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研究与评论:医院与临床雷竞技苹果下载药学杂志

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药理协同作用在现代抗缺血治疗概念中的重要性

Zupanets主义者＊， S.K.谢贝科

乌克兰哈尔科夫国立药学大学

*通讯作者:
Zupanets主义者
乌克兰哈尔科夫国立药学大学
电子邮件: (电子邮件保护)

收到:8月11日接受:8月22日发表:2015年8月27日

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摘要

目前，心脏病学和神经病学缺血性疾病治疗效果的提高是全球范围内临床、药学和药理研究的主要趋势之一。本文以前体和肉碱类似物-丙酸三甲基氢氨酸(TMHP)和γ-丁基甜菜碱(GBB)联合使用为例，综述了抗缺血治疗优化问题。这种联合使用的药效学优势的特点是其作用相互增强形式的协同现象的发生。TMHP是一种著名的心脏和神经保护剂;在其二元作用机制中，代谢成分比血管舒张成分更为显著，与GBB联合使用弥补了这一不足。加入GBB，在TMHP作用下抑制其转化为肉碱的背景下，使其在缺血组织中快速积累，增强氮氧化物合成，使血管舒张作用高速发展，从而大大增强给定组合的药理学代谢成分。目前的概念已经奠定了血管内皮功能的原始调节器-药物“Capicor”的发展，它统一了代谢和内皮细胞保护者TMHP的优势，以及GBB的内皮校正器

关键字

代谢疗法，内皮功能障碍，丙酸三甲基氢氨酸，γ-丁基甜菜碱，Capicor，增强

简介

心血管系统疾病在欧洲和世界各地的总死亡率结构中居于首位[1-3.］．因此，根据世界卫生组织的数据，2012年有1750万人死于心血管疾病，占全球过早死亡人数的31% [3.，4］．其中，740万人死于冠心病，670万人死于中风。这组疾病造成的死亡有75%以上发生在低收入和中等收入国家[1，4，5］．

缺血性疾病治疗的现代原则

目前临床实践中使用的抗缺血治疗的基本原则可以以方案的形式反映出来(图1)．它是基于两个互补概念的结合——血液动力学和代谢，这是通过不同的药物作用机制来实现的[6-8］．

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图1:缺血性疾病治疗的现代原则

因此，血流动力学概念包括纠正内皮功能障碍、补偿受损循环和增加缺血组织的氧输送和能量基质的措施[1，6］．代谢疗法是指通过药理学控制能量的形成及其向细胞器的转移来改善细胞的能量代谢，从而在不影响器官灌注和血流动力学参数的情况下提高能量生产的效率，例如，就心肌而言，心脏前负荷和后负荷的频率和力量等。[7，8］．

内皮功能障碍在血流动力学障碍的发展中起着特殊的作用。今天，毫无疑问，血管内皮在缺血性疾病的发生和发展中起着重要而独立的作用，是微循环的主要因素[9，10］．内皮是一种巨大的旁分泌器官，以一层薄薄的半透膜的形式分布在人体心血管系统的整个内表面，内衬在心脏和血管内部，不断产生大量重要的生物活性物质[11］．在人类意识的方便形式中，内皮是一个有5个心脏质量的器官，细胞计数正常- 1万亿，总表面积相当于6个网球场的面积[9］．

此外，代谢概念在心血管疾病的治疗中是必不可少的，因为它与心血管系统的生理特征有关。因此，为了保证其有效的功能，心肌组织需要不间断的供电，在生理正常状态下，通过葡萄糖2%的厌氧氧化、20-40%的有氧氧化和60-80%的脂肪酸β氧化来进行供电。因此，脂肪酸的氧化需要相当多的氧气[1，8，12，13］．

心肌缺血时，糖酵解过程被抑制:有氧糖酵解几乎完全被抑制(高达10%)，脂肪酸的氧化大部分被激活。这种现象具有“恶性循环”性质，因为使用脂肪酸作为主要能量底物导致葡萄糖利用减少，酰基辅酶a的产生增加，因此，脂肪酸的合成增加，这反过来又增加了其重复氧化的过程。与此同时，氧气消耗增加了12-17%。此外，脂肪酸氧化产物-酰基辅酶a的积累，导致心肌细胞酸中毒、钙离子浓度增加、ATP合成减少、自由基氧化过程活性增加，并导致细胞功能障碍。上述情况决定了细胞预处理的必要性，即它们对缺氧条件的准备，优化其酶系统，以及更有效地利用氧气等。[6，12，14］．

还应注意的是，缺血后的血流动力学恢复期不可避免地导致“再灌注”综合征的发展。这种现象是由于细胞无法处理急速流动的氧气(因此必须恢复细胞内原有的代谢过程)[1，6］．这导致活性氧的快速形成，自由基，激活的脂质过氧化过程，破坏细胞膜结构(特别是内皮细胞)和参与氧化应激的组织[10，11］．在这方面，很明显，在缺血性疾病的综合治疗中，伴随着降低血流动力学和内皮功能障碍的药物，必须包括代谢药物，以确保氧化应激情况下的细胞保护[7，8，12，15-17］．

