纳米颗粒的配方、表征及在药物传递中的应用综述

摘要

近几十年来，微粒给药系统作为小分子和大分子的载体，改变了人们对新型药物给药系统的兴趣。纳米颗粒已被证明可以交换和扩展不同组药物分子的药代动力学和药效学效应。纳米颗粒始终以可控和持续的方式传递到作用部位。本文综述了纳米颗粒的各种特点、表征、特性的影响及其在药物分子传递中的应用。

关键字

纳米颗粒;药物输送;目标;药物释放

简介

纳米粒子是那些尺寸在小于100纳米范围内的粒子。药物被溶解、捕获、封装或结合到纳米颗粒基质中。纳米粒子，纳米球或纳米胶囊可以获得，在纳米球基质系统中，药物是物理上均匀分散的，而纳米胶囊是药物被局限在一个由独特的聚合物膜包围的腔内的系统。近年来，可生物降解聚合物纳米颗粒已被用作潜在的药物递送装置，因为它们能够循环较长时间以靶向特定器官[1-4］．由于纳米颗粒的各种应用，如控制粒径、表面性质和药理活性物质的释放、位点特异性作用等，它们越来越受欢迎。在各种纳米颗粒中，聚合物纳米颗粒因其有助于提高药物/蛋白质稳定性和有用的控释特性等优点而日益受到欢迎[5，6］．

作为一种药物传递系统，使用纳米颗粒的好处包括:

•为实现静脉给药后的被动和主动药物靶向，纳米颗粒的表面特征和颗粒大小可以很容易地控制。

•在运输过程和定位部位，他们监测和管理药物的释放，改变器官输送和最终的药物清除，以提高药物的治疗效果和减少副作用。

•根据基质组分的选择，可轻松调节控释和颗粒降解特性。无需任何化学反应即可将药物引入系统;这是维持药物活性的重要因素。

•通过添加靶向配体并在粒子表面使用磁引导，可以实现特定位置的靶向。

•框架可用于不同的路径，包括口、鼻、肠外、眼内等。

•由于纳米颗粒的各种优点，它确实有一些局限性。

•由于体积小和表面积大，可以产生颗粒-颗粒聚集，这使得它很难处理液体和干燥形式的纳米颗粒。由于颗粒尺寸小，表面积大，容易导致载药量少和爆释。

纳米粒子制备

利用蛋白质、多糖和合成聚合物等多种材料可以制备纳米颗粒。基质材料的选择取决于许多因素，包括[7]:

•纳米颗粒尺寸要求。

•药物的各种性质，如水溶性和稳定性。

•表面性质，如电荷和渗透率。

•生物降解性、生物相容性和毒性水平。

•药物释放情况。

•最终结果的抗原性。

纳米颗粒的制备方法有三种:

•预成型聚合物的扩散

•单体聚合

•亲水聚合物的凝聚或离子凝胶化。

尽管超临界流体技术等其他方法[8]和粒子复制在非湿润模板(PRINT) [9]也用于纳米颗粒的生产。

预成型聚合物的扩散:预成型聚合物扩散是一种常用的由聚乳酸(PLA)制备生物可降解纳米颗粒的技术;聚(D, l -糖colide)， PLG;聚(D, l -乳酸-co-glycolide) (PLGA)和聚(氰基丙烯酸酯)(PCA)， [10-12］．这种技术可以在下面描述的不同方式中使用。

溶剂蒸发法:在这种方法中，聚合物溶解在天然溶剂中，例如，二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯，同样用作溶解疏水药物的溶剂。聚合物和药物溶液的组合，然后在含有表面活性剂或乳化剂的水溶液中乳化，形成水中油(o/w)乳液。在形成稳定的乳液后，通过降低压力或不断搅拌来蒸发有机溶剂。分子的大小受稳定剂的浓度和类型、均质器的速度和聚合物浓度的影响[13］．可采用高速均质或超声波来达到均匀的尺寸[14］．

