研究和评论:药理学和毒雷竞技苹果下载理学研究杂志》上。
菜单e-ISSN: 2322 - 0139 p-ISSN: 2322 - 0120
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制药学、制药科学学院ofraraquara,大学Estadual保利斯塔人“Julio de Mesquita球场”——UNESP raraquara,巴西圣保罗。
收到日期:15/09/2014修订日期:22/09/2014接受日期:29/09/2014
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内,蛋白酶抑制剂用于治疗艾滋病毒感染,是包裹着β-cyclodextrin由于其低水溶性和生物利用度差,客观的改善目标内的溶解度随后低剂量管理,增加病人坚持治疗。七岁以下儿童通常无法吞咽固体药物,特别是300年平板电脑,400或600毫克,如内。适合儿童阅读的成人药物,药片或胶囊通常加工调整剂量和促进吞咽,但在大多数情况下,他们不支持药物。因此,络合发达是非常有趣的。最后世界卫生大会发起了全球运动„使药品孩子sizea。药物的溶解度的测定生物药剂学分类系统的基本组成部分。与pH值8.0本研究纯净水,醋酸缓冲0.05米pH值4.5,磷酸盐缓冲0.2 pH值6.8和磷酸脂0.2 0.5%渐变pH值3.0进行评估内的溶解度:β-cyclodextrin复杂。在所有解散媒体测试复杂显示免费药物溶解度至少5倍。
生物药剂学分类系统,儿童尺寸,内:β-cyclodextrin,溶解度。
内(图1),蛋白酶抑制剂用于治疗艾滋病毒感染、低溶解度在waternd可怜的生物利用度,因此它在相对高剂量requiresdministration为了展览治疗效果(1- - - - - -2]。
图1:化学结构的内(ca - 206361-99-1)。
分子的重要特征,需要考虑基本fornti-HIV effectsre溶解度,固体分子的程度被解散(从表面释放3在生物体液),和稳定。当这些propertiesre不利的一些特定的药物,formulationnd processinglternatives可以使用tochieve最大治疗获得(4]。
解散是指药物从固体phasend moleculesre释放的过程进入解决方案阶段,依赖于时间代表thective物质的释放的最后一步(5]。剂型的药物释放取决于药物溶解度特性井制定componentsnd工厂的过程。
药物的溶解度取决于其分子propertiesnd itsbility与水分子形成氢键。因素(pKa、pH值、多态性、粒子大小、剂型、辅料,生产流程,肠道转运,能动性,volumend肠道fluidsffect组成药物的溶解度。
根据美国食品药品管理局(6),药物的溶解度是由溶解的高剂量探讨立即释放剂型在250毫升的体积,或更少,缓冲溶液pH值的范围在1.0 - 7.5 t温度37°C。
药物的溶解度的测试必须执行的方法,平衡,电位或内在解散。平衡法是最常用的,药物的饱和浓度,speednd时间ofgitationre基本[6]。
的溶解度参数用于drugsccording生物药剂学分类系统的分类(BCS),井肠道通透性的药物。现在的BCS becamen配方的发展的重要工具。
内:β-cyclodextrin复杂(图2)进行了客观的改善darunaviriming随后thedministration的溶解度较低的dosesnd增加patientdherence治疗(2]。因为使用小剂量thedverse药物reactionsnd药物interactionsssociated withntiretroviral疗法可以减少。值得记住的是,在治疗慢性中度毒性可导致严重的并发症(4]。
图2:内:β-cyclodextrin复杂,b组。
sevenre以下儿童通常无法吞咽固体药物,特别是高强度剂300,400或600毫克,一般剂量内。makedult药物适合儿童、平板电脑或capsulesre经常处理todjust dosagesnd促进吞咽。然而,液体配方,对于儿科药物治疗,导致安全的日益关注,efficacynd质量。因为感官缺陷导致tovoidancend reduceddherence toRV治疗regimesnd减少药物的生物利用度被发现在许多情况下(7]。
Correand同事就可见一斑,因为死亡率的减少艾滋病毒/ AIDSfter介绍ofntiviral治疗患者来说具有特别重要的高生活期望儿科患者。然而,治疗感染艾滋病病毒的儿童仍然挑战艾滋病毒治疗,尤其是一岁以下儿童(1]。
最后世界Healthssemblypproved决议“最佳儿童药物”nd最近发起了全球运动„使药品孩子大小?(7]。因此,darunavir当包裹着β-cyclodextrin溶解度的增加将导致更好的治疗方案fordultsnd孩子thatreble吞下小药片或胶囊。
本研究的目的是确定包含复杂的内的溶解度:β-cyclodextrin,根据建立的标准BCSnd比较他们的结果与那些获得免费药物,以前我们的研究小组研究了8]。
材料
使用的材料是darunavir:β-cyclodextrin复杂(2),免费darunavir很多SRP07000d(红杉研究产品,英国)ndβ-cyclodextrin (MW = 1135),请提供火箭(法国)。
方法
这个溶解度研究waspplied shake-flask方法。420瓶马孵化器(马可尼TM),1800分光光度计紫外线(日本岛津公司TM与1厘米)和石英比色皿使用光路。
