iem - 1913新的有效和安全的谷氨酸拮抗剂与美金刚胺相比

Gmiro已经^1*,Serdyuk SE¹,Veselkina操作系统²

¹实验医学研究所,俄罗斯医学科学院,俄罗斯圣彼得堡

²199106年制药公司顶点,圣彼得堡Vasilevsky Ostrov, 24行,27日,俄罗斯

通讯作者:: Gmiro已经
实验医学研究所,俄罗斯医学科学院,俄罗斯圣彼得堡
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收到日期:25/01/2016接受日期:24/03/2016发表日期:31/03/2016

文摘

Adamantan含有谷氨酸拮抗剂iem - 1913, 1-amino-4——(1-adamantanamino)丁烷盐酸盐,antiparkinson活动与美金刚胺相似,但超过美金刚胺抗惊厥的,抗抑郁的镇痛活性,并与美金刚胺毒性更小更安全的应用程序。iem - 1913导致一系列可靠的药理作用剂量的0.03 - 1毫克/公斤,而美金刚胺是有效的只有在一个狭窄的范围的剂量,15 - 20毫克/公斤。高药理作用和毒性相对较弱的IEM - 1913是由于bis-cationic谷氨酸拮抗剂IEM - 1913与monocationic选择性NMDA-antagonist美金刚胺使块NMDA和AMPA受体的大脑。

关键字

门冬氨酸,AMPA,美金刚胺,癫痫发作,镇痛,帕金森症,治疗指数

介绍

美金刚胺是谷氨酸拮抗剂批准用于治疗阿尔茨海默氏症。的基础的毒性作用是阿尔茨海默病大脑中的谷氨酸NMDA和AMPA受体(1]。美金刚胺的一个严重的缺点,阻断大脑中只有N / MDA受体,是不够高的治疗活动,这就需要使用尽可能高剂量的20 - 30毫克,造成睡眠,头晕、运动失调、攻击性、关节痛、过度运动、记忆障碍、头痛、焦虑和在某些情况下,精神病2- - - - - -4]。尽管美金刚胺的高效剂10 - 20毫克/公斤的模型帕金森症、抑郁、癫痫和疼痛的老鼠,它没有收到应用程序在这些疾病的治疗人类,因为它需要非常大的剂量的100 - 200毫克,超过允许的剂量的5 - 10倍美金刚胺(2,3,5]。

我们合成化合物iem - 1913,同样阻断NMDA和AMPA受体在大脑切片实验。iem的化学结构与美金刚胺- 1913有一些相似之处,因为美金刚胺,包含adamantyl激进。区别在于iem - 1913包含二氨基和四亚甲基链之间的氮,这是bis-cationic结构,而美金刚胺——monocationic分子(图1和2)。

图1所示。美金刚胺。

图2。iem - 1913。

我们进行了抗惊厥的比较研究,anti-parkinsonian、镇痛和抗抑郁药活动,以及急性毒性和安全性的混合AMPA和NMDA受体的拮抗剂iem NMDA拮抗剂美金刚胺- 1913与标准。

抗惊厥的物质的影响研究的模型pentylenetetrazol (PTZ)全身发作(PTZ 80毫克/公斤,i m。)在大鼠。

Anti-parkinsonian行动的物质研究强直性昏厥的模型大鼠经过政府的氟哌啶醇(1毫克/公斤,i m)。

抗抑郁作用的物质在老鼠身上进行为期两天的Porsolt游泳测试。

镇痛效果的物质通过增加延时估计的尾巴撤退tail-lick在老鼠身上测试。

评估的急性毒性和安全性iem - 1913和美金刚胺计算剂量的物质,导致50%的小鼠(LD的死亡₅₀)和治疗指数(TI): LD₅₀/ ED₅₀——比有毒剂量导致50%的小鼠(LD的死亡₅₀)剂量消除clonic-tonic PTZ癫痫大鼠(ED50)的50%(表1)。

