纳米颗粒在靶向给药系统治疗癌症中的重要性:简要回顾

摘要

这篇综述记录了对功能的不断变化的观点纳米粒子它们的合成和作用在靶向药物的输送肿瘤细胞受体在人类肿瘤生物学研究中的应用。癌症生物学今天的治疗学是一个研究兴趣的主题，也是全球主要的医学问题，本文对癌症治疗学中最新开发的方法提出了赞赏的观点，包括从不同来源获得或合成的纳米颗粒所起的主导作用，以及在靶向药物传递系统中作为药物的偶联物，作为合成的载体，并设计用于连接特定的药物受体。纳米载体的尺寸、形状、表面电荷、密度等不同方面的合成对纳米载体在体内的性质和功能以及作为有效药物的整体效果都有巨大的影响。

关键字

纳米颗粒，聚乙基糖酵解

简介

使用载体进行引导化疗药物对癌细胞的靶向性研究已成为一个至关重要的课题肿瘤学和治疗。临床的成功，以及轻松与这些向量其功能的承诺引起了世界各地研究人员和医务人员的兴趣和希望。该系统基于一种方法，该方法将一定量的治疗剂在所需的时间内输送到体内的目标细胞或组织。这有助于维持体内所需的血浆和组织药物水平，从而防止药物对健康组织的任何损害。通过给药[1]，超声波已从主要用于诊断发展为疾病(如癌症)的治疗。载体面临的主要挑战是不能自己成为阻碍物例如阻碍结合或使药物无法与特定受体结合，至少不能自己与药物诱导系统的途径发生反应副作用。因此，药物输送系统是一个高度集成和精细的过程，需要各种学科，如化学家、生物学家和工程师，共同努力，以安全和精确的方式优化和运行这个系统。

癌症化疗

破坏生物病原体是很容易的。关键是如何在不伤害宿主的情况下摧毁它们。这在处理癌症时尤其明显。尽管最近在诊断和治疗方面取得了进展，肺癌在世界范围内，肿瘤仍然是导致死亡的主要原因胃癌是全球第四大最常见的恶性疾病，也是癌症死亡的第二大原因[2 - 5]。为了严格评估结直肠癌患者的治疗等待时间，并确定治疗的临床和全身障碍，甚至是癌症的复杂性，化疗经常因为许多未知的原因而失败。最近的技术进步，包括单细胞基因组技术，抗有丝分裂药物的目标是适当的细胞分裂和增殖所必需的微管重组。表观遗传机制已被证明在多种癌症中发挥作用。表观遗传机制已被证明在多种癌症中发挥作用。对于转移性或复发性胃癌患者，有证据支持使用化疗来延长生存期和维持生活质量。在过去十年中，卵巢癌治疗的进展已导致强调将卵巢癌作为一种慢性疾病来管理的概念[7 - 10]。

如果电池受到外部电场的作用，那么高阻性薄膜就会像电场一样积聚电荷电容器。最近，在卵巢癌领域发现的首个克隆哺乳动物NIMA相关蛋白激酶药物NEK1继续启动重要的新临床试验。许多生物制剂正在进行II期和III期临床试验，用于治疗复发性疾病[11,12]。一种广谱抗癌三萜，在纳摩尔范围内对NCI-60中的几乎所有细胞系都具有抗增殖作用，可能作为开发新型抗癌药物的潜在先导化合物。血管生成在癌细胞的存活和侵袭中起着关键作用，因此抗血管生成是癌症治疗中被广泛研究的领域[13 - 15]。抗血管生成治疗被认为可以通过降低间质液压力和增加药物的输送来修剪不成熟的血管并使肿瘤血管正常化，在治疗进展相对缓慢的晚期患者中建议采用单氧治疗结肠直肠癌。乳腺癌不仅是第二大最常见的癌症类型，也是女性癌症死亡的最常见原因[16 - 20]。

心理问题，如抑郁、焦虑、自我形象差和使用不健康的应对策略影响生活质量乳腺癌病人。在最新的治疗方法中，Ku70/Ku80异源二聚体或MRE11-RAD50-NBS1 (MRN)复合物可以迅速识别双链断裂(dsb)[21 - 23]。在过去的几十年里，化疗已经成为包括微生物感染在内的几种危及人类生命的疾病的主要治疗方法。剂量密集卡铂和紫杉醇方案越来越多地用于治疗晚期浆液性妇科恶性肿瘤(卵巢和子宫)的辅助和复发。最近，耐药已成为癌症化疗中的一个毁灭性问题，因为耐药癌细胞更难用相同的药物杀死[24 - 28]。

