研究和评论:研究的生物雷竞技苹果下载学》杂志上
菜单ISSN: 2322 - 0066
ISSN: 2322 - 0066
燕切*静丁燕
生殖系规定,复旦大学,上海,中国
收到:截止2022年6月21日,手稿。工作- 22 - 67344;编辑分配:截止2022年6月24日,PreQC不。工作- 22 - 67344 (PQ);综述:11 - 2022年7月,质检不。工作- 22 - 67344;修改后:自2022年7月22日-,手稿。工作- 22 - 67344 (R);发表:2022年- 7月29日,DOI: 10.4172/2322——0066.10.6.002。
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背景:遗传因素是确定的凝血和抗凝过程平衡,然而,静脉相关的遗传变异血栓栓塞(VTE)尚不清楚。本研究旨在探讨潜在的分子机制和致病突变与静脉血栓栓塞(度)的差异表达基因通过确定VTE-related transcriptome-wide剖析和分析蛋白质结构在静脉血栓栓塞。
方法:两个基因表达数据集,GSE48000 GSE19151,从基因表达综合(GEO)访问数据库获得基因表达数据与静脉血栓栓塞有关。我们确定了静脉血栓栓塞患者和健康人之间的度使用R和执行功能富集分析,包括基因本体论(去)和《京都议定书》百科全书的基因和基因组(K蛋)分析。然后,Whole-Exome测序(韦斯)进行了25静脉血栓栓塞患者和17个正常的情况下,和致病性的结构性位置使用pyMOL错义突变被确定。最后,DGIdb数据库被用来选择候选药物治疗静脉血栓栓塞。
结果:232度被确定的地理数据库。这些度的重要功能是参与核糖体RNA降解过程和途径。值得注意的是,韦斯度和蛋白质结构分析的结果表明,组胺N-Methyltransferase (HNMT)(chr2: 138759649 C > T, rs11558538)可能是静脉血栓栓塞的主要诱发因素。此外,阿莫地喹、微量、阿司匹林、Metoprine, Dabigatran,苯海拉明筛查静脉血栓栓塞治疗。
结论:结果表明,HNMT(rs11558538 chr2: 138759649 C > T)可能是潜在的静脉血栓栓塞的诊断和治疗的目标。
静脉血栓栓塞;Transcriptome-Wide剖析;全外显子组测序;蛋白质结构;HNMT
静脉血栓栓塞:静脉血栓栓塞;度:差异表达基因;地理:基因表达综合;度:差异表达基因;韦斯:Whole-Exome测序;KEGG:京都基因和基因组的百科全书;HNMT:组胺N-Methyltransferase;主成分分析:主成分分析;个基点:生物过程;MFs:分子功能;CCs:蜂窝组件;单核苷酸多态性:单核苷酸多态性;INDELs: Insertion-Deletions。
静脉血栓栓塞(VTE)是全球第三个最常见的心血管疾病,其表现为深静脉血栓形成,肺栓塞,或两者兼而有之(1,2]。各种各样的流行病学研究表明,静脉血栓栓塞的发生率的特点是一个了不起的遗传和环境因素。在早期的流行病学研究,在非洲罹患静脉血栓栓塞的发生率最高,其次是白种人和亚洲(低3]。增加对静脉血栓栓塞的诊断和管理的认识,近年来发病率在亚洲增加了(4]。
而静脉血栓栓塞是归类为一个复杂的、多因素和多基因疾病,常见的机制驱动的区域已确认,如基因基因和基因-环境交互作用5]。瘀、血管损伤和hypercoagulable状态是三个被广泛接受的机制相关的静脉血栓栓塞的发生(6]。遗传流行病学研究表明,遗传条件是重要的静脉血栓栓塞的危险因素,占50%的静脉血栓栓塞患者包括抗凝蛋白缺陷捕获(C缺乏蛋白质,蛋白质,和抗凝血酶),因子V莱顿突变(FVL) (C。1601 g > A, p.R534Q),凝血酶原G20210A突变(造成G20210A),半胱氨酸,第八凝血因子升高,第九,X,富组氨酸糖蛋白,ABO血型(7,8]。然而,只有少数遗传因素被认为是和FVL的分布,造成G20210A突变取决于民族,种族,或地理区域,表明仍有迫切需要识别静脉血栓栓塞致病性遗传因素(9]。
基因芯片技术的发展,大规模的深度测序和生物信息学分析,科学家们现在有丰富的数据集,解决了生理问题,包括信息度,与疾病相关通路,甚至靶向药物开发(10]。Whole-exome测序和蛋白质结构分析可以检测潜在的重要的突变,没有报道,,因此,静脉血栓栓塞患者进行抗凝治疗的重要意义和使用catheterdirected溶栓治疗(11]。
