雷贝拉唑口腔贴片的配方与评价。

摘要

自20世纪80年代初以来，使用黏黏聚合物经口腔给药一直是人们感兴趣的课题。与口腔给药相关的优势使这种给药途径对各种药物有用。本研究的目的是设计和评价雷贝拉唑口腔粘膜贴片，为全身给药提供一种有吸引力的给药途径。雷贝拉唑(10-40mg)是一种质子泵抑制剂，用于治疗胃食管反流病引起的食管糜烂和溃疡。口服生物利用度为52%，由cyp450系统在肝脏代谢。制备了雷贝拉唑贴片，并对其厚度均匀性、折叠耐久性、重量均匀性、含量均匀性进行了评价，并对其在磷酸盐缓冲液(pH, 6.8)中的体外释放进行了研究。

关键字

雷贝拉唑HPMC PVP PG

简介

最近，大量的研究工作集中在将药物输送系统放置在身体的特定区域，以最大限度地提高生物药物的可用性和最大限度地减少剂量依赖的副作用。颊部给药是一种较有吸引力的全身给药方法，因为颊黏膜相对通透，血供丰富，是药物吸收的绝佳部位[1]。

经口腔给药有利于药物分子直接进入体循环，避免了口服给药常伴随的恶劣胃肠环境中的首过代谢和药物降解。

口腔很容易进行自我用药。因此，它是安全的，并且被患者很好地接受，因为口腔贴片可以非常容易地施用，甚至可以从应用部位移除，在任何需要的时候终止药物的输入。此外，口腔贴片比其他药物给药更灵活。雷贝拉唑(10-40mg)是一种质子泵抑制剂，用于治疗胃食管反流病引起的食管糜烂和溃疡。口服生物利用度为52%，由cyp450系统[2]在肝脏代谢。

在过去的几十年里，由于其能够在特定区域定位剂型以提高药物生物利用度，黏黏聚合物作为药物口腔给药平台受到了相当大的关注。

渗透增强剂已证明其在传递高分子量化合物(如多肽)方面的有效性，这些化合物通常表现出低的口腔吸收率。这些可能通过一些机制起作用，如增加细胞膜的流动性，提取细胞间/细胞内脂质，改变细胞蛋白质或改变表面粘蛋白。最常见的吸收促进剂是氮酮、脂肪酸、胆盐和表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。壳聚糖溶液/凝胶还被发现促进甘露醇和荧光标记的右旋糖酐在颊上皮组织培养模型中的转运，而单油酸甘油被报道通过共同转运机制增强肽吸收。

含雷贝拉唑口腔贴片的制备

采用溶剂铸造技术，在40 cm2的改性玻璃模具上制备HPMC、PVP和雷贝拉唑组合的口腔贴片。分别配制聚合物溶液，将这些聚合物溶液一滴一滴地慢慢倒入药物溶液中，将两种溶液混合。渗透增强剂以不同浓度(1%，3%，5%)加入到不同的配方中，丙二醇作为增塑剂，浓度为总配方的7% w/w，将该溶液倒入模具中，并在反向位置用漏斗关闭，在室温下350℃±0.50℃干燥。

雷贝拉唑口腔贴片的疗效评价

外表

所有贴片的颜色、清晰度、柔韧性和平滑度都经过目视检查。

厚度测量[7]

用厚度纱布在贴片的6个不同部位评定贴片厚度。

重量变异试验

对于每种配方，使用三个随机选择的补丁。每批6部电影，作为一个整体分别称重，并计算平均重量

折叠耐力的测量

通过在同一位置反复折叠薄膜，直至薄膜断裂，手工测定制备薄膜的折叠耐力。薄膜在同一位置折叠而不断裂或开裂的次数决定了折叠耐力的价值。

药物含量测定

采用溶解2cm法测定口腔贴片中的药物含量²在100ml磷酸盐缓冲液(pH = 6.8)中，在室温下大力摇晃24小时。这些溶液通过Whatman®滤纸(No. 42)过滤。适当稀释后，用紫外-可见分光光度计(UV-1700双束分光光度计，岛津株式会社，日本)在282 nm处对空白进行分光光度计测量光密度。根据1 ~ 10 μg/ml浓度范围内的校准曲线估算药物含量。

含水率的测定

将颊部贴片精确称量并保存在含无水氯化钙的干燥器中。3天后，取出贴片称重。含水率(%)由公式计算含水率(%)确定

抗拉强度

本实验室专门为本项目工作设计的拉伸强度测量仪器。该仪器是在常规实验室中使用的化学天平的基础上改进而成。天平的一个平底锅被一个金属板取代，金属板上有一个挂钩，用于附着薄膜。天平的平衡是通过给天平右边的平底锅加重量来调整的。对仪器进行了改进，使贴片可以固定在水平梁的两个钩子之间，以固定测试薄膜。一个2.5厘米长的薄膜附在天平的一个侧钩上，另一个侧钩附在固定在平底锅上的盘子上，如图所示

T=断裂力/试样初始截面积。

在那里,

M =质量，单位为克

G =重力加速度980厘米/秒²；

B =试样的宽度，单位为厘米

T =样品厚度，单位为cm。

膨胀指数

将切成1厘米x 1厘米的聚合物薄膜精确称量，并浸泡在50毫升水中。每隔5分钟、10分钟、30分钟和60分钟小心地取出薄膜，用滤纸吸去表面的水分，并根据公式精确地称出膨胀百分比。

