研究与评论:药理学与毒雷竞技苹果下载理学研究杂志
菜单e-ISSN: 2322-0139 p-ISSN: 2322-0120
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圣保罗Estadual Paulista大学药学院制药系“Júlio de Mesquita Filho”- UNESP,raraquara, São Paulo，巴西。
收到日期:15/09/2014修订日期:22/09/2014接受日期:29/09/2014
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达若那韦(Darunavir)是一种用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂，由于其在水中的溶解度低，生物利用度低，因此与β-环糊精络合，目的是提高达若那韦的溶解度，从而降低给药剂量，增加患者对治疗的依从性。7岁以下的儿童通常无法吞咽固体药物，特别是300、400或600毫克的片剂，如达若那韦。为了使成人药物适用于儿童，通常会对片剂或胶囊进行加工，以调整剂量并促进吞咽，但在大多数情况下，片剂或胶囊并不支持药物。因此，络合反应的发展是非常有趣的。上届世界卫生大会发起了“让儿童用药”全球运动sizeâ。药物溶解度的测定是生物制药分类系统的基本组成部分。本研究以pH 8.0的纯净水、0.05 M pH 4.5的醋酸缓冲液、0.2 M pH 6.8的磷酸盐缓冲液和0.05 M pH 0.5 % Tween pH 3.0的磷酸酯为研究对象，考察了达若那韦:β-环糊精配合物的溶解度。在所有测试的溶解介质中，复合物的溶解度至少比游离药物大5倍。
生物制药分类系统，儿童大小，达若那韦:β-环糊精，溶解度。
内(图1)，用于治疗HIV感染的蛋白酶抑制剂，在水中溶解度较低，生物利用度较差，因此需要以较高剂量给药才能发挥疗效[1-2］．
图1:达若那韦的化学结构。
需要被认为是hiv效应所必需的分子的重要特性溶解度，即固体分子通过溶解从表面释放的程度[3.]，以及生物流体的稳定性。当这些特性对某些特定药物不利时，可采用配方和加工替代品以获得最大的治疗收益[4］．
溶出是指药物分子从固相释放进入溶液相的过程，该过程取决于药物释放最后一步的时间[5］．药物从剂型上的释放取决于药物的溶解度特性、配方成分和生产工艺。
药物的溶解度取决于它的分子性质以及它与水分子形成氢键的能力。pKa、pH、多态性、粒径、剂型、辅料、制造工艺、肠道转运、运动性、肠液体积组成等因素影响药物的溶解度。
根据食品及药物管理局[6]，药物的溶解度是通过在pH 1.0 ~ 7.5t，温度37℃的范围内，将较大剂量的n即刻释放剂型溶解在250ml或更少的缓冲溶液中来确定的。
药物溶解度的测定必须采用平衡溶度法、电位溶度法或固有溶度法。用得最多的是平衡法，其中药物的饱和浓度、给药速度时间基本为[6]。
溶解度是生物制药分类系统(BCS)中用于药物分类的参数，它反映了药物的肠道通透性。如今，BCS已成为开发配方的重要工具。
达若那韦:β-环糊精复合物(图2)，目的是提高达若那维林的溶解度，随后给予低剂量，增加患者对治疗的依从性[2］．由于使用小剂量，与抗逆转录病毒治疗相关的药物不良反应和药物相互作用可以减少。值得记住的是，在长期治疗中，即使中等毒性也会导致严重的并发症[4］．
图2:达若那韦:β-环糊精复合物，簇-b。
七岁以下儿童通常无法吞咽固体药物，特别是高强度剂量300,400或600mg，通常剂量为达若那韦。为了使成人药物适合儿童服用，片剂或胶囊通常被加工成合适的剂量，便于吞咽。然而，液体制剂作为儿科药物治疗的重要组成部分，其安全性、有效性和质量越来越受到关注。由于在许多情况下发现了导致药物生物利用度降低的感官缺陷，从而导致对v治疗方案的有效性降低[7］．
正如Corrêand同事所强调的那样，由于艾滋病毒/艾滋病死亡率的降低，引入非病毒治疗后，对高预期寿命的患者和儿科患者特别重要。然而，艾滋病毒阳性儿童的治疗仍然是艾滋病毒治疗的挑战，特别是一岁以下的儿童[1］．
上一届世界卫生大会通过了“儿童最佳药物”决议，最近又发起了“使药物适合儿童?”［7］．由此可见，达若那韦与β-环糊精配伍后溶解度的增加，可为难以吞咽小片或胶囊的儿童提供更好的治疗方案。
本研究的目的是测定包合物达若那韦:β-环糊精的溶解度，根据BCSnd建立的标准，将其结果与本课题组之前研究的游离药物的结果进行比较[8］．
材料
所用材料为达若那韦:β-环糊精配合物[2]，免费darunavir lot SRP07000d (Sequoia Research Products, UK)和β-环糊精(MW = 1135)，由Roquette(法国)提供。
方法
