和吸收的，静脉注射是痛苦的给药方式[2，3.，4］．
因此，在本研究中，我们尝试配制硫酸沙丁胺醇奥罗分散片，以提高患者的依从性，快速溶解，从而提高吸收，没有任何滞后时间
这种药物，硫酸沙丁胺醇，是由印度班加罗尔的Mahendra制药公司免费赠送的样品。交叉氨基戊糖钠、淀粉乙醇酸钠、海藻酸购自印度海得拉巴的Reddy博士实验室。琼脂、瓜尔胶、甘露醇、硬脂酸镁、微晶纤维素、滑石粉、阿斯巴甜和香草香精均来自印度孟买的S.D精细化学品有限公司。所使用的所有其他化学品和试剂均为分析级。
堆积密度的定义是粉末的质量除以堆积体积。将称量过的粉末(通过标准筛# 20)倒入量筒中测量，并记录初始体积。这个初始体积称为散装体积。由此可根据以下公式计算容重[5］．它的单位是g/cc，由
它是粉末的总质量与粉末的抽吸体积之比。通过轻拍粉末500次来测量体积。然后敲击750次，记录敲击的音量(两个音量之差应小于2%)。如果大于2%，则继续敲击1250次，并记录敲击量[5］．它的单位是g/cc，由:
卡尔压缩指数
颗粒的压缩指数由卡尔压缩指数[6］．它表示一种物质能被诱导流动的容易程度。它以百分数表示，由
豪斯纳比率是衡量电力流动容易程度的间接指标[6］．由下式计算。
松散粉末或颗粒的摩擦力可以用休止角来测量。休止角定义为粉末堆表面与水平面之间可能的最大角度。
一个漏斗被填充到边缘，并允许测试样品在重力作用下顺利地流过孔口。从图板上形成的圆锥体测量桩的面积，从而评价颗粒的流动性。同时还测量了桩的高度。
多糖(琼脂和瓜尔胶)的修饰是通过将5克多糖悬浮在100毫升蒸馏水中完成的。用磁力搅拌器以500转/分的速度搅拌24小时。获得的肿胀块在40°C下干燥72小时。收集干燥的产品并在杵浆中粉碎，以获得具有最佳吸水和膨胀性能的改性多糖的粗的、不自由流动的颗粒[8］．
本研究的配方开发主要基于聚合物的类型和浓度以及药物的性质。采用多种聚合物进行不同组合，得到物理性能较好的片剂。制作片剂首选直接压缩技术。硫酸沙丁胺醇片剂在市场上有2,4毫克的剂量。本研究选择4 mg剂量。采用直接压缩法制备硫酸沙丁胺醇口腔分散片表1．
表1:硫酸沙丁胺醇口服分散片的直接压缩配方
硫酸沙丁胺醇片剂采用表中提到的成分配制成15批F1至F15，并保持所有配方中片剂的总重量(200毫克)不变[9］．药物和辅料通过60号筛。每次将药物和微晶纤维素混合一小部分，混合后得到均匀的混合物备用。然后用几何加法法手工称重混合20分钟。然后通过进一步与硬脂酸镁(# 60筛)混合来润滑混合物。将上述所有成分在40 - 45°C下进行干燥以去除水分，将混合物与风味混合，然后在十工位旋转冲孔机(ridi Pharma机械)上使用直径10×6 mm的椭圆面冲孔机进行压缩。
每批随机抽取10片，用数字游标卡尺测量厚度和直径[10，11］．使用“孟山都”硬度计测试片剂的硬度[12］．易碎性是指药片在容器/包装中的重量损失，由于表面的细颗粒被去除。采用罗氏脆碎仪测定片剂的脆碎度。将10片药片一起称量，并放置在粉碎机的室中，在那里药片暴露于滚动，导致药片在粉碎机的室中自由下落(6英寸)。它以每分钟25转的速度旋转。旋转100次(4分钟)后，将药片从炸制器中取出，完整的药片再次集体称量[12］．用百分比(%)表示。用以下公式确定易碎度百分比;
分别称重和合计称重20片。平均重量由所有药片的总重量计算。将个体体重与平均体重进行比较[13，14］．重量差百分比应在允许范围内(±7.5%)。用以下公式计算偏差百分比:
剂型的润湿时间与接触角有关。雷竞技网页版将折叠两次的纸巾放在装有10ml水的小培养皿(id = 6.5 cm)中，在纸上放一片药片，测量完全湿润的时间。每批进行三次试验，并确定标准偏差[13，14］．为了吸水，将一张折叠两次的薄纸放在装有6毫升水的小培养皿中。将药片放在纸上，测量完全润湿所需的时间。然后称湿药片的重量。吸水率R由下式[13，14］．
R = {[Wa-Wb] / Wb} x 100
式中，Wa =吸水后片剂重量，Wb =吸水前片剂重量。
十片药片被称量，并用臼压碎。将重量相当于25 mg药物的粉末转移到25 mL磷酸盐缓冲液(pH 6.8)中，得到conc。1000微克/毫升。从原液中取10 mL，用磷酸盐缓冲液(pH 6.8)稀释至100 mL。从上述原液中取1 mL稀释至10 mL制备10 μg/mL溶液，在277 nm处用紫外分光光度法测定吸光度。药物含量按以下公式计算[14］．
