研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
菜单e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
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制药和生物科学研究所组织生物学和治疗UMR 5305 -胶体载体和组织工程运输、里昂大学(UCBL), 8大道洛克菲勒,法国69373里昂Cedex 08年
收到日期:11/11/2018;接受日期:02/02/2018;发表日期:06/02/2018
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可持续发展的方法,在本文中,我们调查中遇到的“绿色”organogelators的发展。这些分子,低分子量Organogelators (LMOG),感兴趣的增加,固体状超分子材料的前体。如今,organogelators的发展正朝着智能分子的合理设计和更多的功能。其中的一些已经利用在水净化等环境的应用程序。绿色gelators发现感兴趣的生物降解性和生物相容性等药物输送系统原位形成植入。这些分子往往形成从可再生原料,使用有时高效无溶剂的方法。我们最好的知识,缺乏合成工作organogelators发展领域的绿色化学。在这个意义上,我们第一次尝试富有挑战性的设计文档,绿色organogelators从自然现成的材料,然后说明一些良性的合成反应。其次,我们突出的应用organogelators可生物降解和环保材料。最后,我们得出一个简短的讨论未来的视角和剩余挑战这些胶凝分子作为可持续发展的解决方案。
可生物降解的organogelators LMOG,有机凝胶、超分子凝胶Free-solvent化学
我们生活在这样一个世界面临挑战性的环境问题,因此,越来越感兴趣可持续的解决方案。溶胶-凝胶科学领域的“绿色”分子取得了从可再生原料,在无溶剂化学(1]。
Organogelators,低分子量Organogelators (LMOG),收到了相当多的关注,在有机溶剂能够自组装的分子(2]。三维纠缠网络欺骗的液相表面张力和毛细管力作用下,导致固体状的超分子凝胶。通过分子间聚合gelators组装共价交联;而LMOG凝胶是通过弱相互作用的形成,如氢键、范德华,芳香(π-π堆积,取向力。物理凝胶从而形成通常thermo-reversible。凝胶通常通过冷却解决方案的LMOG溶剂凝胶转变温度以下Tgel。通过解决方案的过度饱和,凝胶化过程是基于两个基本阶段(i)的初始一维成核gelators和(2)逐渐成长成一个三维纤维网络(图1)[3]。
图1:自组装organogelators的立体示意图表示纤维网络(4]。
尽管organogelators的找到了机会发现更多设计合理、创造分子能成凝胶状选择性有机液体仍然具有挑战性。Organogelators发现多个应用程序不仅基于其基本凝胶化能力,还有其他功能,如阶段选择性[5),化学性质6[],大分子行为7],photoresponsivity [8)、离子和电子导电率(6),等等。
在本文中,我们将关注organogelators视为“绿色”光合成的自然现成的原材料,通过可持续的反应,他们的生物降解性和可重用的财产,他们的潜力环境应用,如在水净化。
一般考虑到Organogelator设计
新的胶凝分子和预测它们的聚合行为的概念在一个特定的有机溶剂仍然是困难的。许多研究试图合理化的凝胶行为LMOG [9,10]。似乎可能在一个适当的理解各种分子间的相互作用;但是,没有归纳到目前为止是可能的。合理的设计开始通常从一个模型为一个已知gelator可扩展的多功能性官能团。
在有机液体,主要的驱动力是氢键,范德华,π-stacking, metal-coordination债券(2]。长链烷organogelators是罕见的例子显示凝胶仅靠范德华力(11]。氢键网站添加到一个分子可以是一个策略来探测其凝胶化行为,因为强度和高方向性的交互。它展现了极性的gelator越来越solvophobic,和阿伯勒自组装。
