聚合物对盐酸二甲双胍的晶体生长的影响。

文摘

盐酸二甲双胍的结晶溶剂蒸发法是在亲水和疏水性聚合物进行调查的影响聚合物的聚集微晶体外。透明,棱柱形晶体(大小:7×2×1.5 mm3)在亲水聚合物结晶羟丙甲纤维素(HPMC)和长杆状的晶体(大小:20×2×1.5 mm3)习惯在疏水性聚合物聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)。的晶体结构使用单晶x射线衍射方法测定。形态学研究显示,增长是著名的轴和突出面{001}的习惯。柱状晶体习性是有界的,面临面{110}{020}和角落。红外光谱谱作业了,吸收带指纹识别。热稳定性和使用热量热法分析了热分解温度范围30 -700°C。

关键字

晶体生长、盐酸二甲双胍、晶体形态、XRD、红外光谱、热分析

介绍

结晶从解决方案的初步步骤生产制药固体,确定材料的物理性质。结晶条件的变化可以改变晶体性质如粒径、形状和纯洁,力学和热力学性质。和这些参数会导致最后的压片过程。因此结晶被认为是一位杰出的步骤,以确保所需的特点和所需的药品性能。单一晶体可以通过几种方法如:融化的增长,解决增长,流量增长和水热合成。在高温和低温溶液生长,后者是一个简单和便宜的方法种植优质单晶。晶体的生长从低温溶液增长需要精心的策划和耐心和需要数周或数月的时间。显然,主要优势是低增长的温度和更好的晶体质量缺陷更少的相比,晶体生长直接从他们的融化[1]。一些药物晶体增长了作者最近(2、3、4)。

盐酸二甲双胍盐酸盐(C4H11N5.HCl) (1, 1-Dimethylbiguanide),是一种口服anti-hyperglycemic药物,属于双胍类。它长期以来一直用于2型糖尿病非胰岛素依赖的管理,尤其是饮食本身并不实现体重和血糖正常化[5]。盐酸二甲双胍(MH)是一种亲水性药物和商用几个贸易项下的名字。他们是盐酸二甲双胍IR(立即释放)和盐酸二甲双胍SR(缓释)或盐酸二甲双胍ER / XR-extended释放)(MHSR)。直接压缩方法被广泛用于制备MHSR [6、7]。成功的压实取决于crystallinity-related属性的组合,这些应该是更好的被研究每种药物的物理压实[8]。同时,晶体习性和内部结构的药物可以打扰压缩性[9]。配方的压片过程中遇到了挑战MHSR由于其压缩性,高剂量和高水溶性[10]。将药物矩阵的亲水性和疏水性聚合物已成功用于持续释放的发展输送系统提供所需的发布概要文件[11]。这些聚合物影响化学稳定性、压实性和变异性的物理化学特征[12]。 Several matrix formulations of MH have been experimented. However, the data related to crystallinity and compactability properties are not available in literature for MH [8]. Also the influence of polymers on the crystal habit and hence the dissolution character of the drug were not reported.

MH存在于两个不同的多晶型物——热力学稳定的形式(形式)[13]和亚稳态变形(II)形式有单斜结构[14]。本研究的主要目的是调查的角色HPMC和PVP MH的晶体结构和特点。单晶x射线衍射方法确定晶体结构。生长晶体的形态分析及其可能的影响在平板配方进行了探讨。傅里叶变换红外(FTIR)光谱分析。热稳定性和热分解也在等温条件下进行分析。

