研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
菜单e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
Liandong胡1*,Qiaofeng胡锦涛1,2和Saixi庞1
药学院制药质量控制和重点实验室的河北,河北大学,保定,071002年,中国的公关
所以制药有限公司、中海壳牌制药集团有限公司、石家庄,052165年,中国的公关
收到日期:17/02/2016接受日期:27/03/2016发表日期:31/03/2016
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目的:这项研究的目的是准备和更多细节改进抗肿瘤效果nanoemulsion (NE)含有姜黄素(坏蛋)和鸦胆子是石油(BJO)在一起。材料与方法:溶解度的坏蛋,各车辆进行BJO颤抖的孵化器。Nanoemulsion是由pseudo-ternary相图来获取组件的浓度范围。的物理化学和生物学特性研究了大小和电动电势,形态、物理稳定性,体内抗肿瘤活性和体内药物动力学。重要发现结果:BJO和坏蛋的组合优化不制定展出优秀的稳定性。此外,它会显示一个协同抗肿瘤效应,提高生物利用度。结论:BJO和坏蛋的组合优化的成功制定。BJO作为油相产生的抗肿瘤与坏蛋协同效应是研究抗肿瘤活性实验。溶解率和口服生物利用度也有所改善而纯粹的坏蛋
纳米乳液、药物动力学、姜黄素抗肿瘤效应,鸦胆子是石油
[BJO]鸦胆子油是一个复杂的混合脂肪酸和脂肪酸衍生品,成熟水果的提取鸦胆子是[L。)稳定。[苦木科][1,2]。据报道,BJO有各种疾病的药理作用如肿瘤抑制、抗炎和抗疟活动(3- - - - - -6]。它还影响中级和高级阶段的临床治疗恶性肿瘤(7]。报告已经证实BJO有能力确保安全的骨髓造血干细胞,并提高整体接受肿瘤治疗的患者的生活质量(2]。
姜黄素(坏蛋),天然疏水性多酚源于草本植物姜黄的根茎。它有一个广泛的药理的简介,包括抗氧化和抗菌8,9]。它也有肿瘤细胞株的抑制,包括乳腺癌、头、结肠等(10- - - - - -13]。药理研究表明CUR低毒性,使其成为有前途的药物临床治疗(14,15]。然而,坏蛋低溶解度和生物利用度差的溶解率的影响,新陈代谢和渗透率。低溶解度会限制治疗效果和临床应用16]。开发两个治疗药剂的配方,加载趋势,尤其是在治疗癌症的疾病。17]。领域的癌症化疗,很少有一个代理在疾病治疗(18]。坏蛋和BJO抗肿瘤治疗中发挥了重要作用,他们两人有广泛的抗肿瘤谱和良好的治疗效果。一些调查证实治疗联合治疗要优于单一药物治疗(19]。尽我们所知,没有文献报道这两个药物的准备都在东北的形式。
低溶解度和生物利用度差的坏蛋和BJO他们的治疗效果有限。本文最重要的是选择合适的药物输送。药物载体的速度和程度的重要治疗局部浓度在合理的时间内完成并提供持续的药理作用(20.]。在过去的十年里,已经有进展nanoemulsification药物技术的发展。Nanoemulsion认定为一种很有前途的运载系统有一个纳米液滴直径、相对高的药物释放率从油滴到水媒体,高的溶液化的特性(21- - - - - -26]。
作为一种有效的药物载体增加水溶性差的药物的吸收和溶解性,它已经收到了越来越多的关注,良好的属性(27- - - - - -31日]。纳米乳剂是由水、油、表面活性剂和助。东北是一个热力学稳定的配方和可以避免肝首先通过代谢和提高淋巴指向性取决于油相;因此,不也能增强皮肤的亲水、亲脂性的药物。小液滴尺寸防止相分离和膜提供更好的坚持32,33]。
