制定开发和体外表征氯雷他定融化在口中光盘(MMD)。

文摘

快速分解药物输送系统的目标是增强吸收和生物利用度,同时提高病人的依从性。不知何故,大多数现有的快速崩解的药物递送系统损害与一个或多个质量属性包括病人的依从性,治疗效果和制造方法。这个研究试图开发一个与多维属性快速瓦解的药物输送系统,提高病人的依从性和制造过程,提高吸收和生物利用度。快速瓦解嘴里融化盘(MMD)是提高开发通过消化道和口腔粘膜吸收。氯雷他定被选为模型药物研究。多党民主运动是由直接压缩方法使用一个旋转压缩压片机使用水溶性和不溶性稀释剂、和超级崩解剂。输入材料之间的关系,建立了关键工艺参数和关键质量属性使用23个阶乘设计通过设计质量。结果表明,比率水溶性/不溶性稀释剂,和类型的超级崩解剂,显著影响反应变量。一致性的特征压缩薄平板电脑重量,硬度、解体时间,解散,润湿时间。优化配方硬度为5.0 N,展出解体时间< 20秒,润湿时间< 25秒,药物释放99%在5分钟之内。

关键字

氯雷他定、甘露醇、硅化的微晶纤维素,快速分解压缩光盘

介绍

尽管快速增长在开发新药物输送系统中,口头传递仍是最首选的方法,因为它被认为是最安全、方便和最经济的路线1- - - - - -2]。药物输送系统在所有小说口头瓦解剂型如平板电脑、电影、和软咀嚼是商业上最为成功的一个口服固体剂型(3]。快速瓦解或快速溶解平板电脑是传统的扩展和新一代固体压缩平板电脑。根据美国食品和药物管理局的药物评价和研究中心,口腔崩解片(ODT)是“固体剂型含有药用物质的分解迅速,通常在几秒钟内,当放置在舌头上。“它还列出了推荐的属性ODT剂型:低平板电脑重量,小平板电脑大小,高度可溶的组件,和快速瓦解(4]。这些属性,有助于解决画背上和改善病人的依从性吞咽困难(言语障碍症)和咀嚼一些患者尤其是老年和儿童患者(5- - - - - -6]。制造ODT压缩的一般方法论和冻干。大多数ODT用压缩方法可能不是FDA指南的范围内,和程度的解体和/或分散率取决于硬度和数量和类型的水溶性和超级分解用于配方而,冻干技术更为复杂,需要特殊的设备7- - - - - -9]。除了这两种技术,薄膜技术主要在场外也推广产品和行业考虑这是一个替代路线ODT [10]。这种薄带钢技术的主要挫折是特殊包装和高剂量药物(不能适应11]。病人的依从性,易于制造、延长保质期的分子和FDA指南保证ODT新方法的发展。这些进军搜索ODT融化在嘴里的另一个技术光盘。通过考虑新的食品及药物管理局监管的影响,FDA指南和病人的依从性,作者提出ODT平板电脑重量较低(< 60毫克)、快速瓦解时间(< 20秒),可溶性成分(甘露醇、乳糖)和大小(< 10毫米)薄圆盘剂型的一个简单的旋转平板压缩技术。

理由提出多党民主运动替代现有ODTs开发制造过程低剂量和高的药物使用标准旋转平板压缩设备。此外,它可以减少过度使用的辅料配方和随后减少不愉快的味道和勇敢。使用多党民主运动平板电脑技术可以生产薄如口服电影有相似和更好的物理属性和稳定。

模型药物氯雷他定。氯雷他定是一个抗组胺剂,化学4 -乙酯(8-chloro-5, 6-dihydro-11H-benzo [5,6]cyclohepta [1, 2 b] pyridine-11-ylidene) 1-piperidinecarboxylate,分子量382.88,分子式C₂₂H₂₃ClN₂O₂(图1)。它是一种没有气味的白色晶体或白色粉末,味苦。亲脂性的和氯雷他定non-ionizable形式自由溶于油mono -和di-glycerides癸和辛酸的酸(Capmul^®MCM)。氯雷他定是不溶于水(1.1 x 10⁵毫克/毫升),但是非常易溶于丙酮、甲醇、甲苯、氯仿。氯雷他定的溶解度不同酸度与胃肠道媒体之间存在着显著的差异范围从1.2到7.5 (12]。

材料和方法

材料

融化在口中光盘(MMD)包含氯雷他定,超级分解质,crosspovidone, crosscaramellose,硅化的微晶纤维素粉(载体),甘露醇粉、乳糖、(水溶性稀释剂),硬脂酸镁,(润滑剂),三氯蔗糖,(甜味剂),橙色的味道。