实验

晶体生长

盐酸二甲双胍从USV有限公司购买,印度。HPMC低粘度等级5 (cps)和PVP K30从美国购买d .精细化工分公司,印度孟买。不同浓度的水溶液(0.1 - 1.0米)的MH准备使用双重蒸馏紫外线处理过的水和母液。晶体生长的实验进行了两套。我,亲水聚合物HPMC是溶解在药物聚合物母液1:0.25比(w / w)。这是水晶自然在MH普通配方的研究。第二,亲水聚合物HPMC和疏水性聚合物PVP K30溶解在药物聚合物母液1:0.25:0.25比(w / w)研究晶体性质在MHSR配方。这些液体转移到晶体生长血管(50毫米直径的培养皿)和维护≈27°C的环境温度在修改后的晶体生长缓慢的溶剂蒸发室。

x射线衍射分析

单晶x射线衍射晶体的研究习惯使用Enraf-Nonius cad 4衍射仪,使用MoKα(λ= 0.71073)。胞参数得到的最小二乘优化设置79反射的角度。

晶体结构和包装

晶体结构由Bravais-Friedel-Donnay-Harker方法模拟使用晶体结构数据(BFDH)[15]和理论结晶形态与晶体生长。产生变形的面孔被索引。分子包装了MH水晶的CIF文件导入汞3.1 [16]。

红外光谱分析

MH晶体颗粒和溴化钾(KBr)由应用15吨液压机的压力。球被扫描的波长范围400 - 4000 cmA¯€A1使用8400年代日本岛津公司光谱仪红外光谱的分辨率4 cm - 1和2毫米/秒的扫描速度。FTIR光谱与标准光谱的官能团[17]。

热分析

同时热重分析(TGA)和差热分析(DTA)的粉末样品进行了MH晶体生长的温度范围25°C到700°C的恒定的加热速度10°C /分钟使用珀金埃尔默,钻石热分析仪。的氧化铝坩埚使用是作为参考样本。

结果与讨论

透明,柱状晶体的大小:7×2×1.5 mm3 MH -亲水聚合物水溶液的HPMC和透明,长棒的大小:20×2×1.5 mm3 MH -亲水聚合物HPMC和疏水性聚合物PVP K30结晶在几天(图1)。最佳晶体生长MH的浓度为0.75 m。移动习惯[18]和杆习惯[19]是在早期的报告文学。

晶格参数:= 7.99 (7)a, b = 14.01 (23), c = 7.99(8),β= 114.85(16)°和空间群P21 / c。这些值也同意发表在文献[13]的值。

产生变形的面孔是索引和{111}面造成的缺席的等价理论与晶体生长的晶体形态学MH (图2)。沿着轴和{001}突出面临增长突出指出生长晶体的特点。此外水晶被侧面有界面{110}{020}和角落。

介绍了MH的分子包装图图3,包装功能与晶体结构分析和关联。标题化合物结晶中心对称空间群的每个单元包含4个分子的细胞。

水晶包装是由于四个氢键。在这两个- h…Cl债券和氮…Cl键负责二甲双胍的集聚分子沿着一个轴的增长突出沿这个方向是晶体中观察到。相邻分子之间的锯齿形碳氮…N债券编织贡献沿着c -轴链的形成。因此表c -轴平行堆叠沿着轴形成导致的形成突出的脸在晶体{001}。这可以可视化图3一。

通常在结晶过程中,快速发展面临的存在;离开了水晶有限增长最慢的脸。一脸的增长率成正比的附件能源[20]。从而获得更大的附件能量更快的增长速度,因此它有更少的重要性与形态[21]。附件能量计算使用密勒指数和单胞尺寸[22]。附件计算能量的{111},{110},{020}和{001}是0.243,分别为0.155、0.143和0.139。因此附件能量的脸E111 > E110 > E020 > E001。因此,突出面{020}的习惯和最著名的面{111}的存在。

晶体从我收获,有定义良好的棱镜结构和案例二长棒。盐酸二甲双胍的习惯性的修改可能归因于聚合物的存在。通用MH药物由亲水聚合物(HPMC)。溶剂的亲水聚合物吸引水分子和支持饱和,从而使晶体长大的关键尺寸。MHSR药物由亲水(HPMC)和疏水聚合物(PVP)。排斥水分子的疏水性聚合物提高结晶使亲水聚合物吸收更多的水。因此,二甲双胍晶体生长棒。

