去甲肾上腺素短缺对感染性休克患者结局的影响

Jean M Nappi^1，2＊，亚当·西格^3.，塔娜·B·哈西格^1，2，艾米·E·沃尔奎斯特⁴

¹美国南卡罗来纳查尔斯顿南卡罗来纳医科大学药学院

²美国南卡罗莱纳州查尔斯顿市南卡罗莱纳医科大学药学服务部

^3.美国德克萨斯州休斯敦市纪念赫尔曼-德克萨斯医疗中心药房服务部

⁴部门公共卫生，美国南卡罗来纳查尔斯顿南卡罗来纳医科大学

*通讯作者:: 琼Nappi
制药。南卡罗来纳医科大学博士
查尔斯顿，南卡罗来纳州，美国
电话:8437927628
电子邮件: (电子邮件保护)

收到了27/04/2016;接受04/05/2016;发表12/05/2016

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摘要

目的:由于以往去甲肾上腺素短缺，需要替代药物治疗感染性休克患者。这项回顾性研究评估了去甲肾上腺素短缺是否对诊断为严重败血症或感染性休克的重症监护室患者有不良影响。方法:这是一项回顾性的图表回顾，比较了接受去甲肾上腺素治疗的患者与未接受去甲肾上腺素治疗的患者。符合条件的患者是那些年龄≥1岁，被诊断为败血症而住进重症监护室，并开始使用血管升压剂以维持血流动力学稳定的患者。具体的主要终点是使用去甲肾上腺素与其他血管升压药物是否对ICU住院时间有影响。次要结局包括死亡率、血压、平均动脉压、肾功能不全和血管加压药物需求。结果:共筛查288例患者，214例符合纳入标准(去甲肾上腺素组=106例，非去甲肾上腺素组=108例)。在考虑疾病严重程度(APACHE II评分)、年龄、体重和性别的潜在差异后，ICU住院时间无差异(p=0.4);然而，非去甲肾上腺素组的生存几率高出5.9倍(95% CI: 3.1至11.1)(p<0.0001)。结论:基于本回顾性分析，未接受去甲肾上腺素治疗的患者ICU LOS相似，但生存率较高。 The norepinephrine shortage did not have an adverse effect on patient outcomes. sets for IV-SC conversion may get better clinical and safety outcomes.

关键字

脓毒性休克，去甲肾上腺素，血管升压药，药物短缺。

简介

幸存脓毒症运动建议将适当的晶体液体注射作为恢复血压和灌注的一线治疗方法[1，2］．对液体没有足够反应的患者通常需要使用血管抑制剂来提高平均动脉压(MAP)。对于严重脓毒症或脓毒症休克对液体复苏无反应的患者，哪种药物最有效仍存在争议。在此之前，并没有关于使用去甲肾上腺素和多巴胺作为一线治疗的指南[1，2］．然而，最新的指南推荐去甲肾上腺素作为一线血管升压药(1B级推荐)[1］．多巴胺现在被认为是低风险快速心律失常患者的一种替代去甲肾上腺素的血管升压药。对于需要额外支持以维持MAP在65 mmHg的患者，肾上腺素仍然是一种可选的附加药物。在接受去甲肾上腺素治疗的患者中，加压素的使用可用于改善MAP或减少去甲肾上腺素(NE)剂量。除特殊情况外，苯肾上腺素不推荐用于感染性休克的治疗。基于感知到的生理效应，存在使用其他血管升压药物作为一线药物的担忧。心动过速、对内脏循环的影响以及高乳酸血症可能与肾上腺素有关，而苯肾上腺素可导致外周血管收缩导致卒中容量减少[3.-5］．2004年，美国卫生系统药剂师协会(ASHP)评估了医院药品短缺的影响[6］．调查显示，几乎所有受访者都认为药物短缺改变了他们的做法，大多数人认为病人的护理受到了影响。药品短缺影响了药剂师寻找或获取替代产品的时间。2011年，ASHP进行了一项后续调查，与2004年的调查相比，药剂师花在解决药物短缺问题上的小时数增加了近三倍(3小时vs. 9小时)[7］．2011年，由于涉及去甲肾上腺素的药物短缺，在初始液体复苏治疗不足时，需要使用替代药物来改善血流动力学。本研究旨在评估去甲肾上腺素短缺是否对患者预后有影响。主要终点是使用其他血管升压药物是否对重症监护病房(ICU)的住院时间有影响。评估的次要终点包括死亡率、收缩压、平均血压、肾功能不全的发展和血管加压药物的需求。