加强烷基组的会导致一个更好的超分子凝胶通过扩展范德华相互作用。良好的氢键和范德华相互作用之间的平衡高效organogelation至关重要,从而一大群gelators相对双[有关12]。芳香叠加显示胶凝过程中一个重要的含义,增加结构的强度通过π-π互动(4]。
除了亲水-疏水平衡和特定的分子间的相互作用,空间构象gelator似乎是重要的。虽然不需要手性有机溶剂胶凝,绝大多数的超分子gelators拥有至少一个手性中心(13]。分子手性转移到个人的纤维捻,从而最大化范德华相互作用形成螺旋上层建筑(2]。
“绿色”化学的基础设计
创建超分子gelators是更具挑战性的增长对生态问题的认识与传统化学。“绿色”organogelators已经开发使用可再生合成原料,通过一个简单的三个步骤,避免有毒溶剂的利用率,减少浪费(14- - - - - -16]。此外,一些环保材料发现环境应用程序阶段选择性gelators在水净化17- - - - - -22]。
Organogelators来自可再生原材料
类固醇及其衍生物是非常重要的在gelators设计由于其平面结构。事实上,多环骨架定义一个一维计划,赋予刚性和平面化。分子这些属性能够建立范德华相互作用,因此他们能够在各种有机溶剂成凝胶状(23]。
胆固醇衍生品
胆固醇是一种自然分子,合成LMOG起着重要的作用,根据其自组装性能由于其多环结构与一群哦颈- 3的位置。(3]。许多organogelators从胆固醇形成由于其良好的潜在官能团。胆固醇可以修改使用长链烷烃(i);或(2)芳香组。cholesterol-polycyclic骨架允许两个或多个分子间范德华相互作用,诱导selfassembly,因此在许多有机溶剂凝胶。长链胆固醇酯和酰胺能够成凝胶状多种多样的有机溶剂。
的一般结构胆固醇基于gelators包括三大系统(ALS):一个芳香组(a),链接器(左)和强势的组(S)。芳香一半是重要的在凝胶过程中由于π−π相互作用两个或两个以上的根(24]。
胆固醇衍生物的凝胶行为,更优化的设计二聚的甾族的系统(LS) 2 (图2)。结果表明,自组装的gelator可以影响连接器的长度(L)。表明cholesterol-derivatives,含有短链接器,像一些较长的亚甲基单位能够比cholesterol-derivatives更容易成凝胶状连接器(25)(图2)。
图2:的图示Cholesterol-based organogelators;(a) ALS系统含芳基:链接器:甾体组的关系比(b) (LS) 2系统含芳基:链接器:融洽1:2:2(甾族的集团26]。
另一个可能的修改胆固醇可能衍生化与一个或多个生色团,它包含一个或多个photoisomerizable根。事实上,当这些光线辐射灵敏半个受到光子,他们从一个异构体,不负责其他异构体的凝胶,在凝胶化能力。溶胶-凝胶转变,在这种情况下,与光有关辐射这是一个好的选择与温度有关的凝胶(27]。
脂肪酸衍生品
脂肪酸单甘酯organogelators,广泛用作甘油的混合物不同酯化度c连锁店脂肪酸,为了控制凝胶化过程。这种类型的特殊性organogelators建立互动的能力,赋予一个逆双分子层。这些纳米结构组织(i)层状平面微观结构,因此组织(ii)在3 d网络(28]。这个有趣的组装结构增加了兴趣,单甘油酯有机凝胶,特别是对其在食品工业中的应用。事实上,这些生物适合的产品已经用于食品生产,为了控制挥发性香气释放(29日]。
胺基酸衍生品
Aminoacid-based分子,越来越多,研究organogelators由于其高能力的自组装在特定溶剂(30.]。在过去的几年内,已经调查的过程hydrophobisation氨基酸如丙氨酸和酪氨酸;hydrophobisation允许氨基酸衍生物的凝胶(31日]。丙氨酸和酪氨酸衍生品的一个重要应用程序的形成现场植入后注入(31日,32]。自组装机制(i)是基于氢键amide-sites和(2)羧基组(二聚的30.]。