在这项研究中,我们使用了GSE48000和GSE19151从基因表达数据集下载综合识别度与静脉血栓栓塞有关。去KEGG富集分析这些度被执行。韦斯总共25静脉血栓栓塞患者和17名正常人进行筛选致病突变度相关的静脉血栓栓塞。基于我们的研究结果,HNMT(rs11558538 chr2: 138759649 C > T)似乎是遗传易感性静脉血栓栓塞的危险因素,可能代表一个小说,制药靶点治疗静脉血栓栓塞。
患者样本
静脉血栓栓塞25和17位患者正常承认参与医院从2015年7月到2018年12月被选为研究对象。所有患者被确认为静脉血栓栓塞b超或CT扫描检查,并招募了静脉血栓栓塞患者记录的基本特征,包括性别、年龄、药物的历史,疾病史,心血管疾病史,慢性阻塞性肺疾病的历史。所有患者签署知情同意文件,本研究伦理委员会批准上海计划生育研究所,参与医院的伦理委员会。
提取的数据集
基因表达谱从GEO数据库挖掘,分发高通量基因表达和其他功能基因组学数据集,使用以下关键词:“静脉血栓栓塞”和“智人”(12]。两个数据集,GSE48000和GSE19151本研究确定。基因表达谱数据集GSE48000包括40静脉血栓栓塞高危病例和25名健康对照组,整个血液RNA样本测序数据使用GPL10558Illumina公司人力HT-12 V4.0表达式珠芯片(13]。的GSE19151数据集上生成GPL571人类基因组(HG-U133A_2) Affymetrix U133A 2.0阵列平台。这个数据集包含70名成年人与静脉血栓栓塞病例和63名健康对照(14]。
预处理和可重复性的测试数据集
最初的原始表达数据在调查水平是下载玻璃纸文件预处理和标准化的RMA使用R中的“affy”包版本4.0.2,其次是将数据转化为相应的基因表达数据基于不同平台规范(15]。皮尔森相关系数是决定验证内部数据重复性和热图生成可视化是基于“热图”R包(16]。进行了主成分分析(PCA)查看集群趋势根据样本距离使用R中的“ggord”包(17]。
的识别度
“limma”包在R程序应用于屏幕度之间的静脉血栓栓塞样本和正常样本(18]。小动物——一张长有t检验进行检查由log2度(褶皱变化)>或< 1和调整P值< 0.05。度的基因分别满足这些条件分组火山情节在R (19]。
基因本体论和KEGG通路富集分析
是用来描述生物过程(BPs),分子功能(MFs)和细胞组件(CCs)的基因产物分层本体(20.]。信号通路分析进行度映射到京都基因和基因组的百科全书(KEGG),这是一个pathway-related数据库系统和综合分析基因的功能(21]。去KEGG通路富集分析使用集群分析器的包在R版本4.0.2和P值小于0.05被认为是统计学意义(22]。去网络可视化使用Metascape数据库来验证我们的结果(23]。
Whole-exome测序为度
从每个病人使用DNA提取的DNA提取工具包(试剂盒、希尔登,德国)从全血。图书馆建设、韦斯和数据分析由iGeneTech在上海。然后,200 ng的基因组DNA从每个被Biorupter剪切(Diagenode、比利时)获得150 - 200 bp的片段。DNA片段的末端被修复和Illumina公司适配器添加(快速图书馆准备装备,iGeneTech,北京)。
测序图书馆构建后,整个外被捕使用AIExome浓缩设备V1 (iGeneTech,北京)和库测序的Illumina公司NovaSeq 6000 (Illumina公司,圣地亚哥,CA)新一代测序平台的150个基点体育模式。生物信息学分析来分析产生的包括单核苷酸多态性(snp)和Insertion-Deletions (INDELs)使用GATK(基因组分析工具箱)。度突变等位基因频率数据都比1000人基因工程和外显子组聚合财团ExAC。
蛋白质结构建模和分子对接
三维结构图HNMT是使用瑞士模式和pymol v2.4生成的。DGIdb数据库用于选择药物是基于基因作为有前途的目标(24]。
分子对接
配体的对接HNMT执行和毒品使用默认参数使用AutoDock分子对接软件(版本4.2)和坐标和盒子大小根据配体被确定位置25]。
统计分析
度选择基于t测试。整个基因组去确定这些度类别和致病性突变使用确切概率法。统计检验的显著性水平是设定在低于0.05 (P < 0.05)。
皮尔森相关测试和主成分分析
皮尔森相关测试显示强烈的静脉血栓栓塞和控制样本之间的相关性GSE48000数据集(图1一个)。的PCA概要文件GSE48000数据显示,样本之间的距离小静脉血栓栓塞组和对照组,分别为(图1 b)。皮尔森相关分析也表示强烈的相关性GSE19151数据样本的静脉血栓栓塞组和对照组,分别为(图1 c)。PCA的近距离维度说明样品之间的可接受的数据重复性的静脉血栓栓塞组和对照组GSE19151数据集(图1 d)。