检讨范围

纳米颗粒靶向给药最重要的特性之一是控制颗粒功能细胞毒性纳米颗粒。纳米颗粒用于治疗的特性受尺寸、形状、纳米颗粒表面电荷等因素的影响。

表面电荷

表面电荷以及电荷密度和电荷极性在纳米颗粒的传递和细胞摄取作用中起着重要作用。研究表明，带电纳米颗粒比中性带电纳米颗粒具有更强的细胞毒性[29]。在带电的纳米颗粒中，正电荷的形式据说比负电荷的纳米颗粒具有更大的细胞毒性。使用硅-金核壳结构纳米颗粒据说需要表面电荷靶向药物输送[30]。细胞对纳米颗粒的吸收也受电荷密度的影响。细胞摄取是指带正电的纳米颗粒与细胞膜之间的静电相互作用，有利于其粘附在细胞表面。另一方面，即使很小但带正电的纳米颗粒(2 nm)也能改变细胞膜电位，抑制其增殖并诱导膜的流动性。超顺磁性氧化铁颗粒、脂质颗粒、聚乳酸、壳聚糖、金银颗粒等阳离子纳米粒子被细胞吸收的水平高于阴离子纳米粒子，磁性纳米粒子表现出明显的超顺磁性[31]等现象。

表面性质与化学

在循环过程中，纳米颗粒的表面化学是清除或吸收的重要因素。为了长时间的循环半衰期，纳米颗粒必须从巨噬细胞中逃逸。因此，停留时间或流通时间是有效设计纳米载体[32]的主要考虑因素。有较长的循环半衰期纳米颗粒要有效地从巨噬细胞中逃逸是必不可少的，因此设计纳米载体的重要因素是停留时间或循环时间。在癌症治疗中，被动靶向需要较长的循环，因为在肿瘤血管中经过多次传代后观察到EPR效应，为了达到这一目的，所设计的纳米颗粒的药物降解必须最小，因此表面修饰是使纳米颗粒携带负载药物到达目标位点[33]的有效要求。据报道，这是细胞经历的这些变化的结果细胞凋亡显示典型的凝结形态，即细胞收缩，染色质凝结和核碎裂[34]。磁性纳米颗粒(MNPs)的使用将极大地有利于药物递送，因为这些颗粒具有靶向特定部位(如肿瘤)的能力，从而增强目标部位的药物摄取，减少体内药物化合物的全身分布，从而在较低剂量[35]下进行有效治疗。

据说，纳米颗粒的血液半衰期取决于其表面疏水性纳米粒子。纳米颗粒的表面疏水性决定了吸附在表面的蛋白质(调理蛋白)的数量。疏水性越强的颗粒受到的调节作用越强，据报道，人血清白蛋白(HSA)吸附在纳米颗粒上降低了其比表面积和孔隙率[36]。过去的研究报道了聚乙基糖酵解(PEG)和结合多聚磷酸盐而且葡萄糖以纳米颗粒为亲水块[37,38]。通过免疫细胞逃逸(调理作用)增加循环时间，因为过去的研究报道PEG(聚乙二醇)阻止纳米颗粒的聚集，有助于稳定纳米颗粒，为纳米颗粒提供中性表面电荷，纳米颗粒通过防止调理蛋白逃脱清除，也比其他纳米载体有优势，如优秀生物相容性，生物降解能力这些纳米颗粒的机械强度[39]。对于有效的表面改性，PEG的长度和密度起着至关重要的作用。聚乙二醇化介孔二氧化硅纳米颗粒对健康小鼠具有较低的全身毒性，增强了肿瘤抑制率[40]。PEG通过在纳米颗粒表面形成刷层来保护纳米颗粒的内芯免受血液蛋白的侵害。通过对纳米颗粒表面的修饰，限制了药物对酶的接触，从而提高了药物的吸收率药动学特征减少非特异性毒性。表面修饰化学的目的是通过靶向特异性，配体设计用于治疗、成像报告分子和控释聚合物包被羟基磷灰石纳米颗粒[41]。

大小和密度的影响

颗粒的大小和密度影响其吸收、循环滞留、粘附、降解和清除等功能特性。纳米颗粒在组织内的运动取决于大小。众所周知，颗粒在组织内的运动取决于颗粒的大小，因为它们在细胞外基质中的运动可能受到空间阻碍，因此富含酸性和半胱氨酸的分泌蛋白靶向纳米颗粒和BTC(生物可降解硫代壳聚糖)纳米颗粒因其高黏附性和延长药物释放特性而受到欢迎[42,43]。基于颗粒大小与其曲率之间的关系(对于球体)，纳米颗粒的大小以及表面化学，也可能影响调理作用。众所周知，小尺寸的靶向纳米颗粒在EPR效应在肿瘤内的积累中起着至关重要的作用，而EPR效应又依赖于通过肿瘤血管的间隙外渗。有研究报道，超小的金纳米颗粒在肿瘤组织内分布均匀，因为它们具有通过组织扩散的能力，较小的纳米颗粒往往具有更好的循环和积累，但吸收较差。颗粒的直径和大小可以通过不同的物理和化学参数的变化来控制。