Nanoemulsion配方需要一定量的油。,没有报告BJO NE油配方。本研究的目的是专注于nanoemulsion准备利用BJO作为油相。然后NE配方含有BJO和坏蛋(CUR-BJO-NE)开发。我们希望结合使用可以实现协同抗肿瘤效应和提高口服生物利用度。制定评价表征,测试和稳定性。生物利用度。nanoemulsion的特征是由它的使用透射电子显微镜(TEM)和液滴大小。口服生物利用度研究在老鼠身上进行了评估与坏蛋相比CUR-BJO-NE悬挂的吸收(CUR粉末分散在0.4% CMC-Na解决方案)。最后,在活的有机体内抗肿瘤活性进行了估计CUR-BJO-NE的治疗潜力。所有这些结果我们可以得到它的稳定性和临床信息。
坏蛋是经化学试剂国药控股有限公司(上海,中国)。BJO得到Yaoda制药有限公司(沈阳、中国)。Capryol Gattefosse获得的90年(中国上海)。油酸乙酯从Aotai购买化学有限公司(济南,中国)。花生油是来自Yihai秦文君食品营销有限公司(中国,北京)。Polyoxyl 40氢化蓖麻油40 (Cremophor RH 40)和聚乙二醇400 (PEG400)从巴斯夫有限公司购买化学试剂有限公司(德国)和华东工厂(天津),分别。渐变80年购买的梅林工贸有限公司有限公司(天津)。钠carboxymethycellulose (CMC-Na)从Fuchen购买化学试剂厂(天津)。其他化学物质和溶剂都是分析纯试剂级。
雄性Wistar鼠(250±20 g)提供了重要的实验动物中心(中国,北京)。昆明小鼠(在18到22岁的g)购买从河北医科大学实验动物中心(石家庄,中国)。
鼠标禁欲的投票率细胞系S180细胞系细胞库提供的中国科学院,北京,中国。
坏蛋的溶解度和BJO在各种车辆和测量进行了如下。首先,选择1毫升的车辆被添加到每个离心管包含BJO的定量。然后包含混合的离心管被保存在一个颤抖的孵化器在25°C 2天得到平衡。质量的混合均匀程度被选为指标的车辆。此外,多余的坏蛋分别加入1毫升的各种油和表面活性剂在离心管,其次是混合在25°C摇晃孵化器48 h。解决方案在10000转离心10分钟去除多余的坏蛋,然后坏蛋在上层清液的浓度后,紫外分光光度计测量适当的用乙醇稀释。
伪三元相图建立了为了获得组件的浓度范围为现有的东北地区。不同体重比率的油相、表面活性剂和助混合在一起,并添加蒸馏水是一滴一滴地混合在适当的室温磁搅拌,直到混合物在一定程度上变得清晰了。组件的浓度记录为了完成伪三元相图。
CUR-BJO-NEs准备比率在不同组件基于伪三元相图的结果。BJO用作石油成分和坏蛋是溶解在表面活性剂混合物在超声波清洁装置。一定的助和油的混合物被添加到混合一滴一滴地,混合搅拌25°C下光屏蔽。然后不溶解的坏蛋被0.45μm膜。NE配方包含BJO和坏蛋(空白NE)和NE配方只包含坏蛋(CUR-NE)也准备在同一个过程进行进一步的研究。
CUR-BJO-NE的液滴大小和电动电势测量的光子相关光谱(pc)使用NICOMP颗粒分级系统(CW 380年,圣芭芭拉分校,CA)以固定角度90度25°C。东北的液滴大小评估使用体积分布。多分散性指数(PI)表示粒度分布的宽度。
CUR-BJO-NE的形态是由透射电子显微镜(TEM)观察(JEOL jem - 100 sx,日本)。一滴稀释NE样本是由2%的磷钨酸负染色(PTA),放在铜网格之后,在室温下干燥前检查。
选定的车辆以及药物的物理稳定性NEs测试通过在5000转离心10分钟。