丙氨酸衍生品是由胺基酸酯化脂肪酸。注射配方包括乙醇、凝胶化过程中一个重要的角色。事实上,乙醇为避免政府前的凝胶,注射后扩散到周围层,因此,gelators建立交互,使凝胶化过程(32]。
巴斯夏等人研究了酪氨酸的使用衍生品进行比较与丙氨酸衍生品。他们注意到酪氨酸衍生物胶凝性能优于丙氨酸organogelators为基础。使用抑制剂配方制备的凝胶(例如NMP),通过这种方式,制定在室温下不能成凝胶状,但只有注入后,抑制剂弥漫在周围组织和制定凝胶状。的现场有机凝胶缓慢降解,释放活性物质(31日]。
另一个家庭的aminoacid-type organogelators基于phenylanine导数,这个家庭显示高属性的凝胶在低浓度(1 wt %有机溶剂)。纤毛刷等人2004年的合成路线phenylanine-type organogelators,这个反应是一个简单的方法制备基于unexpansive材料开始,甲酯衍生品。
不同的化合物与不同的R组在三个步骤形成的;以下凝胶是通过加热回流organogelator和溶剂的混合物,直至完全溶解。混合物冷却在0°C,几分钟后,他们观察凝胶的形成。作者研究了化学结构和凝胶性能之间的关系;他们证明了极性段聚合由于统治氢债券。似乎影响疏水部分的灵活性和纤维之间的相互作用的有机凝胶网络。
D-Benzylidene山梨糖醇衍生物
星展银行是最廉价的低分子量organogelator。星展银行及其衍生物广泛应用于不同的领域从医药化妆品产品33]。山梨糖醇的衍生物,与一个蝴蝶形状的结构亲水亲脂性的组织,借自组装特性(图3)。
图3:示意图表示和扫描电子显微镜(SEM)的显微图星展银行(内部和分子间氢键,p p叠加)组织在有机介质。
星展银行形成的三维网络纺锤在不同类型的矩阵,有机溶剂和聚合物。莫尼耶之间的缩合山梨糖醇、二甲基苯甲醛描述了在1891年首次合成。2009年,古普塔等人提出了一个创新的方法合成的高产量,达到93%。专利包括山梨糖醇之间的反应和dimethyl-benzaldehyde微波辐照和Brønsted酸催化(图4)。
图4:DBS的合成分子。
最近,朗姆酒等人描述了一种利用微波技术和天然可再生材料合成路径。这个创新的方法包括微波活化的山梨醇和自然发生醛在无溶剂反应的酸催化34]。微波技术的耦合和无溶剂条件下的有机合成代表了一个新的特别有效,强大的和有吸引力的策略。显著提高收益率或反应条件可以实现快速和相当简化的污迹和低环境影响。从山梨糖醇,天然芳香醛、朗姆酒等人提出了一个快速的微波辅助合成过程在干燥的媒体获得星展银行衍生品使用一个简单的混合试剂在酸性非均相催化剂的存在35]。
12-Hydroxystearic酸衍生品
尽管12-hydroxystearic酸(12-HSA)合成不是绿色;它一直被应用在有机凝胶的形成,作为细胞培养支架。在这种情况下,有机凝胶可以提供细胞的三维结构,以增加人工细胞外基质的合成,从而改善细胞的可行性。有机凝胶配方包含12-HSA organogelators,豆油作为有机溶剂,然后被淋溶为了获得支架(36)(图5)。
图5:示意图表示和扫描电子显微镜(SEM)的显微图HSA(分子间氢键,范德华相互作用)。
体外进行了测试以证明这些产品的生物降解性。事实上,胰脂酶添加到有机凝胶和结果是油性的退化阶段。这个反应会导致释放甘油和脂肪酸,这退化organogelator [37]。
否则,Palomo等人提出了联合国新的稠化胶体分散体系概述脂质纳米粒(GLN)基于12 - HSA和生物相容性的油相。他们描述的概念,制定方法,方法的特性和应用领域,这些粒子可以说明(图6)。
图6:GLN的示意图表示(38]。
可持续的反应
“点击”反应
“点击”反应引发了越来越多的应用在超分子化学作为一个高效的无溶剂机械化学的方法来开发organogelators [39- - - - - -41]。Copper-catalyzed azide-alkyne环加成作用一直探索在碳水化合物化学。因此由葡萄糖和D-glucosamine Organogelators。这些化合物的凝胶能力研究在各种溶剂。三唑环显示是一个高效的超分子gelators官能团的准备。这是证明,通常与一个良好的凝胶行为包含碳水化合物衍生品很长的脂肪族之间的间隔三唑环和官能团(图7)[14,39,40]。