实验设计

初步筛选配方试验进行类似的使用经验公式和信息从公共领域。一个原型配方选择从八原型为进一步优化配方。满32阶乘设计,包含两个独立变量的优化氯雷他定在嘴里融化光盘。superdisintegrant (X的浓度₁),比值水可溶性和不可溶性稀释剂(X₂)被选为独立变量在两个水平。解体时间、润湿时间、硬度和易碎性被选为因变量(13]。实验给出了细节表1、2和3。

准备快速溶解氯雷他定的嘴里融化光盘

嘴里融化压缩氯雷他定片,10毫克准备通过使用直接压缩方法。直接压缩进行试销所有活性成分通过# 30屏幕上紧随其后的是几何在双锥混合器混合10分钟23±2 rpm。最后,混合润滑与硬脂酸镁5分钟在双锥混合器23±2 rpm。合成氯雷他定多党民主运动混合调味是压缩成薄盘使用DB16 rotarty站压缩机使用6毫米平轮拳与平板电脑的重量55毫克。

Pre和Post-Compression特性快速溶解氯雷他定的嘴里融化光盘

氯雷他定多指令多数据最终融合为特征的密度(真的,散装和利用密度),卡尔的指数,Hausner比率,比率,角含水率和筛分分析。压缩氯雷他定片进行评估的外观,厚度,硬度(Dr.Schleuniger Pharmatron - Tabstat 2000),衰变时间(纹理分析器(TA),模型CS225 Chatilon力测量(制造商:公司)。解散测试执行使用一个USP装置二世在900毫升0.1 N HCl 50 rpm。和结果报告为重量百分比/重量比USP参考标准< 711 >,金额相当于10毫克的标签要求。

大型变压器特性

体积密度和利用密度[14]

容重氯雷他定的多党民主运动混合决心通过将已知的质量量筒毕业。样品的体积密度表达g / mL,表示为

,M是样品的质量和Vt样品的体积吗

利用混合密度是单位体积内的平均质量,由机械开发包含已知的样本的量筒机械窃听装置。利用体积测量,利用恒定体积的粉。样品的开发密度表达g / mL,表示为

,M是样品的质量和Vt攻丝后的最终体积样品吗

利用密度是由使用Stampf容积计STAV2003(制造商:j . Englesmann a g)。样品被重配衡的25毫升量筒和安装在Stampf容积计。样品受到25水龙头和粉末的体积是直观地确定。攻和体积测定重复直到一个常数阅读观察三到四个测量。

卡尔的指数和Hausner比率[16]

卡尔指数和Hausner比率是用来描述compressability和流动性能的粉末。大部分和利用密度值被用来计算卡尔的指数和Hausner比率评价流动和颗粒的压缩特性。卡尔的指数由以下公式计算:

Th Hausner比率由以下公式计算:

C =卡尔指数,Db =体积密度和Dt =利用密度

Hausner比例低(< 1.25)表明更好的流动特性和高Hausner可怜的比率(> 1.25)表明流。

休止角[14]

混合的流动性能是衡量根据USP方法。根据USP方法,形成的休止角是角水平的板凳上表面和体的边缘堆颗粒。漏斗是一个使用不锈钢漏斗和孔的大小10毫米,高度从漏斗的开始到结束的孔是111毫米。漏斗固定到位,4厘米以上板凳上表面。锥后从5克样品,高度的颗粒形成锥(h)和测量半径(r)的基地。休止角(θ)计算如下:

筛分分析[14]

粒度分布进行了混合使用ATM声频筛和堆放我们标准的屏幕。筛选是10分钟,在振幅六(6),使用脉冲函数。

文章压缩特性

文章压缩平板电脑的特征:外观、解体时间、硬度、易碎性,厚度,重量差异评估使用以下测试方法。

解体时间[17]

解体的时间压缩光盘决心使用纹理分析器(TA),模型CS225 Chatilon力测量(制造商:公司)。5公斤的仪器校准测压元件和安装了1厘米²轮扁面临调查。适当的蜕变测试需要平板电脑被附加到平底探针的双面胶带。随后,探测器将直到遇到此时触发力,助教配置为保持一个预先确定的名义力一组段时间(120秒)。随着平板电脑开始瓦解助教将适当测量渗透率的距离压缩平板电脑是淹没在介质(图2)。

压缩盘硬度[18]

硬度光盘是由压缩使用平板电脑的硬度计Dr.Schleuniger Pharmatron - Tabstat 2000。结果表示为平均值±SD。

脆性试验[14]

