β-丙氨酰- l-组氨酸对高胆固醇血症的影响

摘要

β-丙氨酸- l-组氨酸是一种内源性含组氨酸的二肽，可以保护蛋白质免受氧化和糖基化，这可能有助于一些构象疾病的潜在治疗，包括白内障。研究了高胆固醇血症对家兔血清蛋白组分、乳酸脱氢酶同工酶、总蛋白和葡萄糖水平的影响。这项工作扩展到估计某些肝酶;葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)、糖原磷酸化酶(GPH)、α-羟基丁酸脱氢酶(α-HBDH)、乳酸脱氢酶(LDH)及糖原含量。同时评价了β-丙氨酰- l-组氨酸(肌肽)和氟伐他汀的矫正作用。本研究选取了25只成年雄性新西兰兔。这些动物被分为五组。第1组为正常健康对照组，第2组为正常健康对照组;高胆固醇血症动物(以含1%胆固醇的标准兔粮喂养12周)，第3组;高肌肽剂量(50 mg/Kg b. wt.)处理动物，第4组; low carnosine dose ( 25 mg/Kg b. wt.) treated ones and group 5; fluvastatin (2mg/kg b.wt.) treated group. Treatment started at the last six weeks of cholesterol feeding. Hypercholesterolemic rabbits recorded drastic changes in all parameters under investigation. β-alanyl-L-histidine has been demonstrated to provide protection against oxidative damage with respect to fluvastatin. β-alanyl-L-histidine and fluvastatin recorded an enhancement level in major parameters, where high carnosine dose recorded the most potent effect.

关键字

胆固醇;β-alanyl-L-histidine;Fluvastatin;蛋白质;酶

简介

近年来，研究人员一直关注膳食抗氧化剂在促进健康和降低心脏病、癌症、白内障和其他衰老退行性疾病风险方面的潜在作用。营养补充剂行业一直支持抗氧化营养素的益处。然而，由于认识到高剂量抗氧化营养素对健康的不利影响，专家们对膳食补充剂提出了警告，并建议这些营养素从食物来源中作为多样化饮食的一部分。1］．

食物中已发现许多具有药用价值的生物活性物质[2，3.］．l-肌肽(β-丙氨酰- l-组氨酸)是一种具有多种功能的生物肽[4]，包括对人淋巴细胞受体的免疫保护作用[5]并抑制细胞凋亡[6］．此外，肌肽是一种有效的抗氧化剂，它是羟基和超氧自由基的清道夫。因此，l -肌肽已被观察到具有保护作用，基于其对大脑、肾脏、肝脏和骨骼肌中升高的自由基的清除作用[7］．肌肽因此可能与次生脂质氧化产物反应，而不是作为主要的自由基清除剂[8］．它是一种膜稳定剂，这就解释了它的抗溃疡和伤口愈合作用[9］．此外，肌肽具有抗炎作用，在慢性感染中表现明显[10］．此外,(11，12]证明肌肽能使血吸虫感染仓鼠的能量代谢正常化。

已经证明，异常高水平的血清胆固醇有助于动脉粥样硬化和冠状动脉疾病。他汀类药物，如瑞舒伐他汀和氟伐他汀是3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶的抑制剂，是治疗脂质紊乱，特别是高胆固醇血症的有效和广泛使用的药物[13］．氟伐他汀是一种合成的降胆固醇药物，其作用是抑制羟甲基戊二酰Co a还原酶(HMGCoA还原酶);胆固醇生物合成中的限速酶。

HMGCoA可降低总脂蛋白和低密度脂蛋白胆固醇水平[14］．HMGCoA酶的抑制导致胆固醇合成的下调和肝脏对低密度脂蛋白的高亲和受体的重新调节，随后增加LDL胆固醇的分解代谢[15］．否则，HMGCoA还原酶抑制剂在很大程度上不会影响其他主要脂蛋白组分的水平和/或组成[16］．氟伐他汀由多种肝酶代谢[17］．因此，与其他药物合用不会导致血清氟伐他汀水平升高。