图7:合成glucosyl三唑的Copper-catalyzed azide-alkyne反应[40]。
其中一些gelators显示phase-selective凝胶能力从water-hexane混合物40他们可以用于水净化。事实上,这些化合物携带三唑残留可以通过π-π叠加自组装以及氢键的相互作用。
我们还报道organogelation启用“点击”交联反应,涉及高分子gelators (图8)[41]。显示其中一些分子的选择性organogelation二甲亚砜(DMSO)溶剂。当使用铜催化,炔集团终端取代基,但可以是内部的Ru-catalysis [42)(图8)。
图8:化学结构bis-acetylenes和bis-azides gelators (DAÆ一Aaz et al ., 2008)。
Azide-alkyne环加成反应已经专利作为调制方法有机凝胶的性质(42]。混合的发明包括调制器分子与溶剂gelator反应混合物。gelator包括叠氮化或炔的功能。调制器包含另一个函数没有出现在gelator和凝胶property-modifying实体。产品包含一个多元化的1、2、3-triazole环展出各种凝胶行为取决于反应条件。
迈克尔加成
Delbecq和同事设计和生产绿色可降解organogelators,使用无溶剂迈克尔加成从可再生原料。这些化合物和硫化物链接是甲苯有机凝胶的前兆,可以使用作为制备各种纳米粒子(极富1)(图9)。
图9:无溶剂合成organogelators迈克尔加成。
酶催化
酶促反应很大程度上是用于生物炼油厂生产organogelators作为绿色化学方法。生物炼制是一个工具,它允许合成化学物质和其他材料(i)转换生物质,或(ii)使用天然来源像糖,蛋白质和核苷酸。因其区域选择性和高潜力的生物催化,酶是广泛应用于生物炼油厂创造分子自组装(控制7]。
生物炼油厂生产的例子基于苦杏仁甙的两亲性gelators报道(43]。苦杏仁甙是一种天然糖中包含一个内核的很多水果如杏、桃子和苹果。利用脂肪酶在桃/杏生物量、我们可以合成苦杏仁甙/脂肪acids-esters衍生品。这些酯类两亲性质,允许使用organogelators。由于其自然起源、糖和脂肪酸代谢可以在较小的代谢中间体(图10)。
图10:表示一种酶反应基础上水果生物量。苦杏仁甙的合成酯使用Novozyme [7]。
抗坏血酸是一种天然的分子可以提取柑橘类植物,它可以用来设计organogelators。我们可以通过绿色共轭酶反应,获得抗坏血抗酸和脂肪酸,维生素C两亲物分子可以自组装水和许多有机溶剂。这些organogelators用作模板制定的黄金纳米粒子(GNP)由于维生素c。抗坏血酸的还原电位——基于国民生产总值与液晶(嵌入式图11)。
图11:表示一种酶反应基础上水果生物量。使用Novozyme合成抗坏血酸酯(7]。
organogelators生产生物炼油厂的应用程序的另一个例子显示了酶促反应的使用将亲脂性的分子转变为两亲性化合物有更好的凝胶特性。腰果壳液体提取进行一个重要的角色在绿色化学和可再生。Cardanol由亲脂性的分子的混合物进行meta-alkylated酚组容易derivatized亲水性一半。两亲性分子从而获得很好的organogelators [7]。
外部的刺激激活Organogelators
Organogelators自组装(i)作为响应温度变化;(2)光照射;和(3)pH值变化44- - - - - -47]。的一个例子pH-sensitive organogelators D-glucosamine-based衍生品;它存在两种不同的衍生物(i) urea-derivatives和(2)amide-derivatives。凝胶化性质取决于gelators化学结构;事实上Goyal等人表明,尿素衍生物形成一个更强大和更弹性凝胶比酰胺衍生品(45]。超分子科学是一种很有前途的发展为代表的引入光敏organogelators半个。这些分子被激活的特定波长的光照射。这些特定的光子照射organogelators决定可逆物理结构导致凝胶(8)(图12)。
