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药理合作的重要性在现代Anti-Ischemic治疗的概念

Zupanets主义者*,”栏目Shebeko

国立大学的制药、哈尔科夫、乌克兰

*通讯作者:
Zupanets主义者
国立大学的制药、哈尔科夫、乌克兰
电子邮件: (电子邮件保护)

收到:2015年8月11日接受:2015年8月22日发表:2015年8月27日

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文摘

如今,治疗疗效的提高缺血性心脏病和神经学在临床前的趋势之一,制药和药理研究在全球范围内。在本文中anti-ischemic治疗的问题优化的例子结合使用前体和肉碱类似物丙酸- trimethylhydrasine (TMHP)和γ-butyrobetaine (GBB)进行了综述。的药效学优势联合使用具有协同现象的发生的形式相互增强作用的影响。TMHP是一个著名的有氧运动——和neuroprotector;在二进制的作用机制代谢组件是更重要的比血管舒张及其结合GBB弥补这个缺点。添加GBB,背景抑制其转换成肉碱TMHP的影响下,导致缺血组织的快速积累,强化氧化氮合成和血管舒张高速发展,这反过来,大幅提高了药效的代谢组成部分给定的组合。目前的概念的发展置于下面的血管内皮功能的原始调节器−药物“Capicor”,统一代谢的优点和内皮cytoprotector TMHP,以及内皮GBB校正器

关键字

丙酸代谢疗法,内皮功能障碍,Trimethylhydrasine,γ-Butyrobetaine, Capicor,增强作用

介绍

心血管系统疾病保持第一名的结构总死亡率都在欧洲和世界各地1- - - - - -3]。因此,根据世界卫生组织的2012年,1750万人死于心血管疾病,代表世界上31%的过早死亡(3,4]。这个数字,740万人死于冠状动脉心脏疾病和670万年因中风而死亡。75%以上的这组疾病的死亡发生在低收入和中等收入的国家(1,4,5]。

现代缺血性病症的治疗原则

anti-ischemic疗法的基本原理应用于当前临床实践可以反映在一个计划的形式(图1)。它是基于两个互补的组合概念−血流动力学和代谢的药物通过不同的机制实现的行动6- - - - - -8]。

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图1:现代缺血性疾病的治疗原则

因此,血流动力学的概念包括措施针对内皮功能障碍,纠正补偿受损的循环,增加氧气的输送和能量底物缺血性组织(1,6]。代谢治疗手段改善能量代谢的细胞通过药物控制的能量形成及其转移到细胞细胞器为了提高能源生产的效率没有影响器官灌注和血流动力学参数,例如,对于心肌——心脏前、后负荷的频率和力量,等等。7,8]。

内皮功能障碍中扮演着特殊的角色在血流动力学紊乱的发展。今天毫无疑问,血管内皮证明本身的开发和发展的一个重要和独立缺血性条件,微循环的主要因素(9,10]。内皮是一个巨大的旁分泌器官分布在整个人体的心血管系统的内表面的一层半透膜内衬里面的心脏和血管,不断产生大量的重要生物活性物质(11]。在一个方便的形式对人类意识内皮器官质量的五心与正常细胞计数- 1万亿和总表面积等于6网球场的面积(9]。

此外,代谢的概念是必要的治疗心血管疾病和心血管系统的生理特性有关。因此,为了确保其有效运作需要不间断电源的心肌组织,它是由厌氧氧化葡萄糖2%,有氧- 20 - 40%,脂肪酸的β-oxidation——60 - 80%的情况下正常生理状态。因此,脂肪酸的氧化需要更多氧气(1,8,12,13]。

在糖酵解过程中抑制心肌缺血:有氧糖酵解是几乎完全抑制(10%)和脂肪酸的氧化主要是激活。这种现象有一个“恶性循环”自然因为脂肪酸作为主要能源的使用基质导致减少葡萄糖利用率,增加生产酰coa,,因此,增加脂肪酸的合成,进而增加他们反复出现氧化的过程。与此同时,有12 - 17%的耗氧量的增加。此外,有一个积累脂肪酸氧化产品−酰coa,导致增加心肌细胞酸中毒的钙离子浓度,减少ATP合成,增加自由基氧化的活动的过程,和,因此,细胞功能障碍。上述决定细胞预处理的必要性,即他们准备缺氧条件下,优化他们的酶系统,以及更有效地使用的氧气,等等。6,12,14]。

还应该指出的是,在缺血后血流动力学恢复时期的发展不可避免地会导致“再灌注”综合症。这种现象是由于细胞无法处置的冲流氧(有必要恢复原始细胞内代谢过程)(1,6]。这导致活性氧的快速形成,自由基,激活过程的脂质过氧化,破坏细胞膜的结构(特别是内皮细胞)和组织参与氧化应激(10,11]。在这方面,很明显,在复杂的治疗缺血性条件以及代理减少血流动力学和内皮功能障碍,代谢药物必须包括为了确保cytoprotection以防氧化应激(7,8,12,15- - - - - -17]。