高胆固醇血症与心血管疾病风险密切相关[18］．这主要是由于饮食习惯的改变;高脂低纤维饮食[19］．脂质紊乱，包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者的组合，以及脂肪肝，在世界范围内普遍存在[20.，21］．目前降低血液低密度脂蛋白胆固醇、抑制胆固醇合成的方法[18，22]以及阻碍膳食胆固醇的吸收[23都具有很大的挑战性。

本研究的目的是评价肌肽对兔高胆固醇血症的矫正作用。评价是通过测量某些肝酶来完成的;表示糖酵解和糖原分解途径以及糖原和葡萄糖含量。蛋白质组分也被考虑在内。

材料与方法

化学物质

使用的化学品是不同公司的产品:Merck(德国)，Sigma(美国)和El Nasr制药化学公司(埃及)。

动物

本研究选取25只年龄和体重相近(2.5 - 3公斤)的成年雄性新西兰兔。它们来自埃及吉萨眼科研究所的动物之家。动物被饲养在一个受控的环境中，并被允许自由地获得水和食物。

兔子饲料的组成

兔子的食物包括16.1%的蛋白质，13.83%的纤维，11.38%的水，8.12%的灰烬，47%的碳水化合物和3.4%的脂肪(El-Kahira公司的油和肥皂)。

实验设计

试验期为12周。这些动物被分为五组，每组5只兔子。第1组为正常健康对照组，饲喂标准家兔饲料。第二组为高胆固醇血症动物，喂食含1%胆固醇的标准兔粮[24］．第3组和第4组为肌肽处理动物，分别口服50 mg(高剂量)和25 mg(低剂量)肌肽/kg/天[25]在最后6周的胆固醇管理中。第5组为氟伐他汀治疗组，在胆固醇给药后6周口服氟伐他汀2 mg /kg/day[26]。

样本的准备工作

在喂养期(12周)结束时，夜间禁食(12-14小时)。采集血液样本，使其凝固，在3000xg下离心5分钟。分离血清，进一步测定总蛋白含量及其组分及乳酸脱氢酶同工酶。

将肝组织置于0.9N NaCl生理盐水中，按1:9 w/v的比例均质。匀浆在3000 xg、4℃下离心5分钟，上清液用于肝酶和肝总蛋白的测定。

生化检测

糖原含量采用Nicholas等方法测定。27]，采用Trinder法测定血糖水平[28］．

比色法在503 nm处测量。乳酸脱氢酶同工酶乳酸脱氢酶由Babson和Babson估计[29]，其中NAD的还原与四唑盐的还原相结合，PMS作为中间选择载体。用Dietz法和Lubrano法测定了INT测定的结果。30.］．Glucose-6-phosphatase [31]和糖原磷酸化酶[32]为在660 nm处释放的无机磷。

α-羟基丁酸脱氢酶催化α-酮丁酸转化为α-羟基丁酸，NADH被氧化为NAD，在365nm处吸光度下降速率与酶活性成正比[33］．血清及肝脏总蛋白[34]:布雷德福染料与样品中的蛋白质反应，由于蛋白质-布雷德福络合物的形成而使吸光度增加，测得的颜色为595 nm。血清蛋白分数采用De-Moreno等方法估计。35]使用10-20%梯度聚丙烯酰胺凝胶电泳存在SDS。以单个标准蛋白组分(α2-大球蛋白为180 kDa， β-半乳糖苷酶为116 kDa，磷酸化酶-b为97.4 kDa，碳酸酐酶为29 kDa， β-乳球蛋白为18.4 kDa， α-乳蛋白为14.2 kDa，抑肽蛋白为6.5 kDa)为标准[36］．凝胶用科马西亮蓝r250染色，然后用银染色。电泳条带以总蛋白含量的百分比(mg/ ml)表示。660 nm的Helena France Scanner用于波段检测。

