研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
菜单e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
Esmat虽然El-Deen1*El Rashidy马2*,埃及客轮Ghorab1迦得,钢铁公司1和Heba亚辛1
收到:04-08-2015接受:08-09-2015
访问更多的相关文章研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
Ketorolac是一种强效非甾体镇痛的药物。它比苯butazone强36倍,和吲哚美辛的两倍。ketorolac与高风险相关联的口服过敏等不良反应,溃疡、胃肠道出血、水肿以及消化性溃疡。这些属性使得ketorolac适合控释剂型,以保证缓慢释放的药物在胃里。本研究报告的制定ketorolac加载Eudragit从而Eudragit RL100以及乙基纤维素作为控释药物输送系统。固体分散和微型胶囊通过空气悬挂方法的技术选择为了外套药物,提高药物生物利用度和稳定性以及目标在特定网站。的比率(1:3)药物聚合物的聚合物用于选择从固体分散体系统以及微胶囊进行进一步的体内评价,因为它是最好的比,实现显著减少释放ketorolac胃的酸性pH值和最大释放在小肠的碱性pH值。不同配方的影响溃疡指数以及溃疡发病率进行了研究。结果表明,微型胶囊技术能够防止胃产生溃疡的效果ketorolac相比,固体分散技术。
Ketorolac氨丁三醇,固体分散,微型胶囊,控制释放系统,产生溃疡的活动Ketorolac的老鼠。
非甾体抗炎药(非甾体抗炎药)是全球最常用的药物及其镇痛、抗炎和anti-pyretic治疗属性是彻底接受。每天有超过3000万人使用非甾体抗炎药,他们占美国非处方镇痛药市场的60%。像许多其他药物一样,然而,非甾体抗炎药与广泛的副作用,包括胃肠道(GI)和心血管事件(CV)、肾毒性、血压升高、充血性心力衰竭的恶化等等。在本文中,我们将专注于上、下消化道损伤(1]。
非甾体抗炎药引起的胃和十二指肠粘膜的损害已被广泛研究。上消化道副作用包括这些麻烦的症状有或没有粘膜损伤,无症状的粘膜病变,严重的并发症,甚至死亡(2,3]。
Ketorolac是一种强效非甾体镇痛药物,经常用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎、各种急性和慢性肌肉骨骼障碍和轻度至中度疼痛4- - - - - -6]。Ketorolac临床上用于术后和癌症疼痛的管理。先前的研究已经表明,ketorolac的镇痛疗效可能大于其他非甾体抗炎药沙可比与吗啡急性疼痛模型(7- - - - - -11]。
不管给药途径,药物的生物半衰期范围从4到6 h在人类12),其口服生物利用度约为80%。的口服ketorolac与高风险的不利影响如愤怒、溃疡、胃肠道出血;水肿以及消化性溃疡(13]。这些属性使得ketorolac适合控释剂型,以保证缓慢释放的药物消除胃肠道的干扰。
精心设计的控制药物输送系统可以克服传统疗法的一些问题,提高特定药物的治疗效果。获得最大的治疗效果,有必要提供代理目标组织的最优数量在正确的时间内导致没有毒性和副作用最小。在交付有各种方法治疗物质的目标站点持续控释时尚。相当多的证据存在文献中展示的效果配方在口头管理药品的功效14- - - - - -16]。丙烯酸树脂和纤维素酶用于封装药物粒子并获得微胶囊和固体分散体具有不同的物理化学性质和减轻父母的某些副作用药物(17- - - - - -21]。
这项工作在这个研究的目的是探讨如何通过ketorolac胃损伤诱导的大鼠被药物的药品属性的影响。固体分散制剂和微胶囊药品属性和纯药物不同的口头管理系老鼠和药品的属性之间的关系每个准备和胃损伤诱导的澄清。