药物	剂量 i m。	抗惊厥的作用在PTZ癫痫测试* (n = 7)	Antiparkinsonianeffect haloperidolcatalepsytest * * (n = 7)	Antidepressanteffectin Porsolt测试* * * (n = 7)
药物	剂量 i m。	PTZ发作的严重程度 (分数)*	期间ofimmobilizationon网格* * (sec)	5分钟的时间ofimmobilization repeatedswimming (sec)
控制(蒸馏水)	- - - - - -	4.8±0.4	113±8	181±14.3
美金刚胺	1一个¼³/一个º³		111±7	149±15.0
	3一个¼³/一个º³		78±4
	5一个¼³/一个º³	4.2±0.7		92±11.2
	10一个¼³/一个º³	3.4±0.5	18±4²
	20一个¼³/一个º³	1.9±0.4¹		46±4.1¹
iem - 1913	0.01一个¼³/一个º³	3.4±0.4	68±7
	0.03一个¼³/一个º³	1.8±0.3¹	60±6	106±6.6
	0.1一个¼³/一个º³	1.6±0.3¹	24±4²	71±8.31
	0.3一个¼³/一个º³	1.6±0.5¹	20±5²	28±4.82
	1.0一个¼³/一个º³		43±4¹

* Pentetrazole, 80毫克/公斤,i m。,the severity of seizures on a scale of 0-6 scores.
* *网格上的固定时间后60分钟(sec)剂量的氟哌啶醇管理1毫克/公斤。
* * *时间固定为5分钟(sec)多次在Porsolt游泳测试。
¹一个< 0.05与控制。
²一个< 0.01与控制。

表1:抗惊厥的、抗抑郁和抗帕金森病的行动iem - 1913和美金刚胺。

所示表1和2,iem - 1913有同样的抗帕金森病的镇痛活性和美金刚胺氟哌啶醇木僵和tail-flick测试模型,但是在超过抗惊厥的1.4 - -1.8倍,抗抑郁活性美金刚胺PTZ癫痫模型和测试Porsolt老鼠。重要的是,上述药理作用后i m政府iem - 1913开发后50 - 500倍剂量。m .美金刚胺。

物质	镇痛活性*,坜毫克/公斤(n = 7)	小鼠急性toxicityin * *, i.m.。 LD50mg /公斤(n = 7)	治疗指数* * * (TI) n = 7 LD50 / ED50
美金刚胺	21.1±3.1	79±15	7.9 (79/10)* * * *
iem - 1913	0.4±0.07	193±25	6430 (193/0.03)* * * *

*最低有效剂量的物质导致大鼠最大镇痛在tail-flick测试(尾撤军的延迟超过30秒)。
* *有毒剂量的一种物质,使死亡小鼠(LD50)的50%。
* * * ED50-the最低有效剂量的物质,消除广义PTZ发作在50%的老鼠。
* * * *在括号中:LD50 / ED50比例。TI的计算使用的实验测试的结果PTZ癫痫大鼠和小鼠急性毒性试验。

表2:的止痛剂活动,急性毒性和iem - 1913和美金刚胺的治疗指数。

美金刚胺治疗指数低等于7.9美金刚胺这表明低安全的(表2)。同时,iem - 1913有一个非常高的治疗指数等于6430(表2)。因此,iem - 1913治疗指数在814倍的美金刚胺,因此,与美金刚胺是一个复合大大无毒、安全使用。

iem - 1913导致广泛可靠的药理作用剂量范围0.03 - 1毫克/公斤,而美金刚胺只在窄范围的有效剂量10 - 20毫克/公斤。相对较低的治疗活动和治疗窗窄的美金刚胺相关选择性阻断NMDA谷氨酸受体亚型的只有一个大脑,消除只有谷氨酸毒性作用的一部分。同时,谷氨酸毒性作用在大脑中的AMPA受体的作用下美金刚胺补偿甚至增强,这导致治疗效果的减弱(应该是屏蔽两种类型的谷氨酸受体)和增加在高剂量的美金刚胺的副作用6,7]。

它可以认为高的抗帕金森病的,镇痛、抗抑郁和抗惊厥的活动和低毒性iem - 1913是由于阻断NMDA和AMPA受体在大脑中,有助于更有效的消除谷氨酸的毒性作用。

引用

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