帕金森病中线粒体相关过程的损伤

帕金森病简介(Pd)

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病，与黑质(SN)多巴胺能神经元的损失有关，并导致纹状体内多巴胺(DA)的消耗，导致运动异常。此外，这种障碍还会影响情绪和思维能力[1，2］．帕金森病的病因尚未完全阐明，但线粒体功能障碍的研究揭示了线粒体在神经元死亡中的作用。暴露于复杂I抑制剂，如:鱼藤酮，1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPP⁺)，而已知百草枯会在人和动物中产生高选择性黑质纹状体多巴胺能变性，从而产生pd样表型[3.-5］．大多数帕金森病病例是散发的，可能是环境暴露和遗传易感性共同作用的结果。其余病例(15- 20%)是由一些基因的遗传突变(家族性PD)引起的，这些基因影响蛋白质代谢或线粒体功能，包括Pink1, Parkin, DJ-1和α-synuclein，因此强调这种功能障碍导致了疾病。此外，据报道，老年是发展特发性帕金森病的最大危险因素[1，3.］．这可能是由于随着年龄的增长而发生的线粒体衰竭，在黑质神经元中积累，在老年时达到临界阈值。由于线粒体功能在散发性帕金森病和家族性帕金森病中均有报道，因此这些改变在疾病发病机制中发挥关键作用已被广泛接受[3.，4］．在这里，我们提供了线粒体异常的概述，这已被牵连到重要的神经退行性过程的散发性帕金森病。

线粒体的主要功能是产生腺苷5’-三磷酸(ATP)，细胞的能量来源，彻底的氧化磷酸化。除了产生能量，线粒体还参与许多其他细胞活动，如代谢、氧化还原信号、钙缓冲和细胞凋亡[2］．如其他地方所述[2，4已知异常线粒体功能与活性氧(ROS)生成增加、线粒体电子转移链复合物活性抑制、ATP生成减少、caspase 3释放和线粒体DNA拷贝数减少有关。在死后PD大脑中，特别是在SN中，呼吸链复合物的活性下降，氧化损伤和炎症水平增加，路易体(异常蛋白质的聚集物)的存在被发现[6］．因此，PD中的多巴胺能神经元死亡可能是线粒体功能障碍与其他紊乱结合的结果，包括氧化应激、蛋白质(如α-突触核蛋白)的错误折叠和聚集、蛋白质降解缺陷和炎症。然而，这些细胞异常已被证明是相互关联的[1］．

呼吸不足

散发性帕金森病与呼吸链功能障碍之间的联系，特别是复合物I活性的抑制，已得到很好的证实[1-4］．对PD样本中线粒体呼吸链复合体活性的研究发现，SN多巴胺能神经元以及血小板、肌肉和淋巴细胞的复合体I、复合体II+III和复合体IV受损，提示其受到系统性抑制[7］．

氧化应激与多巴胺代谢

氧化应激的发生是因为自由基的过量产生或限制自由基积累的机制失效。人们普遍认为，抑制复合体I会破坏线粒体电子传递，导致线粒体ATP生成减少，并增加活性氧(ROS)的生成，包括超氧阴离子、过氧化氢和羟基自由基[8］．线粒体ROS会对DNA、蛋白质和脂质造成损伤，从而改变它们的性质。大分子氧化产物的积累，如醛和异前列腺烷、蛋白质羰基和DNA碱基加合物，已在用复合I抑制剂鱼藤酮处理的动物脑组织中检测到[9］．帕金森病患者的大脑中也发现了脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤[10，11］．此外，mtDNA、呼吸链成分和其他线粒体因子的氧化损伤已被证明触发线粒体损伤和氧化应激之间的循环。的确，线粒体既是ROS的来源，也是ROS的靶点[8］．与附近的儿茶酚胺能神经元相比，PD中黑纹状体DA神经元的优先损失仍有广泛的证据。考虑到80%的脑DA集中在纹状体中，它们对氧化损伤的高度易损性可能是由于儿茶酚到活性醛的氧化还原循环相关的巨大氧化应激[1，4］．反应性多巴胺代谢物3,4-二羟基苯乙醛(DOPAL)已被证明优先引起多巴胺能神经元的退化，从而导致帕金森病的发展[12[DOPAL]:[DA]在死后PD大脑中发现[13］．除了过量自由基的形成，还还原谷胱甘肽(大脑的主要抗氧化剂)也选择性地在帕金森病患者的SN中被发现[14]，与年龄匹配的对照组相比，甚至降低了40% [15］．