Ketorolac氨丁三醇(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)是一个礼物样本请提供Amriya制药行业,亚历山大,埃及,Eudragit RL100 Eudragit RS 100从罗姆制药公司购买GMBH,达姆施塔特(德国)、乙基纤维素是来自Sigma-Aldrich化学(德国)。所有其他试剂和化学物质的分析成绩,被用来作为收到。
三种类型的固体分散的ketorolac Eudragit从而Eudragit RL100和乙基纤维素被准备。该方法通过溶解1500毫克的乙醇的聚合物混合物中:二氯甲烷的比例(1:1)在玻璃器皿在40°C±0.50使用旋涡混合器(Thermolyne公司马克西混合11日,美国)。混合搅拌在400 rpm水浴(KOWELL陶瓷、德国)超过20分钟。乙醇的混合物:二氯甲烷的比例(1:1)作为溶剂使用的聚合物。500毫克的药物逐渐添加到上述混合搅拌直到完全溶解。电磁搅拌器的转速是一直持续到溶剂混合物被蒸发了。获得的干膜粉,通过450号μm筛为了获得均一粒径(22- - - - - -24]。获得的产品是保存在一个干燥器在硅胶减压直到下使用。
涂层解决方案与浓度5%的w / v Eudragit从而Eudragit RL100或乙基纤维素acetone-isopropyl酒精混合(1:1)是由溶解30通用的每个Eudragit从而Eudragit RL 100或乙基纤维素分别在200毫升溶剂混合物(25,26]。
回顾文献对空气悬架技术揭示了微型胶囊的技术减少处理时间,提高了产品性能。它也被证明是更方便的方法特别是thermo-labile材料。
支持30的过程由简单通用药物在垂直容器只是怜从下面流的空气。排气过滤器不时继续动摇了整个药品容器内。调整雾化后压缩空气,解决方案的5% w / v Eudragit或乙基纤维素acetone-isopropyl酒精混合(1:1)喷洒在床上。喷洒泵调整10 rpm给一个合适的液滴大小的喷洒的解决方案。温度保持在35 - 40°C涂层过程中。
解决方案需要的体积产生理想的微胶囊是200毫升。形成了微胶囊时,关掉喷雾产品被使液化大约60分钟完成干燥器内,在相同的温度下。封装的粒子被存储在一个干燥器在无水氯化钙48小时之前任何进一步的研究。表1显示了操作条件在涂料ketorolac粉。
| 操作条件在涂料Ketorolac粉 | |
|---|---|
| 核心材料 | Ketorolac |
| 进气温度(°C) | (60) |
| 材料温度(°C) | (35 - 40) |
| 让空气温度(°C) | (33-36) |
| 空气流量(m3/分钟)。 | (0.75 - -0.9) |
| 喷洒率(毫升/分钟。) | (6.9) |
| Spraypressure (atm)。 | (1.5 - -2.0) |
| 喷嘴直径(毫米) | (0.8) |
| 干燥条件下 | (40°C, 60分钟) |
| 筛孔尺寸(毫米) | (80 - 250) |
| 控体重(通用)。 | (30) |
表1。操作条件在涂料ketorolac粉
的比率(1:3)药物聚合物的聚合物用于选择从固体分散体系统以及微胶囊进行进一步的体内评价,因为它是最好的比,实现显著减少释放ketorolac胃的酸性pH值和最大释放在小肠的碱性pH值(27]。
男性威斯特老鼠,体重180 - 200通用,是获得国家研究中心(埃及开罗)。老鼠维持在12 h 22±1°C允许每个周期的鼠粮和水随意。五组(n = 6的大鼠动物每组)。动物的所有组的分配是随机的。体内实验协议制度动物伦理委员会的批准(IAEC) (IAEC /建议/ DB-4/2010)。
开始之前的实验中,大鼠分别被安置在金属丝网的笼子里,以避免在控制环境条件下粪食性。食物被撤回了36 h (28但水被允许随意。没有溃疡的治疗组显示,仅pre-fasting条件不诱发溃疡。表2显示了实验设计和动物群体。