移动定义良好的形态会比长板状或更适合为制锭杆类型,克服生产困难如流动性、坚持拳和压实。因此制锭MHSR的湿法亲水聚合物可能混合浆有利于结晶的晶体棱镜MH适合压实。因此疏水性聚合物可以通过喷雾技术应用作为外套比浸渍到平板电脑。这个过程也可以用于所有持续发布平板电脑。

MH晶体的红外光谱谱提出了图4。很强的吸收峰强度出现在3173年的地区,分别为3302和3375 cm - 1 h不对称和对称拉伸振动。高峰在3172 cm - 1是广泛的,因为它与碳氢键的不对称振动。强烈吸收乐队在1632 cm - 1和1576 cm - 1由于双胍类C = N伸展振动是指纹。脂肪族化合物的甲基伸展振动被观察到在1477 cm - 1和1410 cm - 1。碳氮脂肪族二元胺造成吸收带的拉伸强度较弱,发生在1220 - 1020 cm - 1的区域。这些乐队指出1121 cm - 1和1172 cm - 1。吸收乐队出现在低波数地区(900 - 400 cm - 1)将通常由于摇,扭曲,摇摆、剪切、弯曲或伸展振动的无机分子。碳氢键的平面弯曲(935 cm - 1, 737 cm - 1)和氨基摇(730 cm - 1, 692 cm - 1和644 cm - 1)振动属于这一类。C-N-C配位给出了吸收带600 - 400 cm - 1。 The bands due to out of plane bending mode were observed at 544 cm–1 and 431 cm–1. The high intensity of the former band is attributed to the overlap of bands with that of NH2 molecule. All the tentative assignments are listed in表1。

MH的DTA概要文件(图5)显示了三个吸热峰(227.08°C, 315.55°C和506.44°C)和两个放热峰(344.3°C和545.25°C)。第一个吸热峰在227.08°C表明盐酸二甲双胍的熔点指出文献[23]。

TGA的量化的质量损失发生在五个阶段。第一个质量损失(Δm = 10.28%)为239.9°C是归因于NH3分子的释放从标题化合物1,1-Dimethylbiguanide盐酸(1)和一个放热趋势肯定这离解。一个不稳定的中间体N - [N - (N, N-dimethylcarbamimidoyl) carbamimidoyl] - N, N-dimethylimidodicarbonimidic肼盐酸盐(2)和一个最终产品1,1-dimethyl-2-cyanoguanidine盐酸盐(3)可能会导致这一过程。化合物的形成(2)可能的质量损失5.1%相当于一半NH3分子进化由于化合物(1)的二聚作用。进一步加热导致的损失22.02%,消除HCl分子为275.3°C的化合物(3)。解放C2H4分子造成的质量损失16.94%,报304.9°C和复合(5)氰基胍(C2H4N4)可能形成。这种化合物分解成为dicyanamide (C2HN3)(6)和NH3造成的质量损失10.28%,报323.8°C。进一步加热导致质量损失16.32% (HCN)和16.91% (N2)为585.4°C和叶碳残留物。提出了估计的质量损失表2和分解方案中描述图6。

结论

透明,移动水晶和透明,长棒结晶的亲水聚合物HPMC和疏水性聚合物PVP分别从水溶液MH的自然蒸发的方法。单斜晶体的形式使用单晶x射线衍射方法被证实。形态学研究显示,{001}是著名的脸和增长突出的轴。官能团的振动模式,确定了盐酸二甲双胍的指纹吸收乐队使用红外光谱。盐酸二甲双胍的thermographic概要显示,双胍结构维护240°C,因此药物热稳定。

另一个有用的结果是MHSR的疏水性聚合物可能支持长棒在潮湿的晶体生长过程。自移动定义良好的形态会更合适的比长板状或为制锭杆类型,亲水聚合物可能混合浆和疏水性聚合物应用外套比浸渍到平板电脑。

确认

作者感谢大学拨款委员会,印度政府,提供主要的研究项目;Papanasam部长Thiruvalluvar学院教授s . s . Rajan Sri Sathya赛高等研究所Vidyagiri博士同意。Ravikumar, b . bloom博士实验室x射线晶体学,IICT,海德拉巴。

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