体外分散时间分布的评估在这类制剂的评价和开发中是非常重要的。到目前为止，美国药典和欧洲药典都没有对ODTs定义具体的崩解试验。目前，只能参考分散片或泡腾片的试验来评价口服灰化药的崩解能力。ODT的崩解试验应模拟口腔崩解，并在唾液中进行。在37±0.5°C下，将一片药片置于含有10 mL (pH 6.8)磷酸盐缓冲液的烧杯/培养皿(直径10厘米)中。测量了片剂完全分散所需的时间。该方法结合口腔生理状况，可作为开发ODTs产品的筛选工具[14］．
采用USP type-II溶出仪(USP XXIII溶出仪)，以900 mL磷酸盐缓冲液(pH 6.8)为溶出介质，在50 rpm下研究溶出速率。保持溶出液温度37±0.5℃，每隔3 min取出等份溶出液(1mL)，换入等量新鲜溶出液。提取样品1mL，用pH 6.8的磷酸盐缓冲液10 mL稀释，用0.45μm Whatman滤纸过滤，以pH 6.8的磷酸盐缓冲液为空白，在277 nm处用紫外分光光度计(Shimadzu 1800, Japan)测定。用紫外分光光度法在277 nm处测定过滤后溶液的吸光度，并根据标准校准曲线确定药物浓度[15，16，17］．
加速稳定性试验的目的是提供证据，说明在温度、湿度和光照等各种环境因素的影响下，原料药或制剂的质量如何随时间变化，从而确定推荐的储存条件、重测期和保质期[18］．ICH规定的研究期限和储存条件为;
•长期测试25±2°C / 60% RH±5%，12个月
•加速测试40±2°C / 75% RH±5%，为期6个月。
各配方的休止角、堆积密度、抽丝密度、卡尔压缩指数和豪斯纳比计算结果见表2．休止角值在25.08°~ 32°之间。99°。所有公式的休止角均为良流至良流。所有配方的松密度和抽穗密度在0.408 gm/cm之间变化3.至0.473克/厘米3.和0.493克/厘米3.到0.564克/厘米3.分别。得到的数值在可接受的范围内，松密度和抽丝密度之间没有太大的差异。这些结果有助于计算粉末的压缩率。用卡尔压缩指数确定粉料混合料的压缩百分比。15种配方的压缩率均在11.68% ~ 19.55%范围内，均表现出较好的压缩率。在所有的配方中，豪斯纳比率被发现在1.132至1.243的范围内。
表2:所有配方的预压参数
各配方的平均厚度和平均直径基本一致，分别为3.949 ~ 4.023 mm和8.002 mm ~ 8.142 mm。所有设计配方的体重变化范围为197至202毫克。片的厚度、直径和重量变化结果显示在表3．
表3:厚度，直径和重量变化的所有配方
所有片剂均通过重量变异试验，平均重量变异百分比在7.5%以内，即药典规定范围内。所有药片的重量都是一样的。厚度和直径的标准差值表明，所有配方均在该范围内。数值的一致性表明配方被压缩而没有粘在模具和冲头上。
所制片剂硬度均维持在3.09 Kg/cm以内2至3.55 Kg/cm2．所有开发的配方的脆性范围为0.310%至0.698%，完全在批准的范围内(<1%)。平均硬度试验和脆性研究结果列于表中表4．
表4:硬度和易碎性的所有配方
片剂的抗压强度是必须控制的关键参数，因为片剂在储存、运输和搬运条件下的抗压盖、抗磨损或抗破碎取决于其硬度。较低的标准差值表明各配方的硬度基本均匀，具有较好的机械强度和足够的硬度。所有设计配方均在批准的范围内(<1%)存在易碎性，表明该片剂具有良好的机械强度和耐磨性。
在体外分散和润湿时间显示为图1．体外分散时间是通过进行均匀分散所花费的时间来测量的。所有配方均在几分钟内迅速分散。直接压缩制备的硫酸沙丁胺醇奥罗分散片的体外分散时间为22.00±1.414 ~ 54.00±2.943秒，符合官方要求。润湿作用与片剂内部结构密切相关。直接压缩法制备的硫酸沙丁胺醇润湿时间为18.00±1.414 ~ 49.66±2.494秒。
图1:的在体外所有配方的分散和润湿时间
体外分散时间提供了有关所使用的崩解剂的超崩解性质的直接信息。亲水多糖的修饰导致与水溶液相互作用时三维膨胀到平衡值，这进一步导致在其结构中包裹了相当一部分水。在这个阶段干燥导致水分蒸发，留下多孔结构。这种结构修饰不允许在水中形成修饰多糖的胶状物质。然而，由于多孔结构，单个颗粒应便于吸水，进行独立膨胀，从而促进含有天然多糖片剂的更快分解过程。随着超崩解剂浓度的增加，分散时间缩短。当改性琼脂和瓜尔胶与水接触时，它们通过毛细管作用迅速将水吸进药片，从而产生内部压力雷竞技网页版，更快地分解药片。海藻酸、淀粉乙醇酸钠、交叉糖钠分散时间较长，崩解速度较慢。