| 组数 | 管理公式 | 治疗 |
|---|---|---|
| 我 | (对照组) | 老鼠口头管理(订单)1毫升蒸馏水 |
| 二世 | Ketorolac(5毫克/公斤) | 老鼠(订单)1毫升ketorolac解决方案 |
| 三世 | Ketorolac-Eudragit RS 100固体分散 | 老鼠(订单)1毫升ketorolac: Eudragit RS 100固体分散 |
| 四世 | Ketorolac-Eudragit RL 100固体分散 | 老鼠(订单)1毫升ketorolac: Eudragit RL 100固体分散 |
| V | Ketorolac-Ethyl纤维素固体分散 | 老鼠(订单)1毫升ketorolac:乙基纤维素固体分散 |
| V1 | Ketorolac-Eudragit RS 100微胶囊 | 老鼠(订单)1毫升ketorolac: Eudragit RS 100微胶囊 |
| 七世 | Ketorolac-Eudragit RL 100微胶囊 | 老鼠(订单)1毫升ketorolac: Eudragit RL 100微胶囊 |
| 八世 | Ketorolac-Ethyl纤维素微胶囊 | 老鼠(订单)1毫升ketorolac:乙基纤维素微胶囊 |
表2。实验设计和动物groupsr
中所描述的研究(29日- - - - - -31日),上午实验每个禁食大鼠口服管理1.0毫升暂停分配药物口服填喂法在每公斤5毫克的剂量当量ketorolac [32)或不同ketorolac控释系统。电磁搅拌是利用获得的说法暂停每种药物控释系统。六个小时后,每个动物都移除,用乙醚麻醉,腹部被打开了。每个胃切除,切割更大的曲率和内容被清空轻轻地用生理盐水冲洗。每个胃是固定放在一个平面上的粘膜表面的(33]。
溃疡发病率是表示为出血性病变和胃溃疡是检查和评估宏观上10 x双目放大镜的帮助后动物被牺牲了。量化每个胃诱导溃疡,在文献中描述的评分系统(34)是就业。诱导溃疡的形式在这些实验小点点状的病变,因此每个被分数在1和4之间。溃疡的0.5毫米直径有1分而溃疡直径1和2毫米2和4的得分,分别。胃没有病理被分配得分为零。对于每一个胃,溃疡指数计算溃疡的总得分的总和。为每个药物悬挂管理六个决定了。溃疡指数作为平均值±标准错误(n = 6)。
组织学检查,胃手术报告从每组通过垂直的切口,打开更大的曲率和照片被胃的内表面。然后洗胃组织在生理盐水和部分保存在缓冲福尔马林10%组织病理学研究。部分被苏木精和伊红染色。组织部分检查在奥林巴斯BX51(奥林巴斯公司(日本东京)显微镜和图像捕获使用数码相机。
胃溃疡的摘要数据显示了这个实验表3。只观察到胃腺溃疡。
•老鼠被视为先前所描述的实验设计。
•所有数据为每个老鼠的溃疡数量提出了均值±S.E. (n = 6)。
从表3很明显,老鼠的我组(对照组)管理蒸馏水表明溃疡发生率为零,没有一个发展溃疡总老鼠的这组(所有的胃都是正常的类型)。
第二组,六个老鼠服用5毫克/公斤ketorolac,所有的小鼠显示溃疡的胃与溃疡发病率为100%,平均溃疡数量每鼠每鼠10和累积溃疡平均长度为36.14毫米。
| 组数 | 溃疡发病率 | 每个大鼠溃疡 | 每个老鼠累积溃疡长度(毫米) |
|---|---|---|---|
| 组我 | 00.00% (0/6) | 0.0±0.0 | 0.0±0.0 |
| 第二组 | 100% (6/6) | 10±1.12 | 36.14±0.54 |
| 第三组 | 16.60% (1/6) | 0.33±0.65 | 0.85±1.10 |
| 第四组 | 33.30% (2/6) | 0.66±0.65 | 1.66±0.31 |
| V组 | 50.00% (3/6) | 1.46±0.45 | 1.86±0.79 |
| 集团V1 | 00.00 (0/6) | 0.0±0.00 | 0.0±0.00 |