无约束乳化法或溶剂扩散法:这是溶剂蒸发法的另一种变体[15］．在这种方法中，将水混溶溶剂与少量水不混溶有机溶剂作为油相使用。由于溶剂的持续扩散，两相之间产生了界面湍流，导致小颗粒的形成。随着水可混溶溶剂收敛性的增加，可以减小分子的大小。溶剂蒸发法和溶剂扩散法可用于疏水或亲水药物。

聚合方法:在这种技术中，单体在水溶液中聚合成框架纳米颗粒。药物可通过溶解在聚合介质中或聚合结束后吸附在纳米颗粒上进行固结。然后纯化纳米颗粒悬浮液，通过超离心去除用于聚合的不同稳定剂和表面活性剂，并在无表面活性剂的等渗介质中重新悬浮颗粒。该方法已用于制备聚氰基丙烯酸丁酯或聚氰基丙烯酸烷基酯纳米颗粒[16，17］．纳米胶囊的形成及其粒径取决于所使用的表面活性剂和稳定剂的浓度[18］．

凝聚法或离子凝胶法:利用生物可降解的亲水聚合物(如壳聚糖、明胶和海藻酸钠)制备纳米颗粒的研究已经进入了许多阶段。Calvo等建立了一种离子凝胶法制备亲水性壳聚糖纳米颗粒的方法[19，20.］．在这种方法中，它们涉及两种水相的混合物，其中一种是聚合物壳聚糖[一种二嵌段共聚物环氧乙烷或环氧丙烷(PEO-PPO)]，另一种是聚阴离子三聚磷酸钠。壳聚糖带正电荷的氨基与带负电荷的三聚磷酸盐形成共凝聚体。凝聚物是由于两个水相之间的静电相互作用而形成的，而离子凝胶则是由于室温下的离子协同条件而使材料从流体转变而成。

纳米颗粒特性对药物传递的影响

颗粒大小:纳米颗粒系统最重要的特征是颗粒大小和尺寸分布。在活的有机体内纳米颗粒系统的分布、生物命运、毒性和靶向能力是由颗粒大小和尺寸分布决定的。纳米颗粒的载药、释药和稳定性也会受到影响。由于亚微米大小的纳米颗粒比微粒有许多优势作为药物输送系统[21］．与微粒子相比，纳米颗粒具有相对较高的细胞内摄取，由于其体积小和相对流动性，纳米颗粒可用于更广泛的生物靶标。研究人员还宣布，纳米颗粒可以在高渗透性甘露醇启动紧密交叉后穿过血脑屏障，这可能为脑肿瘤等疑难疾病提供持续的治疗药物输送[22］．Tween 80涂层纳米颗粒可穿过血脑屏障[23］．药物的释放受分子大小的影响，颗粒越小，其表面面积越大，因此大部分相关药物都在颗粒表面或颗粒附近，从而导致药物快速释放。然而，较大的颗粒具有较大的核心，允许更多的药物被包裹并缓慢扩散出去[24］．在纳米颗粒分散的储存和运输过程中，较小的颗粒也有较大的聚集风险。这是一项始终如一的测试，以尽可能小的尺寸，但最大的稳定性来制定纳米颗粒。

聚合物降解:它同样也会受到颗粒大小的影响。例如，在体外实验中发现PLGA聚合物的降解速率增加了颗粒尺寸[25］．Panyam等人对不同尺寸范围的PLGA颗粒进行了排列，发现不同尺寸颗粒的聚合物体外降解率差异不大[26］．目前，最快速和最常规的方法是通过光子相关光谱或动态光散射来测量颗粒大小。光子相关光谱学要求已知介质的一致性，并通过布朗运动和光散射特性决定粒子的直径[27］．光子相关谱所得到的结果通常用扫描或透射电子显微镜(SEM或TEM)来验证。