图12:瞬时的凝胶organogelator注入37°C的解决方案。
可生物降解Organogelators
一些有机凝胶得到了广泛的研究兴趣可生物降解和生物相容性材料在制药和化妆品制造系统。最近,科学研究,更设计organogelators能够响应外界刺激(27]。真实的应用程序外部的刺激激活的是原位植入有机凝胶的配方。这种类型的配方组成的流体包含药物的剂型,organogelators和有机相;然后注入皮下注射配方(图13)。注入的结果是一种可生物降解的organogel-implant,持续一个星期。凝胶是评估当温度达到50°C,注射后制定将在37°C。温度降低使凝胶(44]。
图13:选择性有机层的凝胶在水柴油两相的混合物在室温下:(1)的混合物2毫升水和0.8毫升柴油,柴油的(2)凝胶层瞬间gelator添加解决方案后,(3)在45 s有机凝胶支持它的整个重量+倒瓶的重量的水,(4)在勺子舀有机凝胶,(5)收集柴油凝胶在圆底烧瓶,然后由蒸馏(6)柴油中恢复过来。
温organogelators形成现场药物释放植入了从自然与14到20个碳原子的烷烃链脂肪酸(44]。胶凝体系无毒、无溶剂诱导的体温。脂肪酸的烷烃链长度的增加,提高溶解度organogelator的植物油,所以转变温度增加(图13)。
水净化
大量LMOG中,那些能够凝结一个溶剂优先在给定的两相混合物称为phase-selective organogelators (PSOG)。更艰巨的任务是实现一个溶剂水的凝胶中氢键的竞争网站gelator分子,从而可能会扰乱了自组装网络(5,18]。这个有趣的能力对环境应用于水净化铺平了道路。在这个领域,理想的PSG必须高效凝胶水在室温下的油相,和更少的浪费和没有有毒的药物,合成具有良好复苏的油凝胶;可重用。
2001年,巴塔查里亚和Krishnan-Ghosh首次报道阶段选择性凝胶从油水混合物,使用一个简单的两亲性脂肪酸衍生氨基酸(18]。然而,加热系统的必要性从石油泄漏抑制其潜在应用于水净化。为了克服这种务实的限制,organogelators设计诱导PSG在室温下使用声波降解法等新方法(5)添加predissolved gelator乙醇(46,47]。
发现分子凝胶具有良好选择性的石油从水/油混合物必须出示H-bonding网站推广自组装,而且亲脂性的烷基链排除水的超分子结构。这种两亲性分子已由天然材料(如氨基酸(5,9,46)糖(15,20.,40,47)作为高效、环保、可降解phase-selective gelators。
有趣的软凝胶材料的前体,organogelators在广泛的工业领域如此具有吸引力。因此,有越来越多的研究关注这些分子的发展。现在,大多数的研究工作在超分子科学目标建立构效关系为了设计organogelators预测自组装行为在特定溶剂。在这个意义上,我们可以想象一个软件项目的开发是一个很好的视角。因此,合理的设计可以提高智能organogelators的创建,大大节省了时间和财政支持。环境和卫生保健应用可生物降解和生物相容性绿色gelators现在几次机会。
许多organogelators已经发展到那时,但一些优化还有待考虑。例如,可生物降解的分子能够形成有机凝胶在体温发现有趣的应用程序现场形成植入持续释放药物输送。然而,需要热溶解凝胶分子是限制其使用。因此,organogelators的设计要求低,甚至没有,加热温度是迎面而来的挑战。此外,生物相容性分子在传感特性的设计特定离子biocaptors发展的是如此的有吸引力。
技术应用提供的这些聪明的设计新颖的分子促进当前的替代材料在不远的将来!
我们感激地感谢该地区阿尔卑斯大区和伊拉斯谟计划的财政支持。
作者宣称没有利益冲突。