| 第七组 | 16.60% (1/6) | 0.33±1.45 | 0.83±0.98 |
| 第八组 | 33.30% (2/6) | 0.89±0.67 | 1.32±0.43 |
表3。ketorolac效果不同的公式,其固体分散及其微胶囊溃疡发病率,每鼠和累积溃疡溃疡数量每鼠长度
第三组,六个老鼠服用ketorolac固体分散ketorolac-Eudragit RS 100只老鼠显示溃疡溃疡发生率为16.66,平均溃疡数量每鼠0.33毫米,平均累积每鼠溃疡长度为0.85毫米。
第四组,六个老鼠服用ketorolac固体分散ketorolac-Eudragit RL 100年,只有两个老鼠显示溃疡溃疡发生率为33.30%,平均溃疡数量每鼠0.66毫米,平均累积每鼠溃疡长度为1.16毫米。
集团V,六个老鼠管理ketorolac ketorolac-Ethyl纤维素固体分散,只有两个老鼠显示溃疡溃疡发生率为50.00%,平均溃疡数量每鼠0.93毫米,平均累积每鼠溃疡长度为1.86毫米。
结果表明ketorolac固体分散系统发病率显著降低溃疡,溃疡数量每鼠和累积长度溃疡大鼠(p < 0.05),与数据的ketorolac集团管理相同的剂量。
第六组,六大鼠服用ketorolac微胶囊ketorolac-Eudragit RS 100一样控制表明溃疡发生率为零,没有人发展溃疡总老鼠的这组(所有的胃都是正常的类型)。
第七组,六个老鼠服用ketorolac微胶囊的ketorolac-Eudragit RL 100年,只有一个老鼠显示溃疡溃疡发生率为16.66%,平均溃疡数量每鼠0.33毫米,平均累积每鼠溃疡长度为0.83毫米。
第八组,六个老鼠服用ketorolac乙基纤维素微胶囊,两只老鼠显示溃疡溃疡发生率为33.30%,平均溃疡数量每鼠0.89毫米,平均累积每鼠溃疡长度为1.32毫米。
结果表明,封装的ketorolac载体和药物的缓慢扩散到粘膜媒体可以减轻胃溃疡的问题。
微型胶囊ketorolac使用Eudragit从而Eudragit RL100以及乙基纤维素聚合物在药物(1:3)的比例显著降低胃刺激和胃溃疡相比免费药物(p < 0.05)。
根据粘膜损伤的严重程度,每个标本都分配一个分数。分数平均和平均评分列表作为药物暂停的溃疡指数。六决定了每个悬挂(在所有六个老鼠从每个治疗组)(35]。溃疡指数提出了所有动物组表4。
| 治疗 | 溃疡指数 |
|---|---|
| 我组(对照组) | 0.00±0.0 |
| 集团IIKetorolac(5毫克/公斤) | 5.30±0.32 |
| 集团IIIketorolac-Eudragit RS 100固体分散 | 0.31±0.27 |
| 集团IVketorolac-Eudragit RL 100固体分散 | 0.58±0.07 |
| 集团Vketorolac-Ethyl纤维素固体分散 | 0.83±0.34 |
| 集团V1 ketorolac-Eudragit RS 100微胶囊 | 0.00±0.00 |
| 集团VIIketorolac-Eudragit RL 100微胶囊 | 0.33±0.41 |
| 集团VIIIketorolac-Ethyl纤维素微胶囊 | 0.52±0.61 |
表4。ketorolac的影响,其固体分散系统以及微胶囊技术在溃疡指数
从表中,很明显,我组(对照组)的零溃疡发病率显示溃疡指数为零。第二组(ketorolac 5毫克/公斤)显示溃疡指数为5.34。第三组(ketorolac固体分散ketorolac-Eudragit从而)显示溃疡指数为0.31。第四组(ketorolac固体分散ketorolac-Eudragit RL100)显示溃疡指数为0.58。组V (ketorolac ketorolac-Ethyl纤维素的固体分散显示溃疡指数为0.83