材料与方法

我们的机构有六种不同的ICU服务:神经科学、外科创伤、心血管、心胸外科、内科和外科。这是对2010年9月至2011年6月间被诊断为感染性休克并开始使用抗利尿药物的ICU患者的回顾性研究。通过对大学医院联盟(UHC)数据库的查询，确定了被诊断为ICD 9编码的严重败血症或感染性休克并接受去甲肾上腺素、多巴胺、加压素、苯肾上腺素或肾上腺素的患者。年龄为18岁的患者通过电子和医疗记录进行更详细的审查，以确定其资格。出院诊断为心源性休克或未诊断为严重败血症或感染性休克的患者被排除在研究之外。在收集任何数据之前，根据患者对去甲肾上腺素的使用情况，将其分为去甲肾上腺素组(NE)或非去甲肾上腺素组(non-NE)。根据急性生理和慢性健康评估(APACHE) II评分所规定的实验室和临床值，确定每位患者的疾病严重程度[8-16］．

使用ICU入院后24小时内的患者数据计算APACHE II评分。如果在ICU入院后24小时内的医疗记录中没有找到APACHE II评分计算所需的实验室值，则使用第一个可用值来满足计算。如果患者没有动脉线来测量MAP，则使用收缩压和舒张压来计算MAP (1/3 SBP x 2/3 DBP = MAP)。未进行通气的患者使用吸入性氧(FiO2)的0.21来满足这一参数，如果没有绘制动脉pH值，则使用7.4。如果医疗图表中没有记录实验室值，则用正常值代替缺失值，以便计算APACHE II评分。如果患者在计算APACHE II评分时缺少两个以上的实验室值，则排除该患者。

收集所有患者的起始剂量、治疗第一天的最大剂量和治疗期间的最大剂量。当以毫升/小时(mL/h)记录输注量时，根据药物浓度和重量计算输注速率，以确定合适的输注速率(mcg/kg/min)。根据动脉监测记录最低收缩压(SBP)以及最低MAP。当MAP值低于65 mmHg时，计算每天的总小时数，以确定MAP低于65 mmHg的时间长度。对发生肾功能不全需要透析的患者进行记录，以评估患者的不良预后。这项研究得到了机构审查委员会的批准。

统计方法

采用卡方检验(用于二进制数据)、两个样本t检验(用于正态分布连续数据)和Wilcoxon秩和检验(用于非正态分布连续数据)对两组间的基线特征和人口统计学进行比较。使用负二项模型评估ICU住院时间的主要结局。次要结果采用重复测量的线性混合效应模型(SBP和MAP)、logistic回归模型(生存率)和协方差分析(ANCOVA)模型(最大血清肌酐(SCr)和最低尿量(UOP)，住院期间的水平)来评估NE组和非NE组之间的差异。年龄、性别、体重和APACHE II评分均作为协变量纳入所有模型。在调整之前列出的各种协变量的同时，肾功能不全模型也调整了基线SCr, UOP模型也调整了24小时每公斤尿量(UOP/kg)。采用a=0.05的先验值来确定统计学意义。对于SBP和MAP，还包括时间和组之间的相互作用，以评估网元组和非网元组之间随时间的变化。

