免疫检验点抑制剂在癌症治疗:当心一个¢€œ友好FireA¢€效应

免疫检验点抑制剂(ICPI)已经彻底改变了癌症治疗的令人印象深刻的生存利益和可容忍的安全性。到目前为止,fda批准的免疫检查点抑制剂包括:细胞毒性t淋巴球相关蛋白(CTLA-4)抑制剂(iplimumab)和程序性细胞死亡/配体(PD-1 / PD-L1)抑制剂(tremelimumab、pembrolizumab nivolumab和atezolimumab)。其他几个代理商目前正在评估三级保健中心通过临床试验(1]。基于随机试验和临床经验,ICPIs毒性资料的不同传统的细胞毒性化疗或分子靶向制剂。一般来说,PD-1 / PD-L1抑制剂被认为是更安全比CTLA-4抑制剂,这可以部分解释为他们不同的作用机理。PD-1 / PD-L1途径通常被激活癌症细胞在肿瘤微环境和阻止PD-L1通路PD-1 / PD-L1抑制剂更具体肿瘤选择性;从而使副作用少频繁和严重的(2]。相反,CTLA-4通路包括调节t细胞启动二级淋巴器官及其阻塞导致更多的系统性副作用(3]。

免疫检查点是免疫系统的重要组成部分,并干扰这些自然检查点会导致异常的免疫激活,导致不良的非标靶炎症和自身免疫损害无辜的宿主细胞,称为“友军炮火”的效果。“友军炮火”是一个军事术语,通常描述了风险在作战部队从他们自己的武器。像“友军炮火”效应在军事、免疫相关不良事件(ira)会影响主机的各种器官从温和到危及生命的后果。正因为如此,一些病人需要永久中止治疗。此外,中度到重度的副作用可能需要长期课程的类固醇或英夫利昔单抗(肿瘤坏死α-受体阻滞药)治疗。

免疫检查点封锁可以导致免疫自我耐受性的分解,从而诱导小说自身免疫综合征/ auto-inflammatory副作用,被指定为“免疫相关不良事件”,主要包括皮疹,肺炎,结肠炎,肝炎、毒性和内分泌病(4- - - - - -10]。内分泌的谱相关的不良事件包括急性免疫介导下垂体炎(IH)和垂体机能减退,甲状腺疾病或甲状腺功能异常测试(日前)。其他内分泌病,如原发性肾上腺机能不全,性腺机能减退,血钙过多,主要hypoparathyroidism,和1型糖尿病,已报告,但是很少。内分泌相关的不良事件的患病率随免疫疗法使用的类型。根据我们的临床经验在美国国立卫生研究院和一个荟萃分析,下垂体炎是最常见的副作用与anti-CTLA-4代理和anti-PD-1抗体通常与改变有关甲状腺功能测试。肾上腺机能不全二次下垂体炎,如果不及时承认,可能危及生命。垂体机能减退引起的这些代理很少是可逆的,并且需要长期替代激素治疗。

几个案例报告已经描述了一个广泛的的副作用ICPIs包括神经系统、胃肠道、肾和心血管系统。观察自体免疫/ auto-inflammatory和器官系统副作用,而传统上不受欢迎的,表明主机系统和癌症是应对免疫疗法。然而,目前还没有能够很好地预测毒性由于这些检查站抑制剂。此外,没有指导患者的治疗和监测的几种不良事件。因此,识别风险的患者,频繁的监测,患者和全面的护理团队之间的双向沟通,爱尔兰共和军的早期识别和治疗是至关重要的优化治疗结果。处方医疗肿瘤学家应该意识到可以每种药物,和早期与其他专业咨询是最大化这些副作用的成功管理的关键。一般来说,轻微的毒性并不保证药物停药,但治疗中度或重度ira需要中断的检查点抑制剂和/或使用免疫抑制剂(皮质类固醇和英夫利昔单抗)。2级毒性,ICPIs要保留,只能恢复后毒性解决或至少减少到1级。如果2级副作用持续一个多星期,强的松0.5毫克/公斤/天应该发起。如果副作用持续皮质类固醇疗法(三天以上),建议切换到英夫利昔单抗(肿瘤坏死α-受体阻滞药)。 For severe or life threatening toxicities, the ICPIs are to be permanently discontinued. High doses of prednisone (1 mg/kg/day) or equivalent should be used to treat the severe side effects. Infliximab is reserved for severe and refractory cases [11,12]。

在我们看来,在启动一个病人ICPI疗法之前,一个全面的护理团队应该仔细权衡治疗的风险和益处。病人抗击癌症,不得不中断的可能性ICPI由于副作用可能导致一种失败的感觉的一种慢性衰弱状态;在这些代理以其独特的形式的毒性,综合护理团队应该包括高度称职的肿瘤学家,内科医生和其他细分领域是谁知道这些代理的“友军炮火效应”。如上所述,ICPIs有可能涉及任何身体器官系统和协作在不同医疗附属专业如内分泌学是高度保证交付ICPIs患者的最佳护理。

卫生保健专业人员需要接受教育的潜在副作用ICPIs早期识别和治疗可以启动,从而提高癌症患者的生活质量和生存ICPI疗法。制定指导方针,早期发现和优化管理的副作用引起的这些免疫抑制剂检查站应进一步研究领域在即将到来的年。最重要的是,我们需要更好的洞察力ICPIs对正常组织的影响,使潜在的副作用可以预测基于他们选择性的概要。因为这些小说化疗代理出现,我们必须投入的时间、培训和进一步的调查,以确保我们提供最好的照顾病人。

资金

这项工作得到了校内的国立卫生研究院的研究项目,尤尼斯肯尼迪施莱佛国立儿童健康和人类发展研究所的医学博士,20892年。

引用

1. Tsiatas M, et al。未来的视角在癌症免疫疗法。安Transl医学。2016;4:273。
2. Merelli B, et al。针对PD1 / PD-L1轴在黑色素瘤:生物原理,临床的挑战和机遇。暴击牧师杂志内科杂志。2014;89:140 - 165。
3. Furness AJ, et al。肿瘤微环境的影响和Fc受体免疫调节活性的抗体。趋势Immunol。2014; 35:290 - 298。
4. 加热房颤,免疫抑制剂检查站的神经系统并发症。当今神经。2016;29:806 - 812。
5. 任O, et al。皮肤毒性的风险实体肿瘤患者接受免疫抑制剂检查站:一个荟萃分析。未来的肿瘤防治杂志。2015;11:2471 - 2484。
6. 任O和Fouad m网络荟萃分析的几种肾毒性的风险患者在癌症免疫抑制剂检查站。免疫疗法。2016;8:665 - 674。
7. 任O和Fouad m .肺炎患者在癌症的风险免疫抑制剂检查站:一个荟萃分析。睡觉和说。2016;10:183 - 193。
8. Varricchi G, et al .,免疫抑制剂检查站和心脏毒性:一个新兴的问题。咕咕叫地中海化学》2017。
9. Chauhan, et al .免疫检查相关的毒性:病例报告文献的系统评价。安杂志。2017。
10. 任啊,等。患者内分泌癌症并发症的风险免疫检查点抑制剂:一个荟萃分析。未来的肿瘤防治杂志。2016;12:413 - 425。
11. 西班牙L, et al。免疫毒性管理检查点抑制剂。癌症治疗启2016;44:51-60。
12. 弗里德曼CF,等。治疗免疫抑制剂检查站的几种副作用:复习一下。JAMA杂志。2016;2:1346 - 1353。