膨胀指数= W2-W1/ W1 × 100

式中，W1为浸入烧杯前颊贴片的重量，

W2为蘸烧杯擦拭后的颊贴片重量。

表面的pH值

在体内测定贴片表面pH值，以调查任何刺激性方面的可能性，因为酸性或碱性pH值可能会对颊黏膜造成刺激。因此，测试背后的想法是保持表面pH值尽可能接近中性。

将2% (m/V)的琼脂溶解于pH为6.8的温磷酸盐缓冲液中，搅拌后在琼脂板表面膨胀1 h，室温下静置至成胶。通过将pH值纸放在肿胀斑块表面来测量表面pH值。

体外释放研究

体外药物释放研究是使用Franz扩散细胞进行的。研究采用玻璃纸膜。有效扩散面积为1.8 cm2。受体隔室(50 ml)填充pH 6.8的磷酸盐缓冲液。这些贴片在遮挡下应用于扩散细胞的供体和受体间室之间的膜上。药物释放在37±0.5°C下进行，使用磁力搅拌器以50 rpm的搅拌速度进行。从受体培养基中提取1ml样品，每隔一定时间稀释至10ml，并立即替换为等体积的pH 6.8的磷酸盐缓冲盐水。用紫外可见分光光度计在282 nm处对空白液定量雷贝拉唑释放到受体介质中的量。

稳定性研究

补丁(1 × 2厘米²)分别用铝箔包裹，并按照ICH指南在烤箱温度(40±2℃)和75±5% RH下保存1个月。除此之外，这些贴片还被暴露在室内条件(27 + 2°C)下1个月。研究储存后的贴片外观和药物含量的变化。

结果与讨论

目前研究工作的主要目标是开发和评估新的口腔贴片，包括使用明胶PVP和HPMC等聚合物的含药物的黏黏聚合物层，并研究渗透增强剂的效果。物理化学评价表明，所有用于制备颊贴片的聚合物组合均表现出良好的成膜性能和再现性。结果表明，制备的口腔贴片薄而有弹性，呈黄色，颜色光滑，呈半透明状，厚度在0.7±0.034 (f14) ~ 0.38±0.07 mm (f3)之间，重量变化在89±0.83 ~ 56±0.67 mg之间。

折叠耐力是手工测量的。f9的折叠耐力最高(210)，而f4的折叠耐力最低(187)。折叠耐力研究的范围确保了这些配方颊贴片的灵活性

各制剂中药物含量(%)在89.60% ~ 97.67%之间变化。这表明药物均匀地分散在整个聚合物膜中。水分含量(%)研究持续3天。水分含量百分比(%)在2.63% (f1)和5.5% (f3)之间变化。在大多数情况下，发现吸湿含量随着性质更亲水的聚合物浓度的增加而增加。配方中的低水分含量是非常显著的，以防止微生物污染和补丁的体积。同样，配方中的低水分含量有助于它们保持稳定，不成为完全干燥和脆性的薄膜。

抗拉强度证明了贴片的抗撕裂能力。抗拉强度的测量使用了专门为该项目设计和开发的仪器。观察到，表中给出了各种配方的抗拉强度。

聚合物贴片的溶胀行为决定了其作为缓释系统的能力。良好的肿胀指数也是有效黏液粘附的必要条件，观察到各种配方的百分比肿胀指数在33-42之间。

所有配方的表面pH值均按方法学章节所述进行测定。所有配方的pH值均为7。这表明所制备的薄膜不会对口腔黏膜造成任何刺激。

雷贝拉唑口腔贴片的体外释药规律。所有这些口腔贴片都在缓慢地释放药物。口腔贴片的药物释放与聚合物组成和渗透增强剂浓度有关。随着渗透增强剂浓度的增加，口腔贴片的药物释放量增加。在所有配方中，12h体外释药量最大(95.57%)为no。F 9。HPMC与PVP复合，5%薄荷醇为渗透促进剂，雷贝拉唑口腔贴片体外释药较多。

稳定性研究

所选配方(F9)进行了短期稳定性测试。薄膜包装在瓶子中并保存在稳定室中，保持40±2 0C和75±5% RH，按照ICH指南保存1个月。保存1个月后，观察薄膜外观、表面pH值、折叠耐力和药物含量的变化。发现该配方的折叠耐力和药物含量正在降低，并在文献中报道表号:5．用紫外分光光度计测定薄膜中的药物含量。由表可知，保存1个月后，药物损失较小。此外，还需要加速这些剂型的稳定性测试，以确定其货架。

结论

用明胶、HPMC和PVP等聚合物制备雷贝拉唑口腔贴片，其物理力学和粘接特性令人满意。不同剂型中各渗透促进剂的比例量对雷贝拉唑口腔贴片的释药效果有影响。从目前的研究可以得出结论，雷贝拉唑的这种颊部贴剂在胃食管反流病的治疗中可以提供较长时间的颊部给药，可以很好地绕过广泛的肝脏首通代谢。

参考文献

1. VivekanandPrajapati, mayan kansal, Pramod Kumar Sharma。口腔黏附贴片及其制备中天然聚合物的应用综述。中国医药科学，2012;4(2):582-589。
2. P Suresh Kumar, S Navaneetha Krishnan, S Pavani。雷贝拉唑钠缓释片的配方与评价。中华药物学杂志。2012;4 (1):287-296
3. Shalini Mishra, G Kumar, P Kothiyal。一篇综述文章:口腔贴片的最新研究进展。医药创新。2012;1(7):78-86
4. RevathiNeelagiri, MettuSrikanth Reddy, NG RaghavendraRao。口腔贴片作为给药系统综述。Int J Curr Pharm res 2013。5 (2): 40-47
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6. R Venkatalakshmi, Yajaman Sudhakar, MadhuchudanaChetty C.使用粘性聚合物贴片的口腔给药。国际药学科学杂志2012;3 (1): 35-41
7. Neelamsandeepreddy, Deepak kumar B, Nitinkashyap U, Venkatasairam K, Ramya S.泮托拉唑口腔贴片的配方和评价。国际医药工业杂志，2012;2(1):37-40。