结果

有288名患者最初符合全民健康覆盖数据库的搜索标准。在这288例患者中，有74例被排除在外。排除的原因包括:未使用血管加压药物(n=54)，数据不完整(n=11)，一次住院期间重复入住ICU (n=6)，诊断为心源性休克(n=3)。在纳入分析的214例患者中，106例属于东北偏东组，108例属于非东北偏东组。两组之间的基线特征在血清白蛋白、APACHE II评分和乳酸水平(表1)．最重要的是，根据计算出的APACHE II评分，去甲肾上腺素组患者的死亡风险更高(30.0 vs. 27.0;p < 0.01)。纳入的患者大多住进内科ICU或内科-外科ICU (n=171)。

	去甲肾上腺素组 (n = 106)	Non-Norepinephrine 组(n = 108)	假定值
年龄(年)平均(SD)	57.6 (14.6)	59.8 (14.6)	0.3
Male-n (%)	55 (52%)	59 (55%)	0.7
Weight-kg (SD)	84.2 (26.3)	87.5 (28.8)	0.4
Albumin-g / dL (SD)	2.3 (0.8)	2.5 (0.7)	0.01
pH - (SD)b	7.3 (0.1)	7.4 (0.1)	0．1
Lactate-mmol / L (SD)	4.9 (4.6)	2.8 (2.5)	< 0.01
APACHE II评分(SD)	30.0 (8.5)	27.0 (8.0)	< 0.01
SCr-mg / dL (SD)b	2.5 (1.7)	2.9 (2.4)	0.7
入院透析- n (%)	12 (12%)	11 (10%)	0.7
类固醇入院- n (%)	20 (19%)	14 (13%)	0.2
黄豆- n (%)	10 (9%)	6 (6%)	0.3

注意:^一个SCr为血清肌酐。
^b由于偏离正态而使用的Wilcoxon秩和检验。

表1:.Baseline特点^一个．

ICU住院时间

两组间LOS无明显差异(表2)在调整年龄、性别、体重和APACHE II评分后(NE: 13.7天;非网元:12.3天;p = 0.4)。

	去甲肾上腺素 (n = 106)	Non-Norepinephrine (n = 108)	假定值
ICU los天数(95% CI)	13.7 (11.4 - -16.4)	12.3 (10.3 - -14.8)	0.4
28天死亡率- n (%)^b	82例(77.4%)	40 (37.0%)	< 0.001
MAPchangeover时间(perday) 毫米汞柱(95%置信区间)	-0.28(-0.43到-0.14)	0.19(-0.06到0.45)	0.002^c
收缩压(全天平均) 毫米汞柱(95%置信区间)	85.9(83.6至88.1)	88.5 (86.0 ~ 91.0)	0.3^d
马克斯SCr-mg / dL(95%置信区间)	4.0(3.7至4.3)	3.9(3.6至4.2)	0.6
UOP-mL /公斤(95%置信区间)	0.3(0.2至0.4)	0.4(0.3至0.5)	0.09

注意:^一个SBP为收缩压，MAP为平均动脉压，ICU重症监护病房，LOS住院时间，SCr血清肌酐，UOP尿量。
^b28天死亡率-未经年龄、性别、体重、APACHE II评分调整的原始百分比。
^cMAP的p值来自于组(网元vs非网元)和时间的相互作用项。
^d收缩压模型的p值是收缩压的主要影响(所有天的平均值)，因为天和组之间的相互作用不显著。

表2:患者结果-模型调整均值^一个．

生存

在比较28天死亡率时，非NE患者有显著差异(NE=77.4% vs.非NE=37.0%;p<0.001)，然后调整年龄、体重、性别和APACHE II评分(表2)．使用逻辑回归模型并考虑基线特征(即APACHE II评分、年龄、体重和性别)，与NE组相比，非NE组的生存几率高出5.9倍(95% CI: 3.1至11.1)(p<0.001)。在该模型中，女性的生存几率是男性的2.1倍(95% CI: 1.1至4.0)(p=0.02)。

SBP

时间和组之间的相互作用对收缩压没有显著性(p=0.2)，因此检查了组的主要影响(所有时间点的平均值)。两组患者的平均收缩压随时间的变化无显著差异(NE: 85.9 mmHg;non-NE: 88.5 mmHg;p = 0.3)。