为了进行溶解度的研究，采用了摇瓶法。摇床培养箱MA 420(马可尼TM)，分光光度计UV 1800(岛津TM)和1厘米光程的石英试管。
游离溶解度试验采用饱和摇瓶法进行平衡溶解度测定。用生理相关溶液——鲸酸盐缓冲液pH 4.5，磷酸盐缓冲液pH 3.0，磷酸盐缓冲液pH 3.0与0.5%二乙基纯净水进行溶解度评价。使用5 mL培养基，加热至37°C±0.5，然后加入大量达若那韦原料。对达若那韦:在DV215CD (OhausTM)天平模型上从达若那韦池中称量相当于5 mg达若那韦的粉末:β-环糊精转移到每个含有300 μL相同测试溶液的试管中。
在轨道摇床培养箱中以每分钟60转的速度将试管密封。72小时后，样品经孔径为0.45 mm、直径为47.0 mm的聚四氟乙烯(PTFE)亲水膜过滤，并进行稀释。对于不含达那韦的药物，过滤后0.2 mL移液管入5ml容量瓶，用相同的培养基稀释。对达若那韦:将β-环糊精配合物20 μL滤液稀释于不同浓度的溶出介质中，吸光度约0.5 nm，分光光度读数在零阶导数紫外光谱上为267 nm。所有溶液在276 nm的一阶导数紫外光谱中测量，总是使用溶解介质空白。所使用的分光光度法先前已验证[9］．在每种介质中的溶解度分别测定为三份。
计算浓度时采用含游离达鲁那韦特标准品，浓度为15 μg mL－1对于每个测试的解决方案。比较了达若那韦游离药地、达若那韦:β-环糊精配合物对达若那韦溶解性的影响。
的图3试验72小时后，含有达若那韦- β-环糊精的试管底量最大。
图3:试管中含有(A)达若那韦:β-环糊精(B)在0.05 M的磷酸盐缓冲溶液中，0.5% Tween pH 3.0， (C)在摇床上摇72小时，转速60转，37°C±0.5°C。(D)沉淀存在的细节，确保溶液的饱和。
15 mg ml-1浓度的游离达若那韦在溶剂测试中的吸光度值见表1．
表1:15 mg mL浓度下游离达那韦在不同溶剂中的吸光度值－1
表2显示用不同溶剂进行稀释以获得相同吸光度值的比较。
表2:在溶解度测试结束时，每个达若那韦- β-环糊精复合物样品获得近似相同吸光度值所需的稀释量
为了证明β-环糊精不吸收所使用的波长，整个实验是用β-环糊精进行的。值显示在表3．
表3:β-环糊精在不同溶剂中的吸光度值
游离达若那韦溶解度相对较低，主要是与达若那韦:β-环糊精数据比较。游离药物过滤后的样品用0.2 mL样品稀释到2 mL测试溶液。结果显示在表4．
表4:用平衡法测定游离达若那韦的溶解度
药物的溶解度取决于它的分子性质以及它与水分子形成氢键的能力。
在达若那韦:β-环糊精配合物的溶解度测试中，考察了四种溶剂:pH 8.0的纯净水、pH 4.5的鲸酸盐缓冲液0.05 M、pH 6.8的磷酸盐缓冲液0.2 M、pH 3.0的磷酸盐黄油0.05 M。游离达若那韦的pH值为5.0,pKa分别为1.66、1.76、7.75、11.43和14.31。包合物pH为4.5。弱毒性药物暴露在pKa大于药物pH值的溶出介质中往往溶解度增加。因此，生物利用度受到药物溶解过程中pH值变化的影响，甚至受到药物形式配方变化的影响[3.］．
结果表明，β-环糊精配合物极大地提高了药物的溶解度。该配合物的溶解度比游离达若那韦灌浆缓冲液0.05 Mt pH 4.5高28倍;用纯化水23次，用pH 0.2 Mt磷酸盐缓冲液22次，用0.05 M 0.5% Tweent pH 3.0磷酸盐缓冲液5次，6.8次。
达若那韦溶解度的惊人提高可以用药物晶体形态的变化来解释。达若那韦:β-环糊精非晶型。形态药物具有快速溶解性，通常更易于吸收，因为分子是随机排列的，彼此分离所需的能量更少，因此溶解速度更快[10］．达若那韦的溶剂化形式，即该药物的商业形式[11]，具有有序分子的结晶形式，需要更多的能量才能将其分解。与游离达若那韦相比，包合物在各种溶剂中表现出更高的溶解度。
药物溶解度的测定是目前bcd的基本组成部分，具有重要的政治意义，因为该测试与渗透性一起构成了获得仿制药和类似药生物豁免注册的基本标准。生物豁免能够减少药物开发的成本时间，这有利于患者获得更便宜的药物，从而使他们遵守药物治疗，并通过拥有更多样化的药物来治疗大量疾病，从而有利于公众健康。
溶解度测试包合物达若那韦:β-环糊精采用平衡法进行溶解度测试，其溶解度高于所测试的游离药物滴入溶出介质，使这一最新的制药技术进步成为抗逆转录病毒药物应用于公共卫生的重要里程碑。
我们必须记住，治疗失败不仅会影响患者的生活质量，而且还会严重加重卫生系统的经济负担[4］．因此，无论是从技术角度还是从金融角度来看，络合化的发展都是非常有趣的。2］．
Theuthorscknowledge CNPq (Brasília，巴西)，FAPESP (São Paulo，巴西)，CAPES (São Paulo，巴西)和PADC/FCF/UNESP (Araraquara，巴西)。
