在帕金森病Mitochondria-Associated减值流程

介绍帕金森病(Pd)

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病,与黑质多巴胺能神经元的损失(SN)和顺向损耗的纹状体中多巴胺(DA)导致马达异常。此外,疾病也会影响情绪和思考能力1,2]。PD的发病机理尚未完全阐明,然而,对线粒体功能障碍的研究阐明线粒体在神经细胞死亡的作用。接触复杂的我抑制剂如:鱼藤酮,1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPP)⁺已知),百草枯开发PD-like表型的高度选择性黑多巴胺能变性在人类和动物3- - - - - -5]。大多数情况下的帕金森病是零星的,可能是由于环境因素和遗传易感性的组合。其余病例(15 - 20 %)是由遗传引起的突变(家族性PD)在许多基因影响蛋白质代谢或线粒体功能,包括Pink1,帕金,DJ-1,和α-synuclein,从而突出这个功能障碍导致的疾病。此外,据报道,年龄是最大的风险因素对发展中特发性帕金森病(1,3]。失败可能是由于线粒体发生与年龄、黑质神经元内积累,达到临界阈值。因为线粒体功能的影响已报告在零星的和家族性帕金森病已经成为被广泛接受,这些引申发挥关键作用在疾病发病机制3,4]。这里概述的线粒体异常,已涉及为偶发性帕金森氏病的神经变性过程是重要的。

线粒体的主要功能是生产腺苷5的三磷酸腺苷(ATP),细胞能量来源,彻底的氧化磷酸化。除了能源的生成,线粒体还参与许多细胞活动,如代谢、氧化还原信号、钙缓冲,和细胞凋亡2]。像他处2,4)异常的线粒体功能是增加一代的活性氧(ROS),抑制线粒体电子传递链复合物的活性,减少ATP生产、半胱天冬酶3版本,和减少线粒体DNA拷贝数。在后期PD的大脑,特别是锡、呼吸链复合物的活性下降,增加水平的氧化损伤和炎症,路易小体的存在——聚合异常蛋白质的发现(6]。帕金森病的多巴胺能神经元死亡因此可能是线粒体功能障碍的结果结合其他障碍,包括氧化应激、missfoldingα-synuclein等和聚合的蛋白质,蛋白质降解,缺陷和炎症。然而,这些细胞异常被证明是相互联系的1]。

呼吸不足

零星的PD和不正常的呼吸链之间的联系,特别是复杂的我活动的抑制,是良好的1- - - - - -4]。研究线粒体呼吸链复合物的活动在PD样本显示受损复杂,复杂的2 + 3和复杂IV SN多巴胺神经元以及血小板、肌肉和淋巴细胞,这表明他们的系统性抑制(7]。

氧化应激和多巴胺代谢

氧化应激发生因为生产过剩的自由基或积累机制,限制他们的失败。普遍认为复杂我的抑制干扰线粒体电子传递,导致线粒体ATP生产减少,并增加一代活性氧(ROS)包括超氧化物阴离子、过氧化氢、羟自由基(8]。然后线粒体活性氧破坏DNA,蛋白质和脂质,从而改变它们的属性。产品的积累大分子的蛋白质羰基氧化醛和isoprostanes等,和基础从DNA加合物在动物的脑组织中发现处理复杂我抑制剂——鱼藤酮(9]。氧化损伤脂质、蛋白质和DNA被发现也从PD患者大脑中10,11]。此外,呼吸链的氧化损害mtDNA,选民和其他线粒体的因素已显示触发线粒体损伤和氧化应激之间的循环。事实上线粒体ROS的都是源和目标8]。仍有包容性的优惠损失证据黑DA神经元在PD,相比于其他附近含有儿茶酚胺的神经元。考虑到大脑纹状体DA集中在总数的80%,其高易受氧化损伤可能是由于巨大的氧化应激与氧化还原循环儿茶酚的反应性醛(1,4]。被动多巴胺代谢物3 4-dihydroxyphenylacetaldehyde (DOPAL)已被证实能优先造成多巴胺能神经元的变性导致PD开发(12)和增加比率[DOPAL]: (DA)被发现在后期PD的大脑13]。除了过多的自由基形成减少谷胱甘肽的耗竭,大脑的初级抗氧化剂,被发现有选择地SN的PD患者(14),甚至是40%,相比年龄组(15]。