免费药物溶解度测试,药物测试由饱和shake-flask平衡溶解度测量方法。溶解度是评估使用生理相关solutioncetate缓冲pH值4.5,磷酸盐缓冲pH值3.0,磷酸缓冲pH值3.0与0.5% Tweennd纯净水。用5毫升的介质被加热到37°±0.5加元beforedding largemount darunavir原材料。内:β-cyclodextrin complexnmount粉末相当于5毫克的darunavir重onnnalytical平衡模型DV215CD (OhausTM)从池内:β-cyclodextrinnd转移到每个试管包含300μL相同的测试解决方案。
管的密封与parafilmnd rotatedt 60 rpm轨道振动平台孵化器。在72小时样本通过亲水膜过滤的聚四氟乙烯(PTFE)孔隙大小为0.45 mnd直径47.0 mmnd一些稀释。内免费药物,0.2毫升的过滤用移液器吸取到5毫升容量瓶稀释相同的媒介。darunavir:β-cyclodextrin复杂20μL滤液稀释varyingmounts解散的中长期obtainbsorbance ofbout第0.5光谱光度测量的读数performedt 267海里的零阶导数紫外光谱。将解决方案measuredt 276海里的一阶导数紫外光谱,lways使用解散媒体空白。用分光光度法测定以前验证(9]。每个介质中的溶解度决心一式三份。
计算浓度进行了标准包含免费darunavirtμg 15毫升的浓度1对于每个测试解决方案。内自由drugnd darunavir的结果:β-cyclodextrin复杂comparednd角色执行的复杂内溶解度进行了评价。
的图3显示包含内的试管:β-cyclodextrinnd excesst tubefter底部的72小时的测试。
图3:管含有(A)内:β-cyclodextrin (B)在磷酸缓冲溶液与0.5%渐变pH值3.0,0.05米(C) 72小时后在60瓶rpm和37°C±0.5°C。(D)的细节出现沉淀,确保解决方案的饱和度。
自由darunavirt Thebsorbance值15毫克ml-1溶剂浓度testedre所示表1。
表1:吸光度值内自由在不同溶剂的浓度15毫克毫升1
表2显示了不同溶剂稀释表现的比较测试,以获得samebsorbance价值。
表2:需要稀释获得大约大约相同的内的每个样品的吸光度值:β-cyclodextrin复杂的溶解度测试
证明β-环糊精notbsorbt波长使用,使用β- cyclodextrinlone整个测试完成。所示的valuesre表3。
表3:β-cyclodextrin吸光度的值在不同的溶剂
自由darunavir溶解度较低,主要是如果darunavir相比:β-cyclodextrin数据。过滤的dilutionpplied免费药物样品0.2毫升的样品2毫升的测试解决方案。所示的resultsre表4。
表4:溶解度的免费内访问的平衡方法
药物的溶解度取决于其分子propertiesnd itsbility与水分子形成氢键。
内的溶解度测试:β-cyclodextrin复杂评价四种溶剂、纯净水和pH值8.0,cetate缓冲pH值4.5,0.05米磷酸磷酸缓冲pH值0.2米6.8黄油0.05 0.5%渐变pH值3.0。自由darunavir礼物pH值5.0 5的pKa值1.66,1.76,7.75,14.31 11.43。包含复杂的pH值4.5。Weaklycidic药物,暴露于溶解介质pKa pH值大于药物溶解度增加。因此,生物利用度isffected pH值的变化在药物的溶解,甚至nd的变化制定药品形式(3]。
结果表明,β-cyclodextrin复杂导致大大增加药物溶解度。复杂的28倍溶解度比免费darunavir incetate缓冲溶液pH值0.05公吨4.5;23倍当使用水净化,22倍当使用磷酸缓冲溶液pH值0.2公吨6.8 5次当使用磷酸缓冲溶液与0.5% Tweent pH值3.0 0.05米。
Thismazing改善内的溶解度可以解释为药物的结晶形状的变化。内:β-cyclodextrin hasmorphous形式。形态形成药物rapidlyqueous dissolutionndre一般betterbsorbed,自从moleculesre randomlyrranged,需要更少的能量相互分离,导致更快的解散10]。darunavir溶剂化形式,商业形式的药物(11),有水晶形体命令形式的分子打破thempart需要更多的能量。可能是由于人数,包含复杂的显示更高的溶解度inll溶剂相比,自由内进行测试。
药物的溶解度的测定是基本部分BCSnd currentlylsossumes伟大的政治重要性,因为这个测试,渗透率,constitutesn基本准则bio-exemption获得登记genericnd类似的药物。bio-exemption使costnd药物开发时间的减少,有利于病人的havingccess便宜的药物,导致符合药物治疗,和公共卫生,通过更大的多样性的药物治疗大量疾病。
溶解度测试包含复杂darunavir:β-cyclodextrin是由平衡溶解度methodnd显示高于自由药物inll解散媒体测试,这使得这recentdvancement制药technologyn ofntiretroviralnd用于公共卫生的重要里程碑。
我们必须记住,治疗失败不是onlyffects患者的生活质量,butlso大大有助于卫生系统(的经济负担4]。因此,络合发达非常有趣,从技术角度viewnd金融(2]。
Theuthorscknowledge CNPq(巴西,巴西利亚)FAPESP(圣保罗,巴西),必须占州政府斗篷(巴西圣保罗)nd PADC /自由现金流量/ UNESP (Araraquara、巴西)。
