伊丽莎白·德·马可＊，金伯利·内尔，法尔汉·卡迪尔，蒂芙尼·庞帕
海岸医疗中心，美国新泽西州
收到:2022年6月22日，稿件编号:JCMCS-22 - 67311;编辑分配:27- 2022年6月，Pre QCJcmcs - 22-67311 (pq);综述:2022年7月11日，QC集- 22 - 67311;修改后:2022年7月18日，稿件编号:Jcmcs - 22-67311 (r);发表:27- 2022年7月，DOI: 10.4172/J临床医学病例表。
更多相关文章请访问临床与医学案例研究杂志
背景:免疫检查点抑制剂已经成为多种实体肿瘤治疗标准的一部分。大多数免疫检查点抑制剂靶向PD(程序性细胞死亡)-1/PD- l1(程序性细胞死亡配体1)途径。这些药物通常耐受性良好，但可能与独特的免疫相关不良事件(irAEs)有关，如免疫相关血小板减少症。免疫治疗继发的免疫相关血小板减少症是一种罕见但可能的副作用，尚未被广泛研究。治疗方案仍不确定，尽管文献中大多数报道的病例报告都描述了美国临床肿瘤学会推荐的类固醇治疗。
案例介绍:在本病例报告中，我们描述了一位接受了一剂免疫治疗的患者，出现了严重的血小板减少症，并对地塞米松和免疫球蛋白(Ivig)治疗的一个疗程有临床反应。
结论:本病例报告强调需要一个标准的护理和有效的方法，免疫治疗诱导血小板减少症。需要进一步的研究来进一步评估地塞米松和IVIG在免疫治疗诱导血小板减少症患者中的作用。
肿瘤;免疫检查点抑制剂;血小板减少症;肝细胞癌
免疫检查点抑制剂被越来越多地用于实体瘤的治疗。它们通常以PD-1/PD-L1通路为靶点，在肿瘤的抑制性微环境中激活细胞毒性T细胞反应，并已被证明可导致持久的肿瘤缓解[1］．irAEs是过度激活的免疫系统的外周效应，可能会干扰任何器官或组织。最常见的irae包括结肠炎、肺炎、肝炎、肾炎和甲状腺炎，在近50%的PD- 1/PDL-1抑制剂治疗的患者中都有发生[2］．PD-1/PDL-1抑制剂的一些较少发生的毒性包括眼毒性、心脏毒性、神经毒性和血液毒性。尽管irAE通常被认为不如常规化疗药物的常见毒性严重，但致死性irAE的发生率仍在0.3%至1.3%之间[3.，4］．免疫相关血小板减少症是一种罕见的，但可能致命的irAE，在文献中报道了几个病例，在使用免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤和其他恶性肿瘤后[5-9］．我们的病例描述了一名患者在一次剂量atezolizumab治疗转移性肝癌后出现严重的血小板减少，在地塞米松和IVIG治疗后血小板计数有所改善。
我们的患者是一名74岁的白人男性，2019年放射治疗后有明显的前列腺癌病史，最近诊断为转移性肝细胞癌。患者于2022年3月8日开始接受atezolizumab 1200 mg免疫治疗。患者于2022年3月15日就诊于急诊科，继发于咖啡渣呕吐和鼻出血，伴有虚弱和头晕。实验室检查对严重血小板减少症有显著意义，血小板计数低于3000 /µL(基线计数为351,000/µL)，血红蛋白为6.5 g/dL，白细胞计数。72，中性粒细胞移位，国际标准化比值(INR)为1.5。患者接受了两个单位的血小板，输血后全血细胞计数(CBC)显示血小板计数没有改善，仍低于3000 /µL。咨询血液学，建议开始地塞米松40毫克和IVIG 70克，每天4天。一系列CBCs显示上述治疗后血小板计数有所改善(图1）.