易碎性测试光盘使用根据USP方法测定。随机选择10盘五箱,重和总质量确定输了大约10光盘100旋转后25 rpm四分钟。质量损失的数量计算使用以下公式和易碎性价值表现为体重的重量百分比。

重量差异测试[19]

重量差异的定量测定多种压缩光盘重20盘单独在一起。进程内的限制重量差异理论晶片的±5%的体重。

重量差异是使用下面的公式计算

润湿时间[20]

快速溶解的润湿时间盘是由在培养皿放置示例使用蓝色# 1包含15毫升水和滤纸。阀瓣的润湿时间是计算所需的时间成为平板电脑完全蓝色的上表面。

解散的研究光盘

解散氯雷他定片在装置进行二世,在溶解介质,500毫升0.1 N盐酸在37±1 c在50 rpm。测试运行30分钟采样点5、10、15和30分钟,其吸光度测量265海里。

结果与讨论

氯雷他定快速瓦解嘴里融化盘成功开发和生产的食品及药物管理局管辖范围内采用直接压缩技术。部分质量设计(QbD)方法应用于优化配方使用crosspovidone superdisintegrant、水可溶性和不可溶性稀释剂在同等比例作为变量。这些变量被确定从原型配方。总共有八个配方设计来确定变量的影响在成品的属性。结果给出了表4和5。初步筛选试验(LD-01 08)制定确定每个因素的重要性在药物成品的物理和化学属性。对于每一个配方,前后压缩特性进行了如前所述。大型变压器特性进行混合包括流休止角等参数,密度等散装和挖掘,压缩性指数使用卡尔指数和Hausner的比率。

在研究中,平板电脑重量(55毫克)和药物浓度(18.18%)保持不变。初步筛选与两种不同的样本准备superdisintegrants crosspovidone crosscaramellose单独和联合的浓度25.82% w / w。总浓度的可溶性和不可溶性稀释剂甘露醇粉、乳糖和硅化的微晶纤维素粉配方中约54.85% w / w。其他赋形剂三氯蔗糖、橙味和硬脂酸镁都保持不变。

所有配方显示接受散装和利用密度在0.4054 g / mL到0.5405 g / mL和0.5113 g / mL - 06146 g / mL。静止的角度观察到的范围28.05°到32.05指示所有配方有良好的流动性能除了LD-2和LD-5具有良好的流动性能。卡尔的指数和Hausner的比率在14.20到18.12和1.17至1.20的范围表示所有配方具有良好的可压缩性指数。高数量的乳糖配方显示高体积和密度比其他配方。制定LD-4显示良好的压缩指数和流动指数相比其他配方。

粉末混合物被压缩成6毫米圆形平板电脑使用16站压缩机平拳。压缩平板电脑进行物理性质如前所述。与恒定压缩部队所有混合压缩厚度和衰变时间评估的关键属性。目标5.0 N之间的压缩力和6.0 N .配方LD-2 3、4、7和8显示可怜的润湿性和更高的衰变时间71秒到92秒,这可能是由于高压实质量在压片的形成。配方含有相同比例的水溶性和不溶性稀释剂显示良好的润湿性和更快的衰变时间。配方LD-4解体在不到30秒减少易碎性(< 0.01%)。根据初步筛选实验,制定LD-4被选中作进一步优化。

配方OP-7 OP-8表现出良好的流动指数,散装和利用密度26.35°和28.05°,0.4994克/毫升和05204克/毫升和05096 g / mL,分别为0.5398 g / mL。卡尔指数是14.12和15.00分别为OP-7和OP-8。所有配方属性给出了大型变压器表6。

压缩光盘进行评估的外观,重量差异、硬度、润湿时间和解散(表7)。配方OP-7 OP-8显示所有可接受的质量属性,重量差异中发现0.2 SD,发现硬度分别在5.1和5.2 N的范围。配方OP-7和OP-8展出润湿时间衰变时间不到30秒比其他优化批量。无论superdisintegrants浓度和比例水可溶性和不可溶性稀释剂数量每盘显示99%以上在五分钟内药物释放。

结论

从这项研究中,可以得出结论,快速分解融化在口中光盘可以视为另一种剂型,可以使用标准的旋转压缩机制造优秀的物理属性。快速瓦解嘴里融化盘成功开发和生产在FDA指南。此外,快速分解融化在嘴里光盘可以用作舌下片剂提高oromucosal吸收药物的第一遍的新陈代谢。也观察到嘴里融化盘剂型降低赋形剂成本,生产成本,坚韧不拔的嘴,此外,良好的混合均匀性获得较低的剂量和高度有效的药物。

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