结果与讨论

在糖原和葡萄糖水平方面，高胆固醇血症兔糖原显著升高(291.60%)，而葡萄糖显著降低(26.80%)。（表1)．大剂量肌肽治疗后，糖原提高142.77%，葡萄糖提高17.36%。低肌肽水平也表现出同样的改善模式，分别为4.72%和12.74%。与我们的结果一致，Bandsma et al. [37]和Kalkan Ucar等[38]记录了高胆固醇血症后糖原的储存。氟伐他汀作为参比药物使糖原和葡萄糖含量分别提高了121.11和13.85% (图1)．肝蛋白在高胆固醇血症中无显著增加，而高、低剂量肌肽和氟伐他汀治疗分别改善15.53%、25.14%和10.89% (图1)．高胆固醇血症后血清蛋白含量显著降低(30.93%)，而高、低肌肽和氟伐他汀治疗分别改善14.32、4.05和19.29% (图1)．Soliman等人[39]在用肌肽或氟伐他汀治疗高胆固醇血症后发现了相同的改善模式。罗梅罗等人[40]显示，总蛋白含量的增加可被视为肝脏疾病细胞功能障碍严重程度的有用指标。刺激蛋白质合成已被认为是一种有助于自我愈合的机制，它加速了肝脏的再生过程和生成[41］．

•数据为每组6只兔子的均值±标准差。

•数据用mg/g组织表示糖原、葡萄糖和蛋白质含量和mg/g组织。

•组间未共享字母为p<0.0001的显著值。

•通过Co Stat计算机程序使用单向方差分析(ANOVA)进行统计分析。

糖原水解酶在高胆固醇血症中表现为糖原磷酸化酶(44.7%)和葡萄糖-6-磷酸酶(67.70%)的降低(表二)．这为观察到的血糖水平下降和糖原增强水平提供了额外的支持。高剂量肌肽和低剂量肌肽分别使糖原磷酸化酶提高了72.89和86.22%，而所选药物则提高了1.78%。在葡萄糖-6- Pase的情况下，治疗分别记录了54.09,38.41和62.23%的增强(图2)．Yeda等人[42]假设多余脂肪燃料的氧化代谢作用导致自由基产生增加。在氧化应激期间，它们会引起严重的后遗症，并对细胞成分(如膜脂质和蛋白质)造成广泛的损伤，从而导致[43]酶水平的紊乱。

•数据为每组6只兔子的均值±标准差。

•数据以μmol/min/ mg蛋白表示。

•组间未共享字母为p<0.0001的显著值。

•通过Co Stat计算机程序使用单向方差分析(ANOVA)进行统计分析。

•数据为每组6只兔子的均值±标准差。

•LDH组分以μmol/min/ mg蛋白表示

•组间未共享字母为p<0.0001的显著值。

•通过Co Stat计算机程序使用单向方差分析(ANOVA)进行统计分析。

•数据为每组6只兔子的均值±标准差。

•血清蛋白组分以μg/μlof血清为单位表达。

•组间未共享字母为p<0.0001的显著值。

•使用单向方差分析进行统计分析;计算机程序。

糖酵解酶方面，高胆固醇血症使LDH和HBDH分别显著降低49.20%和43.42% (表2)．酶活性下降的原因是ROSs和氧化应激增加，影响细胞膜流动性和易损性，导致酶泄漏[44，45］．ROSs的增加也增加了“NADH/NAD”比值，导致氧化还原偶乳酸-丙酮酸平衡向左移动，导致高乳酸血症[46］．LDH和HBDH的细胞外释放[47可能会导致降低肝脏活性。肌肽或氟伐他汀两种剂量治疗的LDH改善率分别为53.03、44.42和47.45%，HBDH改善率分别为33.97、5.60和29.67% (图2)．