蛋白质降解缺陷

除了SN中多巴胺能神经元的损失，帕金森病的另一个标志是路易体，主要由异常错误折叠的α-突触核蛋白组成。在PD α-突触核蛋白的细胞病理学中，已证实可介导细胞内稳态的破坏，例如通过增加线粒体钙摄取，并通过凋亡和caspase不依赖的细胞死亡诱导神经元死亡[2，16］．神经元内降解和清除异常蛋白的主要途径有两种:泛素-蛋白酶体系统(UPS)和自噬。然而，这两个系统都与线粒体功能有关，因为它们都是高度依赖能量的过程。在帕金森病中，蛋白酶体和自噬过程都被认为是失调的。因此，蛋白质降解的损伤发生在线粒体依赖性ATP消耗的下游，这导致α-突触核蛋白的无效清除[2，3.］．

蛋白酶体功能障碍是帕金森病发病的一个重要特征。在死后组织中，PD患者SN中蛋白酶体活性的降低已被证实[17］．除了能量供应的减少外，由于线粒体损伤而过度产生的ROS对蛋白酶体的直接抑制以及突变α-突触核蛋白的增加也会发生[18］．

α-突触核蛋白的低聚有毒物质和受损的线粒体应通过自噬途径降解。然而，由于微管网络受损，α-突触核蛋白低聚物的自噬清除也被抑制，毒性反馈环增强了神经退行性变[18］．在帕金森病的背景下，围绕线粒体特异性自噬(线粒体自噬)在多巴胺能神经元死亡中的作用存在争议。受损的线粒体会激活半胱天酶，从而导致细胞凋亡，当线粒体被清除时，线粒体自噬是有益的，因为它可以防止细胞死亡。然而，过度和失调的自噬导致溶酶体酶的泄漏，可启动线粒体通透化，caspase激活，从而引起细胞凋亡[2］．

细胞凋亡

除了自噬过程外，神经元细胞死亡凋亡已被证明是通过内在的线粒体途径发生的，最近，一些证据表明内质网(ER)应激的贡献[2］．

凋亡前Bax蛋白在DNA损伤后被激活，诱导细胞色素c释放到细胞质中，随后caspase激活和细胞死亡[19］．在PD患者死后大脑中检测到这种分子级联的几种改变，包括复合物I缺乏、ROS产生、脂质、蛋白质和DNA的氧化损伤、Bax激活和caspase-3和-9的激活，支持了SN多巴胺能神经退行性变的情景[20.］．

最近的报道阐明了内质网和线粒体应激之间的有趣相关性，强调了内质网-线粒体Ca之间的串扰作用^{2 +}帕金森病中的相声由于α-突触核蛋白不仅存在于细胞质中，而且存在于线粒体相关的ER膜中，其过表达可能引发应激反应，导致Ca^{2 +}从内质网流入线粒体[16，21］．因此，线粒体通透性过渡孔被打开，细胞色素c被释放，细胞凋亡发生[22］．有趣的是，抑制ER Ca^{2 +}dantrolene的释放已被证明可以防止MPP+诱导的线粒体依赖caspase激活，这表明在ER和线粒体应激条件下从ER中摄取线粒体钙可能是神经退行性变过程中细胞凋亡的原因[23］．

神经炎症

根据动物和人体研究的数据，已经确定炎症过程参与多巴胺能黑纹体途径的进行性退化，因此有助于帕金森病的病理生理学[24］．小胶质细胞活化在帕金森病动物模型中均得到证实[25]以及帕金森病患者的纹状体和黑质[26］．此外，PD患者的脑脊液和神经节中也发现了促炎细胞因子如白细胞介素-1 β、白细胞介素-6和肿瘤坏死因子α [27］．然而，目前尚不清楚神经炎症在PD发病机制中是起主要作用还是完全是次要作用[24］．

在这篇简短的综述中，我们总结了目前关于零星帕金森病中线粒体功能障碍和神经退行性过程相互联系的知识。虽然机制仍未完全阐明，但旨在了解它们的活动一直在增长，这提高了新型线粒体靶向疗法治疗帕金森病的前景。

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