图1:一系列CBCs显示上述治疗可改善血小板计数。
近年来，肿瘤疾病的治疗模式已经转向更加个性化的药物。这些个性化方案可能不包括化疗;其他药物包括化疗和非化疗药物。免疫检查点抑制剂就是治疗癌症的一种添加剂。免疫检查点抑制剂，也被称为免疫疗法，由于它们能够导致持久的肿瘤缓解，几乎在每一种肿瘤病理中都占有一席之地。
免疫疗法唤醒身体的免疫系统，造成破坏和减少癌细胞的进展。它通过PD-1, PD-L1和细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白[10-16］．随着新的医疗方法出现了新的相关副作用。免疫治疗不仅在作用机制上不同于常规化疗，而且在不良反应上也有所不同。在加速免疫系统时，它与不常见的免疫介导毒性有关，可以影响任何器官或组织。更常见的副作用包括甲状腺功能减退、疲劳、皮疹、肺炎和结肠炎。更严重的毒性包括对心脏、肌肉、内分泌和血液系统的影响。血液系统疾病是罕见的，但包括全血细胞减少，再生障碍性贫血，双血细胞减少，中性粒细胞减少和血小板减少。有时，免疫疗法与化疗联合使用;因此，很难确定免疫治疗引起血液学影响的潜在原因。这些副作用的罕见性使它在医生的雷达上很低。
在我们的病例报告中提出的是一个这样的病人，他最终决定采取舒适措施。在短暂的治疗过程中，他在一次免疫治疗后出现症状性严重贫血并上消化道出血，随后出现明显的血小板减少。他在体重减轻后被诊断为IV期肝细胞癌，涉及多处肝脏病变和明显的腹膜疾病。根据国家综合癌症网络提供的标准，患者开始使用一线Atezolizmab。在接受他唯一一个周期的Atezolizumab治疗7天后，患者以疲劳和吐血的主诉出现在急诊科。急诊室的血小板计数最初不到3000在这次血小板减少发作前2天，他的血小板计数为351,000。任何异常的血液计数，如免疫治疗后新的血小板减少症，对医生来说都应具有临床意义，因为它可能导致快速和进行性下降。
血液学免疫介导的结果是罕见的。基于临床怀疑与该患者最近的免疫治疗相关的血小板减少症，他开始使用脉冲剂量类固醇和IVIG。由于化疗不在他的治疗方案中，因此怀疑有所增加。化疗最常见的原因是细胞减少，这可能导致延迟诊断。
免疫治疗的试验报告了即使仅使用免疫治疗方案也出现单发性血小板减少症，尽管据报道在联合化疗时更常见。根据文献回顾，免疫相关的血小板减少症更可能发生在非小细胞肺癌中，其次是黑色素瘤、肾细胞癌、淋巴瘤和胰腺癌。免疫治疗诱发血小板减少症的发生频率尚不清楚，但Kramer等人估计其发生率为0.04%-3.6%，估计死亡率为14%，是最严重的不良事件之一。事实上，有多份报告涉及复杂的住院治疗和致命结果。
免疫治疗所致血小板减少症的作用机制尚不清楚。检查点阻断诱导血小板减少的作用机制包括上调循环免疫反应抗体，导致循环血小板的破坏。Nivolumab是FDA批准的第一种免疫疗法，已证明血小板特异性IgG自身抗体的产生增加，从而诱导血小板死亡。
免疫相关反应的风险在免疫治疗的最初四周内最高。即使停药后，免疫治疗的影响仍可继续报告。对于血小板减少症，最早的报告发生在第一个或第二个周期之后。
在2019年发表在《国际药理学与治疗学杂志》上的一项案例研究中，一名患者使用atezolizumab患上了危及生命的肺炎、血小板减少症和心功能障碍。在皮质类固醇治疗后，肺炎已完全解决，并在单次剂量atezolizumab后28天死亡。
免疫阻断引起的血小板减少症的诊断具有挑战性。应进行完整的检查以确定其他可诱发的诊断。在排除化疗原因后，还应排除营养缺乏，如B12、病毒性病因包括肝炎、脾肿大解剖、其他药物诱导以及弥散性血管内凝血和血栓性血小板减少性紫癜。骨髓活检可根据病史和表现考虑。
在免疫治疗引起的血小板减少症中，骨髓活检是正常的。我们的病人没有进行骨髓活检，因为高度怀疑他的血小板减少是由免疫治疗引起的。
目前尚无有效的免疫治疗性血小板减少症的治疗标准。治疗过程包括类似特发性血小板减少症的药物治疗。治疗包括类固醇、IVIG、脾切除术或利妥昔单抗或硫唑嘌呤等药物。血小板生成素受体激动剂以及血小板输注也被使用[17-20.］．
综上所述，在患者的整个病程中，通过快速开始治疗，包括血小板输注、脉冲剂量类固醇和静脉注射免疫球蛋白，患者出院回家当天的血小板计数确实达到了104,000。
血液免疫相关的副作用显示出高死亡率，难以诊断和治疗。免疫治疗诱导的血小板减少症通常在免疫检查点抑制剂启动的前12周内发生。在这种情况下，没有其他病因，如血小板消耗、血小板隔离、药物性血小板减少、恶性血液病或感染，这表明这是由atezolizumab引起的免疫治疗性血小板减少。不幸的是，入院几周后，他因癌症诊断去世了。
希望在不久的将来，一个标准的护理和有效的方法将可用于免疫治疗诱导的血小板减少症。与此同时，这篇文章是为了说明其严重性，强调这种致命的副作用以及迅速采取治疗行动的必要性。
伦理批准并同意参与
我们的机构不要求报告个别病例或病例系列的道德批准。
发表同意书
在本文中发表的匿名信息已获得患者的书面知情同意。
数据和材料的可用性
数据共享不适用于本文，因为在当前的研究中没有生成或分析数据集。
相互竞争的利益
作者宣称他们之间没有利益冲突。
资金
作者在本文的研究、撰写和/或出版过程中没有获得任何财政支持。
作者的贡献
所有作者都为本病例报告的写作、编辑和批准做出了贡献。
确认
我们要感谢这位把我们托付给他的病人，并允许我们分享他的病例。
菜单