图1:皮尔森相关测试和主成分分析GSE48000和GSE19151数据。(一)为GSE48000皮尔森的相关测试。的颜色反映了相关的强度。(B) GSE48000数据集样本的主成分分析。静脉血栓栓塞样本主成分1值标注在x轴,和主成分2值控制样本绘制在Y轴上。两组之间的距离越近,两组之间的差异越小。(C)皮尔森的相关测试GSE19151。的颜色反映了相关的强度。(D)主成分分析的样本GSE19151数据集。注:组。
静脉血栓栓塞的识别度
所示图2,共有232个基因被指定为度的静脉血栓栓塞组与对照组相比。火山的情节在这个图的度的截止条件有一个调整假定值< 0.05和| log2fold改变| > 1的GSE48000和GSE19151数据集图2。这些差异为例,十大差异表达基因的报道表1。
| 基因名字 | Log2褶皱变化 | 假定值调整 | 基因表达 |
|---|---|---|---|
| EVI2A | 2.1559596 | 2.46×10−13 | Upregulation |
| RPL9 | 1.89195402 | 1.48×10−18 | Upregulation |
| IFI27 | 1.8761832 | 1.88×10−5 | Upregulation |
| RPL31 | 1.77436415 | 3.44×10−14 | Upregulation |
| NDUFA4 | 1.74588189 | 7.28×10−17 | Upregulation |
| IGFBP1 | 1.74512022 | 1.33×10−7 | Upregulation |
| SNORD8 | 1.71070142 | 5.02×10−5 | Upregulation |
| RPS7 | 1.68354151 | 2.35×10−13 | Upregulation |
| XK | 1.63316845 | 1.00×10−11 | Upregulation |
| RPS15A | 1.51993276 | 1.20×10−15 | Upregulation |
| ”丛书 | -1.37065523 | 1.43×10−7 | Downregulation |
| JMJD1C | -1.30709903 | 3.65×10−6 | Downregulation |
| ZFP36L2 | -1.30546256 | 9.36×10−10 | Downregulation |
| CD46 | -1.16530934 | 7.51×10−6 | Downregulation |
| SNX10 | -1.14759082 | 2.10×10−5 | Downregulation |
| UBXN4 | -1.14648762 | 1.22×10−5 | Downregulation |
| DICER1 | -1.13523701 | 3.46×10−9 | Downregulation |
| LSP1 | -1.10000543 | 5.98×10−24 | Downregulation |
| TMEM259 | -1.05424088 | 4.66×10−13 | Downregulation |
| DCK | -1.04088634 | 1.11×10−7 | Downregulation |
表1。十大最调节度和十大最度使之抑制静脉血栓栓塞。
图2:火山度罹患静脉血栓栓塞的阴谋。红色,调节度log2FC > 1和调整p值< 0.05。绿色,表达下调与log2FC < 1度,调整p值< 0.05。(一)火山情节说明GSE48000数据集的度。(B)火山情节说明GSE19151数据集的度。注意:
浓缩的度和KEGG分析
基因功能富集分析分析生物连接度。基因本体论(去)富集分析的结果表明,RNA分解过程,病毒基因表达,SRP-dependent cotranslational目标蛋白质膜,和病毒转录是主要的生物过程(BPs)和核糖体的结构组成,细胞色素c氧化酶的活动,和heme-copper末端氧化酶活动最丰富种类的分子功能度。度的变化在细胞组件(CC)很大程度上丰富了核糖体和血红蛋白复杂。KEGG路径分析表明,这些度主要是参与特定的通路,如核糖体、亨廷顿病和氧化磷酸化。Metascape用于可视化这些基因富集分析来验证我们的结果从这些度r .我们发现富含氨基酸的缺乏,核糖体复杂,氧化磷酸化,核糖体rna转录和血液凝固图3。
图3:泡沫度的地图去KEGG途径分析。假定值< 0.05被认为是具有统计学意义。生物过程,(A) (B)分子功能,(C)细胞组件,(D) KEGG途径,在度(E)的热图丰富的术语,彩色的假定值,通过Metascape。