地图

MAP模型有一个显著的群体交互时间。网元组平均每天减少0.28 mmHg (95% CI: -0.43至-0.14)，非网元组平均每天增加0.19 mmHg (95% CI: -0.06至0.45)(p=0.002)。

肾功能不全

ANCOVA模型评估肾功能不全，显示NE和非NE之间的平均最大SCr无显著差异(NE: 4.0;non-NE: 3.9;p = 0.6)。非网元组和网元组平均最低UOP/kg无显著差异(网元:0.3;non-NE: 0.4;p = 0.09)。

血管加压的使用

NE组只有11.3% (n=12)的患者在ICU期间接受了多巴胺治疗，而非NE组有31.5% (n=34)的患者接受了多巴胺治疗(p<0.01)。非ne组使用率最高的药物为苯肾上腺素(85.2%;N =92)，抗利尿激素是第二常用的(51.9%;n = 56)。在评估两个治疗组之间的平均起始剂量时，唯一的差异是加压素(NE: 0.036±0.012单位/小时;非ne: 0.030±0.013 units/h;p = 0.02)。两组苯肾上腺素加压治疗第1天的最大剂量存在差异(NE: 148.6±56.1 mcg/min;non-NE: 121.6±53.1 mcg/min;p=0.02)和抗利尿激素(NE: 0.043±0.01单位/分钟; non-NE: 0.036 ± 0.011 units/ min; p=0.01).

讨论

2012年败血症指南指出，去甲肾上腺素应该是一线药物;然而，在2008年，去甲肾上腺素和多巴胺作为一线药物没有区别[1，17］．在这项回顾性分析中，我们没有发现两个比较组之间ICU LOS的差异。我们确实发现接受NE的患者与未接受NE的患者相比有更高的死亡风险。在收集数据时，2012年败血症指南尚未发表。有趣的是，在非ne组中多巴胺的使用频率非常低，特别是在替代一线药物去甲肾上腺素短缺的情况下。De Backer及其同事进行的一项比较多巴胺和去甲肾上腺素的荟萃分析显示，当给感染性休克患者服用多巴胺时，死亡率增加，心律失常事件发生率增加[11］．目前的指南建议不使用多巴胺作为NE的替代品，只应在快速心律失常风险低的患者中考虑。

我们无法确定本研究中使用血管升压药物的具体原因，这是回顾性图表回顾的局限性。此外，对抗利尿药物整体使用的评估显示，苯肾上腺素在非NE组的使用率非常高，根据之前的败血症指南，这是令人惊讶的[1］．不幸的是，基于文献的限制，我们无法量化/评估哪种血管升压药首先启动，特别是如果多种血管升压药在相似的时间点启动。虽然这项研究表明，在短缺期间，非东北地区人群的存活率更高，但也有局限性。实验室数据并不总是被记录下来，并且由于输入了缺失的实验室值，计算出的APACHE评分可能存在一些偏差。由于使用出院或死亡笔记，在计算APACHE II评分时也存在一定的主观性。我们试图通过只让一个人计算所有APACHE分数并查看注释来最小化这方面的可变性。这是一项基于东北干旱持续时间的小型研究。目前尚不清楚是否更大的患者群体或更长时间的东北短缺可能改变了结果。最后，只有记录在案的严重败血症或感染性休克的患者被纳入本分析。有可能是伴随疾病影响了患者，这些患者可能遭受了不同形式的休克，但被归类为感染性休克。

结论

我们评估了去甲肾上腺素短缺对感染性休克患者结局的影响。两组ICU LOS比较差异无统计学意义。根据疾病严重程度、体重、性别和年龄调整28天死亡率后，非ne组患者的生存率更高。去甲肾上腺素不足对患者预后无不良影响。

利益冲突和资金来源

Nappi博士获得了专家交流实践点通信和药学学习网络的荣誉。西格博士和哈西格博士之间没有矛盾需要披露。该项目由美国国家研究资源中心(A. Wahlquist)资助，资助编号为UL1TR000062。内容仅为作者的责任，并不一定代表国家研究资源中心或国家卫生研究院的官方观点。

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