结果表明,ketorolac固体分散系统显著降低溃疡指数(p < 0.05),而ketorolac集团的数据相同的剂量。
组六世(ketorolac微胶囊ketorolac-Eudragit RS 100)显示溃疡指数为零。第七组(ketorolac微胶囊的ketorolac-Eudragit RL 100)显示溃疡指数为0.33。集团八世(ketorolac ketorolac-Ethyl纤维素微胶囊)显示溃疡指数为0.52。
结果表明,封装的药物载体和药物的缓慢扩散到粘膜媒体可以减轻胃溃疡的问题。微型胶囊的ketorolac显著降低胃刺激和胃溃疡相比免费药物(p < 0.05)。
宏观检验对照组大鼠胃的蒸馏水管理以及鼠胃ketorolac管理,其固体分散系统也提出了微胶囊在图1 gydF4y2Ba。
图1:代表图像显示大鼠胃组织形态学变化ketorolac管理后,其固体分散体,以及与不同的聚合物微胶囊。
总值对照组胃腔的研究显示,完全一个明显的关于正常rauga和正常的胃黏膜黏液覆盖层(图1一个)。
老鼠的肚子,服用剂量ketorolac(5毫克/公斤),显示销点血性区域以及广泛出血的血液凝块的红点(图1 b)。
一份鼠胃ketorolac-Eudragit从而固体色散公式,显示正常胃粘膜小面积覆盖着一层厚厚的粘膜充血(图1 c)。
一份鼠胃ketorolac-Eudragit RL100固体色散公式,显示出大面积的覆盖着一层厚厚的粘膜充血(图1 d)。
一份鼠胃ketorolac-Ethyl纤维素固体色散公式,显示广泛充血小出血面积覆盖着一层厚厚的粘膜(图1 e)。
一份鼠胃ketorolac-EudragitRS100微胶囊公式显示没有检测到溃疡胃粘膜表面的斑点或任何损伤组织形态(图1 f)。
一份鼠胃ketorolac-EudragitRL100微胶囊公式显示正常胃粘膜引起拥堵的焦点区域覆盖着一层厚厚的粘液(图1 g)。
一份鼠胃ketorolac-Ethyl纤维素微胶囊公式显示一个看上去正常的胃黏膜小销指出出血性粘液覆盖面积(图1 h)。
ketorolac的影响,其固体分散和微胶囊在胃组织组织病理学是在公式(图2 gydF4y2Ba)。
图2:代表图像显示组织学观察大鼠胃组织中ketorolac管理后,其固体分散体,以及与不同的聚合物微胶囊。
粘膜标本的组织病理学模式研究了通过检查治疗的组织学和控制样品。
组织病理学检查Hx & E染色胃的部分控制老鼠(n = 6)管理的蒸馏水,显示所有六个动物显示完全正常胃粘膜粘液过剩层(图2一个)。
大鼠(n = 6)管理ketorolac(5毫克/公斤),组织病理学检查显示,所有六个动物显示明显坏死严重扩张胃粘膜充血血管板properia严重水肿的炎性细胞(中性粒细胞浸润)渗透,也表面粘膜层显示显著的拥堵和坏死(图2 b)。
大鼠(n = 6)管理ketorolac-Eudragit从而固体分散,组织病理学检查显示胃组织的动物显示表面(水肿)粘膜肿胀明显厚粘膜覆盖层(图2 c)。
在大鼠(n = 6)管理ketorolac-Eudragit RL100固体分散,组织病理学检查显示胃组织的动物显示表面退化细胞肿胀发炎细胞渗透(图2 d)。
在大鼠(n = 6) ketorolac-Ethyl纤维素固体分散管理,组织病理学检查显示胃组织的动物显示完整的胃上皮细胞和壁细胞类似于那些观察控制喂白开水(图2 e)。
大鼠(n = 6)管理ketorolac-Eudragit从而微胶囊,组织病理学检查显示胃组织的动物显示轻度拥堵的板properia以最小的扩大胃隐窝和多余的细胞间粘液分泌物(图2 f)。
大鼠(n = 6)管理ketorolac-Eudragit RL100微胶囊,组织病理学检查显示胃组织的动物显示轻度拥堵的板properia以最小的扩大胃隐窝和多余的细胞间粘液分泌物(图2 g)。