纳米颗粒的表面特性:当纳米颗粒被静脉注射时，它们很容易被人体免疫系统识别，然后被吞噬细胞从循环中清除。除了纳米颗粒的大小外，吸附的血液成分，主要是蛋白质(调理蛋白)决定了表面疏水性的多少。这反过来又影响了纳米颗粒在体内的命运[28，29］．这些调理蛋白在纳米颗粒表面的结合称为调理作用，作为纳米颗粒和吞噬细胞之间的桥梁。单核吞噬细胞系统(MPS)，如肝脏、脾脏、肺和骨髓，导致药物生物分布谱的改变。事实上，一旦进入血液，表面未修饰的纳米颗粒(传统纳米颗粒)会迅速调理，并被富含MPS器官的巨噬细胞大量清除[30.］．识别外来物质，它是IgG，补充C3成分，特别是外来大分子。提高纳米颗粒药物靶向的成功率，最大限度地减少调理作用，延长纳米颗粒实现的体内循环。这可以通过(a)给纳米颗粒表面涂上亲水聚合物/表面活性剂来实现;(b)含有可生物降解的亲水共聚物(PEG)、聚乙烯氧化物、聚氧沙姆、poloxamine和聚山梨酯80 (Tween 80)的纳米颗粒的配方。

研究表明，纳米颗粒表面的聚乙二醇构象对聚乙二醇层的调理素排斥功能至关重要。刷状和中间构型的PEG表面减少了吞噬作用和补体激活，而蘑菇状构型的PEG表面是有效的补体激活剂，有利于吞噬作用2，[31］．

纳米粒子的ζ电位通常被用来表征纳米粒子的表面电荷性质[32］．粒子的电势反映了粒子的组成及其所分布的介质，并受其影响。zeta电位高于(+/-)30 mV的纳米粒子已被证明在悬浮状态下是稳定的，因为表面电荷阻止了粒子的聚集。为了确定带电的活性物质被包裹在纳米胶囊的中心或吸附在表面，也可以使用zeta电位。

药物加载:纳米颗粒系统具有较高的载药能力，从而减少了给药基质材料的数量。装药方法有两种:

•在生产时掺入纳米颗粒(掺入法)。”

•纳米颗粒形成后，通过将载体与浓缩药物溶液孵育来吸收药物(吸附/吸收技术)。药物载药和包封效率取决于药物在材料或聚合物基质中的固态溶解度(固溶或分散)，这与药物与聚合物的相互作用、分子量、聚合物组成以及端官能团(酯或羧基)的存在有关[33-35］．PEG部分对载药量无影响或影响很小[36］．研究表明，利用药物与基质材料之间的离子相互作用可以非常有效地增加药物载药量，这对小分子有效[37，38］．

药物释放:药物释放和聚合物生物降解都是成功开发纳米体系的重要考虑因素。药物释放速率主要取决于:

•药物溶解度。

•表面结合/吸附药物的解吸。

•药物通过纳米颗粒基质扩散。

•纳米颗粒基质侵蚀/降解。

•侵蚀/扩散过程的结合。

因此，基质材料的溶解性、扩散性和生物降解性决定了其释放过程。在纳米球的情况下，药物均匀分布，释放发生在下沉条件下，通过扩散或侵蚀扩散基质。释放机制在很大程度上由扩散过程控制，如果药物的扩散速度快于基质侵蚀，那么快速的初始释放或“爆发”主要是由于纳米颗粒的大表面具有弱键或吸收药物[39］．很明显，合并的方法对发布剖面有影响。如果采用掺入法装药，该体系具有相对较小的爆发效应和较好的缓释特性[40］．如果纳米颗粒被聚合物包裹，则通过药物从核心穿过聚合物膜的扩散来控制释放。膜涂层是药物释放的屏障，因此药物在聚合物膜中的扩散系数和溶解度成为药物释放的决定因素。由于药物与辅助成分之间的离子相互作用，释放速率也会受到影响。当药物与辅助成分相互作用时，形成较少的水溶性络合物，药物释放非常缓慢，几乎没有爆发释放作用[41];而如果在壳聚糖中加入辅助成分，如环氧乙烷-环氧丙烯嵌段共聚物(PEO-PPO)，则由于壳聚糖与PEOPPO的竞争性静电相互作用，减少了模型药物牛血清白蛋白(BSA)与基质材料(壳聚糖)的相互作用，则可以观察到药物释放增加[42］．