简要比较代谢Cytoprotectors的药效学特征

考虑脑缺血的发病机制的multi-vector性质条件下,最近专家的注意力都集中在药物的多方行动提供cytoprotection的病理生理条件。

大多数药物在这堂课上有一个新陈代谢的性质对缺血组织的影响。今天曲美他嗪(TMHP)和丙酸trimethylhydrasine,也称为meldonium,其中最著名的是(12,18- - - - - -21]。

这两种药物减少脂肪酸的氧化速度,增强糖酵解和改进,因此,能源生产效率的细胞在缺血条件下(14,19,22,23]。然而,他们的行为机制的比较分析hasrevealed TMHP几个不同的优势(图。2)(18]。

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图2:比较元素和药效学TMHP和曲美他嗪

首先,只有减少氧化的长链脂肪酸,TMHP并不导致线粒体氧化脂肪酸的积累,因此,不产生有毒effectson呼吸,不像曲美他嗪(14,13,18,19]。TMHP也促进激活氮氧化物(NO)的生物合成及相关血管舒张(12,25,26]。应该注意的是,出现这种效果,及其程度不够高(13,24]。

肉碱类似物和前兆:他们在治疗缺血性疾病的作用

与上述的缺血性条件的校正方法,和某些缺点的monodrugs TMHP(低血管扩张的速度和严重性)药理的物质属性的修改γ-butyrobetaine (GBB)正成为科学兴趣的焦点是药物的发展“Capicor”(图3)。

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图3:药效的主要构成要素协同的肉碱类似物和前兆

本身TMHP是肉碱的结构类似物提供细胞的长链脂肪酸穿过线粒体膜的运输和利用能源生产过程中(28,29日,30.]。由于这种结构相似性TMHP抑制γ-butyrobetaine羟化酶−GBB转换成肉碱,其羟基化酶(12,31日,30.]。因此,TMHP减少肉碱的合成,有助于其前任的积累——GBB组织(13,25,32- - - - - -34]。一方面,这将导致减少线粒体跨膜运输的长链脂肪酸,防止氧化的活性形式积累在细胞的脂肪酸,增加糖酵解和氧利用的效率29日,33,35]。另一方面,它导致组织GBB的积累,加强内皮生物合成的氧化氮,因此,引起血管舒张(13,19,36]。

然而,代谢组件是更重要的比vazodilatation二进制TMHP的作用机制及其结合GBB弥补这个缺点。添加GBB的背景抑制的转型为肉碱,这是由于TMHP的影响,导致其在组织的快速积累,增加合成vazodilatation没有和高速发展的影响(22]。应该注意的是,这种影响可以通过修改的实现衬底GBB也借助其代谢物-醚(甲和乙),这是更有效的比GBB本身(28,31日,35,37]。研究结果表明,酯化GBB与乙酰胆碱代谢产物具有较高的结构相似性,从而提高NO-synthase自然生理的活动方式——通过乙酰胆碱受体的激活内皮细胞(13,37]。大量的出版物,近年来出现,证明了这些化合物的高潜力的治疗动脉粥样硬化、缺血性心脏病、脑血液动力学障碍和其他心血管疾病相关的血管内皮细胞的功能障碍(38- - - - - -40]。

清晰的示范价值的GBB及其代谢物的速度和严重性血管舒张作用的药效学的肉碱类似物和前兆TMHP的影响的研究结果,GBB及其醚合成的氧化氮在动物血清和心肌组织(21)(图。4)。

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图4:效应TMHP GBB及其醚氧化氮的合成。

在这项研究中,结果表明:在心肌和血清的最大浓度没有15分钟时候起源于GBB影响力。此外,乙醚GBB显示了伟大的心肌组织和活动TMHP−的血液。应该注意,乙醚的GBB使用低剂量的100倍比GBB本身,同时不仅不如GBB功效,但甚至在心肌显著有效。因此,GBB的醚代谢物中肉碱类似物和前兆提供最高水平和程度的接触氧化氮合成和血管舒张(40- - - - - -42]。

基于上述考虑,拉脱维亚科学家开发出药物“Capicor”(JSC“Olainfarm”、Olaine Latvija),这是一个结合TMHP和GBB比3:1。总结其药效学的元素,最重要的可以确认如下13]:

•保护作用;

•减少坏死区域的大小,缩短康复期急性心肌缺血;

•心脏衰竭,增加心肌收缩性和物理压力耐受性,减少心绞痛发作的频率;

•cerebroprotective行动;

•缺血性脑血管循环−加强患者脑循环,血液重新分配的缺血区域;

•增加效率;

•减少身心压力的症状。

结论

考虑可用的类型的药效协同和上面的基础上,我们得出结论,多变的药理作用的协同组合TMHP GBB已经通过相互增强作用的类似物和肉碱的前体,它有不同的作用机制,提供同样的效果。因此,结合药物“Capicor”是一种原始的和有价值的替代现有的代谢cytoprotectors在临床实践中成为一个药物药效学与多重向量元素,其使用将优化现代心血管和神经系统的治疗缺血性疾病的实践,因此,提高病人的依从性治疗和强化专业意识领域的医学和药学的框架内医药保健医生给病人。

作者没有经济利益Capicor制造商。

引用

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