大鼠(n = 6)管理ketorolac-Ethyl纤维素微胶囊,组织病理学检查显示,所有六个动物显示表面焦溃疡粘膜浅层覆盖与周边吞下退化和过度覆盖黏液层由炎症细胞(图2 h)。
从结果很明显,使用ketorolac一剂(5毫克/公斤)产生最大的胃损伤。溃疡指数,每大鼠溃疡,溃疡累积长度每鼠和溃疡发生率大与其他组相比,固体分散或微胶囊(p < 0.05)。
经过政府的一剂ketorolac-Eudragit RS 100固体色散公式,显著减少83.34%,产生溃疡的活动比自由相同剂量的药物对两组的溃疡指数。
经过政府的一剂ketorolac-Eudragit RL 100固体色散公式,显著减少66.70%,产生溃疡的活动比免费药物相同的剂量对两组的溃疡指数。
经过政府的一剂ketorolac-Ethyl纤维素固体色散公式,显著减少50.00%,产生溃疡的活动比免费药物相同的剂量对两组的溃疡指数。
管理的一剂ketorolac-Eudragit RS 100微胶囊配方,显著减少100%,产生溃疡的活动比免费药物相同的剂量对两组的溃疡指数。
管理的一剂ketorolac-Eudragit RL 100微胶囊配方,显著减少83.34%,产生溃疡的活动比自由相同剂量的药物对两组的溃疡指数。
经过政府的一剂ketorolac-Ethyl纤维素微胶囊配方,显著减少66.70%,产生溃疡的活动比免费药物相同的剂量对两组的溃疡指数。
胃粘膜的完整性取决于之间的平衡积极(盐酸、胃蛋白酶)和保护性因素(粘液和HCO3-secretion,前列腺素,粘膜血流,一氧化氮)(36]。
有效的治疗不仅取决于酸分泌的封锁,但也增加产量的因素负责保护胃粘膜,从而避免损伤上皮(37]。
抑制前列腺素的合成是公认的中央机制发生胃肠道损伤(38]。
这是由于抑制环氧酶酶转换不饱和脂肪酸(在细胞损伤时释放)花生四烯酸等前列腺素。在胃里,前列腺素合成是保护由于增强粘膜血流量和刺激粘液和碳酸氢盐分泌39]。
相比之下,在关节炎,前列腺素调节疼痛和炎症的一些组件。环氧酶识别的两个亚型,COX1-predominating在胃里和一个诱导炎症cox - 2表达网站提供的前景分离的有利影响抑制前列腺素合成抑制它的有害影响的关节在胃里(40]。
本调查的主要目的是要确定enteric-polymers提供保护ketorolac-induced损害胃粘膜。本研究结果表明,使用的enteric-polymers能够提供保护胃粘膜对全身的ketorolac胃损伤。在我们的大多数实验中,全身的ketorolac胃溃疡是最大限度地保护涂层与enteric-polymers剂量的5毫克/公斤(美联储口头)。
结果已确认的宏观和微观观察标明胃胃粘膜组织损伤后ketorolac治疗。这粘膜损伤被发现时保护老鼠使用不同类型的公式不同类型的肠溶的聚合物。观察最大保护,以防ketorolac-Eudragit RS 100微胶囊公式(美联储口头)
组织学研究表明,这是明显的从宏观以及微观的研究,当enteric-polymers在有效使用比率(1:3),一个完整的保护组织形态学观察,没有溃疡,再次表明这些聚合物的有效性对全身的ketorolac胃溃疡大鼠。
固体分散系统的结果表明,固体分散系统可以保护药物在一定程度上以良好的方式。
封装的ketorolac载体和药物的缓慢扩散到粘膜媒体可以减轻胃溃疡的问题。微型胶囊ketorolac使用Eudragit从而Eudragit RL100以及乙基纤维素聚合物在药物(1:3)的比例显著降低胃刺激和胃溃疡相比免费药物。
从微胶囊的结果,很明显,微型胶囊技术比固体分散技术在涂层效率以及药物释放。微型胶囊技术有很大的作用,减少产生溃疡的以及其他gastro-toxic ketorolac的副作用。
很明显,当地的主要贡献ketorolac产生溃疡的影响可以减少发病率和大小的赞赏溃疡后肠溶制剂的使用。
可以克服的问题,在使用ketorolac胃损伤,通过避免接触药物的胃肠道的ulcer-prone区域。