纳米关节递送系统的各种应用

纳米颗粒递送系统，肿瘤靶向:纳米颗粒用于肿瘤靶向的合理性是基于。

•纳米颗粒能够通过提高纳米颗粒的渗透性和保留力，或通过表面配体的主动靶向，在肿瘤靶点附近递送集中剂量的药物。

•通过限制药物输送到目标器官，纳米颗粒可以最大限度地减少药物暴露对健康问题的影响。

Verdun等人的研究表明，在将阿霉素整合到聚(异己基氰基丙烯酸酯)纳米颗粒中的小鼠中，肝、脾和肺中的阿霉素浓度高于游离阿霉素治疗的小鼠[43］．研究表明，纳米颗粒的聚合物组成，如聚合物的类型、疏水性和生物降解谱，以及相关药物的分子量、在纳米球中的定位以及对药物在体内分布模式的重大影响，受掺入技术方式、吸附或掺入的影响。确切的潜在机制尚不完全清楚，但纳米颗粒的生物分布是迅速的，在半小时到3小时内，它可能涉及MPS和内吞/吞噬过程[44］．

长循环的纳米颗粒:为了成功地作为一种药物传递系统，纳米颗粒必须能够靶向定位于富含mps的器官外的肿瘤。在过去的十年中，大量工作致力于开发所谓的“隐形”粒子或聚乙二醇化的纳米颗粒，这些粒子对巨噬细胞或吞噬细胞是不可见的[45］．当使用亲水聚合物(如聚乙二醇、聚氧胺、聚氧胺和多糖)有效地涂覆传统纳米颗粒表面时，该领域的重大突破产生了与MPS摄取相反的效果[45，46］．这些涂层在粒子表面提供了亲水和中性链的动态“云”，可以排斥等离子蛋白[47，48］．因此，这些被涂覆的纳米颗粒对MPS来说是不可见的，因此，它们在循环中停留了更长的时间。亲水聚合物可以通过两种方式引入表面，一种是通过吸附表面活性剂，另一种是通过使用嵌段或支链共聚物来生产纳米颗粒[44，45］．

各种研究表明，含有PEG涂层的纳米颗粒不仅在血腔室中具有较长的半衰期，而且能够选择性地排出肿瘤或血管渗漏的炎症部位44。因此，这种长循环的纳米颗粒增加了直接靶向位于富含mps区域之外的肿瘤的潜力[44］．胶体载体的大小以及它们的表面特征对纳米颗粒的生物命运至关重要。小于100纳米的尺寸和亲水表面对于减少调理反应和随后的巨噬细胞清除至关重要[44］．用表面活性剂或聚乙二醇包裹传统的纳米颗粒以获得长循环的载体，现在已被用作体内药物靶向的标准策略。

基于配体-受体或抗原-抗体相互作用等分子识别过程，纳米颗粒的“主动靶向”已经取得了广泛的努力，以便将药物输送到正确的靶点。叶酸受体在一些人类恶性细胞表面过度表达，在转移性事件中，细胞粘附分子如选择素和整合素涉及，含有特定配体的纳米颗粒如叶酸可用于靶向卵巢癌，而特定的肽或碳水化合物可用于靶向整合素和选择素[49］．Oyewumi等人证明叶酸配体涂层的好处是促进肿瘤细胞内化和gd -纳米颗粒在肿瘤组织中的保留[50］．

用小配体靶向似乎更有可能成功，因为它们更容易处理和制造。此外，当主动靶向配体与长循环的纳米颗粒结合使用时，它可能是有利的，以最大限度地提高纳米颗粒主动靶向成功的可能性。