所有由高效液相色谱分析的样本包括LC-20A液相色谱图和配备了SPD-20A UV / VIS检测器(日本岛津公司,京都,日本)。反相C18列(5μm, 250毫米×4.6毫米)和一名保安一起列在这个过程在430海里。流动相的混合乙腈:水(包含5.0%乙酸)(比例,v / v) 1.0毫升/分钟的流量。
Wistar鼠随机分为两组,各有5大鼠。这种动物实验机构批准的动物保健和使用委员会和符合所有的监管规定。一夜之间,老鼠被禁食之前用免费水实验。坏蛋悬挂(1000毫克/公斤体重,纯杂狗粉分散在0.4% CMC-Na解决方案)和CUR-BJO-NE(400毫克/公斤体重)大鼠胃内的政府。0.5毫升的血从眼静脉的老鼠在预先确定的时间间隔和离心10分钟。然后在4000 rpm的血液样本存储在-20°C的分析。0.2毫升血浆添加0.6毫升乙醇和5分钟漩涡。然后混合在4000转离心10分钟。坏蛋的浓度的高效液相色谱法测定上清液。
CUR-BJO-NE对小鼠模型建立了轴承S180细胞线并与CUR-NE体内抗肿瘤的活动。实验设计如下:肿瘤小鼠腹腔注射S180细胞系(老鼠肉瘤细胞)和腹水形成在大约七天。腹水提取和PBS清洗和调整细胞悬浊液在无血清培养基中细胞浓度的2×107细胞/毫升和200μL混合物被植入皮下注射到旁边的裸体小鼠建立肿瘤异种移植。肿瘤小鼠模型成立。四组的小鼠被随机显示准确的重量每一个鼠标。治疗开始时每组10只老鼠。
前两组腹腔CUR-BJO-NE和CUR-NE在同一剂量的50毫克/公斤,分别。空白不作为阴性对照组在同一卷被以同样的方式。顺铂注射液有作为一个积极的剂量治疗组1毫克/公斤。所有这些团体收到政府每天一次14天。经过14天的管理,所有老鼠都被颈椎脱位,肿瘤的老鼠收集和重计算肿瘤生长抑制率(家)公式:
家[%]= [Wc- wt)/ Wc×100%。
Wc >表示的意思是肿瘤重量负对照组和Wt表达的意思是肿瘤治疗组体重。
所有的实验研究进行至少三次,数据被表示为均值±SD。twotailed未配对的学生的学习任务是执行在p < 0.05。
BJO可以形成一个齐次解Capryol 90 Cremophor RH40, Labrasol, 80和PEG400渐变。然而,它在油酸乙酯非混相,Transcutol惠普和乙醇。坏蛋的饱和溶解度不同车辆所示表1。在各种油性筛选阶段,Capryol 90提供的坏蛋坏蛋的溶解度最高。溶解度Cremophor RH40最高表面活性剂,然后Labrasol紧随其后。Transcutol惠普显示更好的溶解度CUR, BJO不溶解。然后PEG400被选为助深造。
表1。溶解度的坏蛋在各种车辆25°C饱和48 h。
初步结果,乳化效果不是很好当Cremophor RH40和Labrasol被选作为表面活性剂,而他们两个的结合使用可以达到更好的效果。PEG400担任助,和BJO Capryol作为油相被选出的90位宾客。Cremophor RH40和Labrasol 3:1的比例混合的优化。90年Capryol BJO在1:1混合(w / w)。然后准备以上的混合物混合油相给不同质量比例9:1(公里),宣告,七3,4,5,6,7,2:8,1:9。伪三元相图是展出图1。
图1所示。伪三元相图由BJO Capryol 90 (1:1, w / w)作为油相,Labrasol和Cremophor RH40混合在1:3的比例(w / w)。
最终的配方的成分被选中在东北地区。考虑BJO加载能力越高,最终组成由BJO 15%, 15% Capryol 90, 56%的表面活性剂混合物(Cremophor RH40 / Labrasol 3:1 w / w), 14% PEG400选中。