缺陷蛋白降解

除了多巴胺神经元的损失在SN,帕金森病的另一个特点是路易小体,主要由异常错误折叠α-synuclein。细胞病理学的PDα-synuclein已经证明调解破坏细胞内稳态,例如增加mitochondrial-calcium吸收和诱导神经细胞凋亡和死亡caspase-independent细胞死亡(2,16]。有两种主要途径在神经细胞退化和删除异常蛋白质:ubiquitin-proteasome系统(UPS)和自噬。然而,两个系统都与线粒体功能,因为它们高度依赖能源的过程。蛋白酶体和自噬过程都被牵连是帕金森病中特异表达。因此,蛋白质降解发生减值的下游mitochondrialdependent ATP耗竭,导致低效的间隙α-synuclein [2,3]。

蛋白酶体功能障碍是PD发病机制的一个关键特性。在后期组织,减少蛋白酶体活性的SN PD患者已经证明(17]。除了减少能源提供的直接抑制蛋白酶体通过ROS、过度生产由于线粒体损伤,增加突变α-synuclein也发生18]。

低聚物的有毒物种α-synuclein和受损的线粒体应该通过自噬途径降解。然而,由于一个受损的微管网络的自噬清除α-synuclein寡聚物也抑制和有毒的反馈循环强化神经退化(18]。在PD上下文中,有争议线粒体的作用——特定的自噬(mitophagy)多巴胺神经元的死亡。当受损的线粒体,从而激活还存在,因此细胞凋亡,清除,那么mitophagy是有益的,因为它可以防止细胞死亡。然而,过度自噬特异表达,导致泄漏的溶酶体酶,可以启动线粒体透化作用,半胱天冬酶的激活,从而引起细胞凋亡(2]。

细胞凋亡

除了一个自噬过程神经元细胞死亡细胞凋亡已被证明发生在一种内在的线粒体通路,最近,一些证据表明内质网(ER)应力的贡献(2]。

Pro-apoptotic伯灵顿蛋白质、DNA损伤后激活,诱导细胞色素c的释放到胞质,与随后的半胱天冬酶活化和细胞死亡19]。检测的几个变化的分子级联后期从PD患者的大脑,包括复杂的我缺乏,ROS生产、氧化损伤脂质,蛋白质和DNA,伯灵顿的激活,激活caspase-3和9,支持场景的SN多巴胺能神经退化(20.]。

最近的报告揭示了一个有趣的关联ER和线粒体压力强调相声ER线粒体Ca之间的作用^{2 +}相声在帕金森病。α-synuclein以来证明不仅存在于胞质而且在mitochondria-associated ER膜,其过度可能会触发应激反应导致Ca^{2 +}从ER涌入到线粒体16,21]。因为这个线粒体渗透性转换孔打开,细胞色素c的释放和细胞凋亡发生22]。有趣的是,抑制ER Ca^{2 +}释放丹曲洛林已经证明,以防止MPP +引起mitochondrial-dependent半胱天冬酶激活,这表明线粒体钙吸收来自ER、ER和线粒体应激条件下发生,可以负责在神经退化凋亡细胞死亡(23]。

神经炎症

基于数据来自动物和人类的研究已经证实炎症过程参与进步多巴胺黑质纹状体通路的变性,因此导致帕金森病的病理生理学24]。小胶质激活已经证明在PD动物模型(25),在纹状体和黑质帕金森氏症患者的26]。此外interleukin-1β等促炎细胞因子,白细胞介素- 6和肿瘤坏死因子α在PD患者的脑脊液和神经节(27]。然而,目前尚不清楚是否存在炎症扮演着主要的角色是完全二次在PD发病机理24]。

在这简短回顾我们总结了当前的知识关于互联零星的PD的线粒体功能障碍和神经退化过程。而机制仍不完全阐明,活动旨在理解它们一直在增长,而小说的前景线粒体靶向疗法治疗帕金森病。