肿瘤细胞在多药耐药中的逆转:抗癌药物即使位于肿瘤间质，对许多实体肿瘤类型的疗效也有限，因为癌细胞能够建立耐药机制[51］．这样的机制导致化疗避开肿瘤。多药耐药(MDR)是化疗中最严重的问题之一。主要是质膜p-糖蛋白(P-gp)过表达MDR，它能将各种带正电荷的异种生物排出细胞，包括一些抗癌药物，[51］．一些技术，包括胶体载体的使用，已经通过绕过pgp介导的MDR来恢复肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性。药物与纳米颗粒等胶体载体相关联而产生耐药性的原因在于，P-gp很可能知道药物只有在质膜中存在时才会从肿瘤细胞中释放，而不是在胞浆或溶酶体内吞后被发现时才会释放[52，53］．

用于口服多肽和蛋白质，纳米颗粒:生物技术和生物化学的重大发展导致了大量基于多肽和蛋白质的生物活性分子和疫苗的发现。由于这些分子的生物利用度受到胃肠道上皮屏障的限制，以及它们对消化酶胃肠道降解的敏感性，因此创造合适的载体仍然是一个挑战。聚合物纳米颗粒允许生物活性分子被包裹起来，并防止酶和水解降解。例如，已发现装载胰岛素的纳米颗粒可维持胰岛素活性，并在口服给药后使糖尿病大鼠的血糖降低长达14天[54］．

一般来说，胃肠道对大分子和颗粒物质的吸收需要胞旁途径或胞内途径通过非特异性相互作用来增加吸收。纳米颗粒的细胞旁吸收途径只占用不到1%的粘膜表面积。使用壳聚糖等聚合物可提高大分子的胞旁渗透性[55]，淀粉[56]或聚丙烯酸酯[57］．

用于基因传递的纳米颗粒:多核苷酸疫苗的功能是将基因传递到宿主细胞，在宿主细胞中表达编码特定抗原的基因，在呈递专业抗原的细胞附近产生抗原蛋白，以启动免疫反应。这些疫苗产生体液免疫和细胞介导免疫，因为细胞内蛋白质发育，而不是细胞外沉积，刺激免疫系统的两个分支[58］．由于纳米颗粒可迅速从降解的溶酶体内腔室逃逸到细胞质腔室，因此载质粒DNA的纳米颗粒也可作为一种有效的缓释基因递送系统[59］．

赫德利等人[60]报道，纳米颗粒可以在细胞内摄取和内溶酶体逃逸后以持续的速度释放DNA，从而导致基因的持续表达。通过使用含有骨形态发生蛋白等治疗性基因的PLGA纳米颗粒，这种基因传递方法可以促进骨愈合。

用于药物输送到大脑的纳米颗粒:阻止中枢神经系统新药生产的最重要因素是血脑屏障(BBB)。相对不渗透的内皮细胞连接紧密，酶活性和活跃的外排运输系统的特点是血脑屏障。它能有效阻止水溶性分子从血液循环进入中枢神经系统，通过酶或外排泵的作用也可降低脑脂溶性分子的浓度[61］．因此，血脑屏障只允许大脑功能所必需的分子的选择性运输。靶向大脑的纳米颗粒策略主要集中在血脑屏障中纳米颗粒与特定受体介导的运输系统的相互作用。例如聚山梨酸酯80/LDL、转铁蛋白受体结合抗体(如OX26)、乳铁蛋白、细胞穿透肽和黑素转铁蛋白已被证明能够通过嵌合结构将自身不可转运的药物输送到大脑，该嵌合结构可经历受体介导的转胞作用[62-66］．据报道，聚(氰基丙烯酸丁酯)纳米颗粒能够将六肽达拉金，阿霉素和其他药物送入大脑，这是非常重要的，因为药物很难穿过血脑屏障[67］．

结论

现在，正如我们所看到的，纳米颗粒系统具有巨大的潜力，它们能够将低可溶性、低吸收和不稳定的生物活性物质转化为良好的可输送药物。纳米颗粒系统的核心可以包裹多种药物。在纳米颗粒的帮助下，我们可以制定任何剂型，可以很容易地跨越生物屏障。但要将纳米颗粒技术的概念转化为现实的实际应用，还需要更多的进展。

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