粒子的大小和密度引导它进入血液中辣椒素负载的三甲基壳聚糖纳米颗粒(CL-NPs)是一种有效的抗癌剂，能有效诱导人HepG2肝癌细胞[44]的凋亡。通过生物合成获得10-50 (18-24)nm尺寸范围内的纳米颗粒进行了重大尝试，以显示更有效的[45]。尺寸是决定纳米颗粒在体内的目的地和命运的重要因素，因为细胞毒性的差异可能与不同的摄取速率有关。

纳米载体的合成

几十年来的各种研究主要通过自上而下合成和自下而上合成两种重要方法来设计纳米载体。设计的脂质体载体、胶束、聚合物纳米球、药物包封的疏水聚合物纳米颗粒是由“自底向上”合成类别构建的少数功能，其方法基于自组装和乳液系统[47 - 48]。休格最近通过采用机电方法在微纳米制造系统(MEMS和NEMS)的制造技术中引入“自上而下”的方法取得了发展和进步，这些方法已经展示了设计具有精确颗粒形状和大小的纳米颗粒的潜力。这种方法可以以最精确的精度[49]控制颗粒的大小、功能和颗粒的几何形状。

不同纳米颗粒的合成存在不同的途径和方法，如均质改性纳米沉淀法制备壳聚糖纳米颗粒，喷雾干燥加载壳聚糖纳米颗粒，银纳米颗粒的体外抑细胞活性，壳聚糖稳定硒纳米颗粒合成的银纳米颗粒对堇叶Tinospora多药耐药菌株的抑制活性铜绿假单胞菌，纳米颗粒的生物合成及其潜在应用，这是一种环保的方法，使用大戟草提取物合成纳米颗粒，揭示了细胞凋亡的转变，铜壳聚糖纳米颗粒的绿色合成和细菌，真菌和植物合成金属纳米颗粒。纳米银纳米粒子的合成评价菲amarus而且金果榄等其中药用植物和绿色金纳米颗粒的合成采用植物精油薄荷精油表征，si-rna纳米颗粒的基因沉默通过声化学合成进展在超顺磁性氧化铁纳米颗粒的合成和表面修饰使用二氧化硅[50 - 56]。纳米颗粒体外活性评价银纳米颗粒采用胡椒黑莓提取物合成银纳米颗粒采用果汁生物合成，生物合成银纳米颗粒由Morinda tinctoria叶提取物及其对伊蚊的杀幼虫活性蚊林奈。这种类型的方法还具有解决自底向上方法[57]的局限性的能力。

自底向上的合成

这种方法在过去得到了广泛的研究和开发，并产生了几种潜在的纳米载体，包括聚合物纳米颗粒、胶束、脂质体、纳米乳液、树状大分子、生物可降解和不可降解的载体、固体脂质纳米颗粒、磁性纳米颗粒等。关于这些纳米载体的一些体外和体内研究已经完成，并仍在进行中。这些载体中的大多数是胶体系统的一个子类，它们受到不同分子相互作用力的控制，比如疏水相互作用，范德-壁力，氢键这些体系具有高多分散性的离子相互作用，这些体系有时会表现出一定的局限性，例如这些载体的体内药物释放谱的功能、物理化学特性、降解动力学难以评估和再现，因为它们是可变的[59]。

自上而下的合成

纳米颗粒设计的最新进展和发展使得不同的纳米压印光刻工艺在这一类别下成为可能。在药物传递的纳米制造领域正在进行先进的研究，使用各种自上而下的构建工艺，如软光刻、热压印、步进和闪光光刻以及UV压印。这些技术已经在微米尺度上用于合成制剂，如生物胶囊。先前的研究表明，用于纳米制造、纳米压印、步进和闪速压印(S-FIL)、非湿润模板中颗粒复制(PRINT)的特定形状微粒制备的微流控器件得到了广泛关注[60 - 65]。

结论

我们可以得出结论，纳米颗粒用于药物输送到癌细胞的目的具有重要意义，作为即将进入治疗领域的新方法的强烈价值，具有重大而重要的发展范围，有能力改变治疗过程和治疗方法的历史。针对纳米颗粒本身的靶向给药系统和治疗特性的技术即将发生的变化和发展，涉及靶向安全治疗方法和治愈的研究成果范围。

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