TEM形态学优化CUR-BJO-NE的显示图2。不似乎是球形的形状和大小是相同的。平均粒径为51.5 nm左右。
的物理稳定性CUR-BJO-NE也被评估。离心后,样品外观没有任何变化,同质性和没有相分离或打破或药物沉淀展出。这表明离心后制定身体稳定。
图2。透射电子显微镜CUR-BJO-NE的形象。
坏蛋的药代动力学研究与坏蛋悬挂CUR-BJO-NE进行评估和比较。所示图2,东北的血浆浓度高于CUR悬挂在每个时间点(p < 0.05),尽管口服剂量的坏蛋悬挂与NE配方相比高2.5倍。总结了主要药代动力学参数表2。最大血浆浓度的Cmax CUR-BJO-NE增强约2倍比坏蛋。NE的AUC CUR悬架相比增加5.2倍(534.00分钟·mg / L和272.14分钟·mg / L, p < 0.05)。的口服剂量的CUR-BJO-NE远远低于CUR暂停,还有高增加Cmax和AUC的参数。
图3。平均血浆浓度时间的口服CUR-BJO-NE和悬架的老鼠(意味着SD, n = 5)。
表2。CUR-BJO-NE和悬架的主要药物动力学参数。
的变化意味着肿瘤重量和肿瘤抑制率(家)在小鼠评估和所示表3。14天治疗后,肿瘤平均体重1.79克为空白NE, 0.66 g积极顺铂组,0.89 g组给CURBJO - NE CUR-NE 0.99 g。
肿瘤生长速度是最高的空白对照组(负),同时发现肿瘤抑制率最高的阳性对照组。东北与空白组相比,两组有一个有效的抑制肿瘤细胞生长。CUR-BJO-NE有较高的抑制肿瘤生长的家比CUR-NE 50.26%与44.88%的家。
的价值初始体重(IBW) /最终体重(FBW)被选为价值指数评估毒性。它不被认为是毒性反应当IBW / FBW大于0.8。的数据显示表3意味着所有的配方作用剂量水平。
表3。肿瘤生长抑制各种配方肿瘤的小鼠S180细胞。
中的溶解度进行了研究目的是找出适当的油和表面活性剂在不高的坏蛋和BJO载药能力。乳化性能与其他成分也考虑车辆的选择(34,35]。然后PEG400被选为助而不是Transcutol惠普,尽管Transcutol惠普显示比PEG400更好的溶解度。结合使用Cremophor RH40和Labrasol作为表面活性剂,他们可以达到一个更好的乳化效果比单独使用。这可能会降低油水界面张力更加充分36]。增强生物利用度可能是由于以下的组合效应:首先,解散的坏蛋在CUR-BJO-NE显著提高,口服吸收可以增加在东北当药物作为溶解状态;其次,表面活性剂的使用也可以减少或抑制22药物流出效果的影响;同时,较小的液滴大小使NE滴逃离吸收和网状内皮系统的吞噬作用,增加了药物的循环时间。增强的溶解率可能与东北的大表面积和表面活性剂的使用配方。
结果在活的有机体内抗肿瘤活性表明CUR-BJO-NE CUR-NE和肿瘤细胞的有效抑制增长较空白组NE。它表明,坏蛋和BJO S180细胞有抗肿瘤的影响。这也调查,BJO雇佣作为油相溶解CUR产生协同抗癌的效果。总之,所有的结果强烈支持的发展潜在的CUR-BJO-NE配方。
在这项研究中,一个NE系统包含BJO和坏蛋成功制定口腔交付。BJO作为油相产生的抗肿瘤与坏蛋协同效应是研究抗肿瘤活性实验。CUR-BJONE显示稳定离心实验和水稀释。溶解率和口服生物利用度显著提高而纯粹的坏蛋。目前的研究证实的潜在使用组合CUR, BJO治疗癌症。
这项工作是支持的河北大学人才引进项目(没有。y2005064),河北大学的医学和工程科学研究中心(没有。BM201109)。河北省自然科学基金中国石家庄制药集团(中海壳牌)(没有基础。H2013201274)和河北省青年人才项目。