润湿时间是指在培养皿中，将药片固定在薄纸上不动时，药片分解所花的时间。这种方法将复制崩解，因为药片在舌头上保持不动。所有配方的润湿时间都非常快。这可能是由于膨胀的能力和吸收水的能力。由于在处理过的琼脂和瓜尔胶中存在气孔，迅速吸收水分，可能导致肿胀。
各配方的吸水率为图2．各配方的吸水率在58.58±0.971 ~ 87.06±2.033之间。溶胀性降低，吸水率降低。
图2:各配方的吸水率
通过吸水比的研究来研究总表面积在促进药物溶出中的重要性。最大吸水体积可以作为药物溶解的总表面积的估计值。观察到，随着改性琼脂和瓜尔胶浓度的增加，由于气孔的存在，吸水率增加，并引起大量肿胀。改性琼脂和瓜尔胶的配方具有较好的吸水率，这也从它们的分散和润湿时间较短得到了证明。因此，很明显，配方中使用的超级崩解剂在吸水研究中发挥了至关重要的作用。
含药量为95.94±0.237% ~ 99.67±0.271% (表5)．在体外释放研究中，每片药物释放的累积百分比基于各自片剂中药物的平均含量。含有改性琼脂和瓜尔胶的配方保留药量最高。
表5:所有配方的药物含量
累积药物释放量和累积药物保留率根据各自片剂中硫酸沙丁胺醇的平均含量计算。所有配方的体外释药情况见图3．从F1到F15 15 min结束时，累计释药率分别为86.83%、87.03%、90.77%、87.19%、90.93%、91.14%、85.12%、94.67%、94.31%、94.92%、98.61%、98.90%、94.38%、95.08%、98.25%。
图3:的在体外所有配方的药物释放
药物释放的顺序为:F12 > F11 > F15 > F14 > F10 > F8 > F13 > F9 > F6 > F5 > F3 > F4 > F2 > F1 > F7。F8、F10、F11、F12、F13、F14、F15均快速溶出。这种快速溶解可能是由于颗粒的快速分解和药物的快速吸收。在较短的时间内完全实现了药物释放。F1、F2、F3、F4、F5、F6、F7和F9的释放变化可能是由于粒子分解缓慢所致。
为了了解释放的顺序，将释放速率进行动力学处理(表6)．得到的相关系数和斜率值见。结果发现，一阶释放是线性的。结果表明，配方F1 ~ F15的药物释放顺序为一级。
表6:用两种不同的模型拟合配方的释放曲线
根据配方F11、F12和F15的高累积释药百分比，以及体外崩解时间、润湿时间和体外分散研究结果，选择其进行稳定性研究。在25±2°C / 60% RH±5%和40±2°C / 75% RH±5%条件下对所有选定的配方进行了长达3个月的稳定性研究。每隔一个月的时间间隔分析片剂的药物含量、硬度、体外崩解时间、湿润时间、吸水率和三个月的累积药物释放百分比。这些公式在任何参数上都没有太大的变化。所得结果列于表7和表8．从这些结果可以得出结论，配方F11, F12和F15是稳定的，并保留了它们原来的性质。
表7:所有配方在25±2℃/ 60% RH±5%条件下的稳定性研究
表8:所有配方在40±2℃/ 75% RH±5%条件下的稳定性研究
对所选配方F11、F12、F15的分散次数少、吸水率好、溶出率高进行了稳定性研究。通过将所选配方在25±2°C / 60% RH±5%和40±2°C / 75% RH±5%保存3个月进行稳定性研究。每隔1个月的时间间隔，检查其外观、硬度、崩解时间、润湿时间、吸水率、药物含量、溶出度等评价参数。
在稳定性研究期间和结束时，片剂的颜色和气味没有变化，也没有观察到对其他参数进行评估的配方的值有显著变化。从所选配方稳定性研究期后获得的数据，可以开发出硫酸沙丁胺醇奥罗分散片的稳定配方。
采用天然和人工合成的三种不同浓度的超级崩解剂，采用直接压缩法制备硫酸沙丁胺醇口腔分散片。体外释药研究表明，制备的硫酸沙丁胺醇奥罗分散片能快速崩解或溶解释放药物。随着超级崩解剂浓度的增加，崩解和溶解速率也随之增加。在使用的5种超级崩解剂中，4%浓度的改性琼脂分散时间最短，在15 min内释放量最高，在稳定性研究中也表现出稳定性。分散时间最短、释放速率最高的组合值依次为:改性琼脂、改性瓜尔胶、海藻酸、淀粉乙醇酸钠、交叉糖糖钠。结果表明，硫酸沙丁胺醇欧罗分散片可以用最少的辅料和简单的方法制备。由于oro分散片的稳定性和易于管理，在不久的将来可以用作潜在的药物输送系统，以提高患者的依从性，特别是对于儿科和老年患者。