引用

1. Perfeito R, et al。
2. 佛朗哥Iborra年代,et al .帕金森病线粒体假说:我们在哪里。神经学家。(2016);22:266 - 277。
3. 里夫,et al .老化和帕金森病:为什么年龄是最大的风险因素。老龄化Res启(2014)14:19-30。
4. 罗Y, et al。线粒体:帕金森病的治疗目标。Int J摩尔Sci。(2015);16:20704 - 20730。
5. Betarbet R,等。慢性系统性农药接触帕金森病的繁殖特征。Nat >。(2000年);3:1301 - 1306
6. Schapira啊和詹纳p .帕金森疾病的病因和发病机理。Mov Disord。(2011);26:1049 - 1055。
7. 平托M, et al .吡格列酮改善了小说的表现型帕金森病小鼠模型通过减少神经炎症。摩尔Neurodegener。(2016),十一25。
8. 报告》N, et al。线粒体功能障碍在帕金森病:分子机制和病理生理后果。EMBO j . (2012); 31:3038 - 3062。
9. 赵CC, et al。醛脱氢酶2激活的神经保护效应rotenone-induced帕金森症的细胞和动物模型。实验神经。(2015);263:244 - 253。
10. 迪亚斯V, et al .氧化应激在帕金森病的作用。J帕金森氏病说。(2013);3:461 - 491。
11. 黄o .氧化应激在帕金森病中的作用。Exp一般人(2013)22:11-17。
12. Fitzmaurice AG)、et al .醛脱氢酶抑制在帕金森病发病机理。《美国国家科学院刊S a (2013);110:636 - 641。
13. 戈尔茨坦DS, et al .儿茶酚在事后帕金森疾病患者的大脑。欧元J神经。(2011);18:703 - 710。
14. 马丁•霍奇金淋巴瘤Teismann p Glutathione-a审查在帕金森病的作用和意义。美国实验生物学学会联合会j . (2009);23 (10):3263 - 3272。
15. 西安J, et al .谷胱甘肽相关酶在帕金森病的大脑。安神经。(1994);36:356 - 361
16. 蒂芬妮l . a-Synuclein帕金森病。冷泉Harb教谕地中海。(2012)2:a009399。
17. 麦克诺特KS, et al。零星的帕金森病的蛋白酶体功能发生改变。实验神经。(2003)179:38-46。
18. 马丁斯布兰科D, et al .泛素蛋白酶体系统在帕金森病:管理员或证人。实验神经。(2012);238:89 - 99。
19. 斐瑞尔C et al。复杂的我缺乏质数Bax-dependent通过线粒体氧化损伤神经元凋亡。《美国国家科学院刊S a (2005);102:19126 - 19131。
20. 斐瑞尔C, et al。线粒体和细胞程序性死亡在帕金森病:细胞凋亡。Antioxid氧化还原信号。(2012);16:883 - 895。
21. ‘Laguarta C等人a-Synuclein本地化mitochondria-associated ER膜。J >。(2014);34:249 - 259。
22. Rao VK、et al。线粒体渗透性转换孔是一个潜在的药物神经退化的目标。Biochim Biophys学报。(2014);1842:1267 - 1272。
23. Arduino DM、et al .内质网和线粒体相互作用介导凋亡细胞死亡:与帕金森病之间的关系。Neurochem Int。(2009);55:341 - 348。
24. AlDakheel A et al . Pathogenesis-targeted疾病修饰治疗帕金森病。神经病治疗。(2014)11:6-23。
25. 麦基PL, et al .活性小胶质细胞呈阳性的黑质HLA-DR帕金森症和阿尔茨海默氏症的大脑。神经学。(1988);38:1285 - 1291。
26. 谢尔结核病,et al .选择性小胶质激活大鼠鱼藤酮的帕金森病模型。>。(2003);341:87 - 90。
27. Mogi M, et al . Interleukin-1β,白细胞介素- 6、表皮生长因子、转化生长因子-α在帕金森病人的大脑升高。>。(1994);180:147 - 150。