高胆固醇血症家兔LDH同工酶的LDH5、LDH4和LDH3亚单位分别减少62.96m，分别为55、66和35.31%，而LDH2和LDH1没有显著降低(表3)．肌肽(高、低剂量)和氟伐他汀对LDH5的改善率分别为44.29、38.58和74.69%，对LDH4的改善率分别为63.91、44.34和36.70%。LDH3分别改善41.26、38.11、4.89% (图3)．两种肌肽和氟伐他汀治疗后LDH2分别提高77.78、31.48和46.76%，LDH1分别提高86.14、70.48和37.95% (图3)．在本研究中，LDH5被表达为主要的显性亚基，它对肝脏疾病具有特异性。这一观察在Varley等人的声明中得到了支持。[48］．同一作者提到，在肝脏疾病的情况下，即使血清总LDH活性保持在正常范围内，血清LDH5也会增加。LDH1;心肌亚单位也受到高胆固醇的影响，这证实了观察到的HBDH下降;乳酸脱氢酶-1同工酶，并给予与高胆固醇血症相关的心肌功能障碍的额外支持[49］．

血清蛋白电泳检测血液中的特定蛋白质以识别某些疾病。蛋白质提供能量，是身体产生新细胞、维持和重建肌肉、携带其他营养物质和支持免疫系统所必需的[50］．血清含有两种主要的蛋白质群;白蛋白和球蛋白在血液中携带物质。血清中一半以上的蛋白质是白蛋白。在我们的研究中，由于高胆固醇血症，180 kDa (α2-巨球蛋白)、66 kDa白蛋白、18.4 kDa (β-乳球蛋白)和6.5 kDa(抑肽蛋白)显著降低，分别为43.44、55.29、57.14和18.05 kDa % (表4而且图4＆5)．因此，这四个分数可以被认为是高胆固醇血症的标志。肌肽50 mg、氟伐他汀25 mg治疗均有不同程度的增强。α-巨球蛋白分别提高13.11%、28.96和11.03%，白蛋白分别提高18.06、8.88和36.32%。β-乳球蛋白分别提高了17.53、21.43和10.39%，抑肽酶分别提高了8.33、4.17和13.89%。与我们的结果并行的是Steiner等人。[51报道了与细胞应激相关的几组蛋白质的变化。

肌肽对所有测试参数的上述校正作用可能归因于二肽的多种校正能力。肌肽被证明是对抗许多压力条件的通用缓冲作用[52］．二肽清除脂质过氧化过程中过氧化根介导的ROS和保护蛋白修饰[53］．此外，Hipkiss和Chana [54]证明了肌肽能够保护已经形成的蛋白质不被失活。肌肽还可降低蛋白质变性，并在受影响组织中糖基化蛋白的处置中发挥作用[55］．据报道，肌肽的另一个功能是诱导不依赖于内皮的剂量依赖性血管舒张[56］．这种放松对对抗高胆固醇血症的有害血管损伤至关重要。我们可以得出结论，这种压力已经被最小化了，甚至完全被组氨酸二肽对抗了。

氟伐他汀治疗的家兔也有不同程度的改善百分比。这些结果得到了Steiner等人的支持。[51]使用氟伐他汀作为降脂剂的研究证明了他汀类药物降低胆固醇浓度的作用，也通过其抗氧化特性[44，45，57］．然而，Steiner等人[51]指出，长期服用他汀类药物会导致酶活性紊乱。因此，氟伐他汀治疗高胆固醇血症的有益作用远远落后于肌肽，

1道:正常控制

2、3道:高胆固醇血症

4、5道:用50毫克肌肽治疗高胆固醇血症

6、7道:用25毫克肌肽治疗高胆固醇血症

8、9道:氟伐他汀治疗高胆固醇血症

第10道:标准标记蛋白

结论

肌肽对高胆固醇血症相关的代谢紊乱具有治疗作用。改善糖酵解和糖原分解机制及蛋白含量，比氟伐他汀效果更明显。

确认

作者要感谢开罗大学医学院医学生物化学Kawther Soliman教授对本研究的财政支持。

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