代谢性细胞保护剂的药效学比较

考虑到缺血性疾病发病机制的多载体性质，近年来专家们的注意力集中在在病理生理条件下能够提供细胞保护的多活性药物上。

大多数此类药物对缺血组织具有代谢性质的作用。今天，曲美他嗪(TMHP)和丙酸三甲基肼(也称为米屈肼)是其中最著名的[12，18-21］．

这两种药物都能降低脂肪酸的氧化速率，增强糖酵解，从而提高缺血条件下细胞的能量生产效率[14，19，22，23］．然而，对其作用机制的比较分析揭示了TMHP的几个明显优势(图。2) (18］．

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图2:TMHP与曲美他嗪的比较成分及药效学

首先，与曲美他嗪不同，TMHP仅降低长链脂肪酸的氧化作用，但不会导致氧化脂肪酸在线粒体内的积累，因此不会对其呼吸产生毒性作用[14，13，18，19］．TMHP还促进氮氧化物(NO)生物合成的激活和相关的血管舒张[12，25，26］．需要注意的是，这种效应的发生率，及其程度还不够高[13，24］．

肉碱类似物和前体:它们在缺血性疾病治疗中的作用

在上述情况下，纠正缺血条件的方法，以及TMHP单药的某些缺点(低速度和严重的血管舒张)，γ-丁基甜菜碱(GBB)物质对药理特性的修改正成为科学兴趣的焦点，这是药物“Capicor”(图3)。

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图3:肉碱类似物和前体的药效协同作用的主要组成元素

就其本身而言，TMHP是肉碱的结构类似物，在细胞中通过线粒体膜运输长链脂肪酸，并在能量生产过程中利用它们[28，29，30.］．由于这种结构相似性，TMHP抑制γ-丁基甜菜碱羟化酶-一种通过羟化将GBB转化为肉碱的酶[12，31，30.］．因此，TMHP减少了肉碱的合成，并有助于其前身- GBB在组织中的积累[13，25，32-34］．一方面，这导致长链脂肪酸在线粒体膜上的转运减少，防止激活形式的氧化脂肪酸在细胞内的积累，增加糖酵解和氧利用效率[29，33，35］．另一方面，它会导致GBB在组织中积聚，从而增强内皮生物合成氮氧化物，从而引起血管扩张[13，19，36］．

然而，代谢成分在TMHP的二元作用机制中比血管舒张作用更为重要，它与GBB的结合弥补了这一缺陷。在TMHP抑制其向肉碱转化的背景下加入GBB，使其在组织中快速积累，增加NO的合成，并使血管扩张作用高速发展[22］．值得注意的是，这种效果可以通过未修饰的GBB底物实现，但也可以借助其代谢物-醚(甲基和乙基)，它们比GBB本身更有效[28，31，35，37］．研究结果表明，酯化GBB代谢产物与乙酰胆碱具有高度的结构相似性，从而以自然生理方式——通过激活乙酰胆碱受体内皮细胞——增强no合酶的活性[13，37］．近年来出现的一些论文证明了这些化合物在治疗动脉粥样硬化、缺血性心脏病、脑血流动力学障碍和其他与血管内皮功能障碍相关的心血管疾病方面具有很高的潜力[38-40］．

TMHP、GBB及其醚对动物血清和心肌组织中氮氧化物合成的影响的研究结果清楚地证明了GBB及其代谢物在肉碱类似物和前体药效学中血管扩张作用的速度和严重程度方面的价值[21) (图。4)．

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图4:TMHP、GBB及其醚对氮氧化物合成的影响。

本研究表明，心肌和血清中NO在15 min时的最大浓度均源于GBB的影响。此外，GBB的乙醚在心肌组织和血液中的TMHP−中表现出最大的活性。值得注意的是，GBB乙醚的使用剂量比GBB本身低100倍，同时它不仅在疗效上不如GBB，甚至对心肌有显著的作用。因此，在肉碱类似物和前体中，只有GBB的醚化代谢物对氮氧化物合成和血管扩张的暴露率和程度最高[40-42］．

基于上述考虑，拉脱维亚科学家开发了药物“Capicor”(JSC“Olainfarm”，Olaine, Latvija)，它是TMHP和GBB以3:1的比例组合而成。总结其药效学的要素，最重要的可以确定如下[13]：

•心脏保护作用;

•减少急性心肌缺血坏死区大小，缩短康复期;

•心力衰竭-增加心肌收缩力和物理耐受力，降低心绞痛发作频率;

•脑保护作用;

•缺血性脑血管循环患者-加强脑循环，血液再分配有利于缺血区;

•提高效率;

•减轻精神和身体压力症状。

结论

考虑到现有的药效学协同作用类型，在上述基础上，我们得出结论，TMHP和GBB的多效药理作用是通过这些肉碱类似物和前体的相互增强来实现的，它们具有不同的作用机制，但具有相同的效果。因此，联合药物“Capicor”在临床实践中是一种具有多载体药理学元素的药物，是现有代谢性细胞保护剂的原始和有价值的替代品，其使用将优化现代心血管和神经实践中缺血性疾病的治疗，因此，提高患者对治疗的依从性，并在医生给予患者的药学护理框架内加强医学和药学领域专业人员的意识。

作者与Capicor制造商没有经济利益关系。

参考文献

全球科技峰会