识别可能的致病韦斯度
韦斯显示静脉血栓栓塞48度的突变组。突变类型和log2fold改变所示表2。因为产生的最有可能影响蛋白质功能,我们专注于四个SNP变异与静脉血栓栓塞组中四度。这些都是HNaMT(ch2: 138759649 C > T, rs11558538调整假定值= 1.2×109)、调查(chr10: 103340056 G > A rs3730477调整假定值= 5.12×104),ZNF292(rs9362415 chr6: 87925827 > G调整假定值= 2.95×108)和DPCD (rs7874 chr10: 103361088 C > T,调整假定值= 4.36×105)。的假定值调整HNMT在本研究中是最低的。功能分析显示,大多数致病度参与贫血,镰状细胞,肺有heparin-induced血小板减少,血栓形成倾向,等等,如图所示Metascape功能分析图4。总结如表3,我们发现HNMT表达肝素诱发的血小板减少症,皮炎,异位的情况下,条件可能有强烈的对静脉血栓栓塞的影响。
| 基因 | 空空的 | 单核苷酸多态性 | Mut_type | 突变 | 位置 | 位置 | Func.ref | Exonicfunc.ref |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| HNMT | ch2 | rs11558538 | 单核苷酸多态性 | C / T | ontarget | 138759649 | 其实 | 产生SNV |
| USP14 | chr18 | rs56806027 | 单核苷酸多态性 | 吨/年 | flank150 | 204815年 | intronic | |
| rs57035428 | InDel | T / TAAAAA | flank150 | 204816年 | intronic | |||
| SERPING1 | chr18 | rs17072114 | 单核苷酸多态性 | T / C | flank150 | 61584817 | intronic | |
| UBXN4 | chr2 | rs80198954 | 单核苷酸多态性 | C /一个 | ontarget | 136511842 | 其实 | 同义SNV |
| rs74265494 | 单核苷酸多态性 | G / | ontarget | 136511886 | intronic | |||
| rs372143998 | InDel | GT / G | flank150 | 136527319 | intronic | |||
| rs200613240 | InDel | T /助教 | flank150 | 136529897 | intronic | |||
| rs78878675 | 单核苷酸多态性 | G / | ontarget | 136530157 | intronic | |||
| rs78339162 | 单核苷酸多态性 | A / G | flank150 | 136533993 | intronic | |||
| ZNF271P | chr18 | rs12965288 | 单核苷酸多态性 | C /一个 | ontarget | 32888090 | ncRNA_exonic | |
| rs34841246 | 单核苷酸多态性 | C /一个 | ontarget | 32888546 | ncRNA_exonic | |||
| SELP | chr1 | rs35706397 | InDel | T /助教 | ontarget | 169560727 | intronic | |
| GYPA | chr4 | rs62334651 | 单核苷酸多态性 | T / C | flank150 | 145040784 | intronic | |
| rs62334653 | 单核苷酸多态性 | G / | flank151 | 145041036 | intronic | |||
| TMEM259 | chr19 | rs2240161 | 单核苷酸多态性 | A / G | ontarget | 1011823 | intronic | |
| rs7146 | 单核苷酸多态性 | A / G | ontarget | 1014398 | 其实 | 同义SNV | ||
| 民意调查 | chr10 | rs1055364 | 单核苷酸多态性 | C /一个 | ontarget | 103338730 | UTR3 | |
| rs1055362 | 单核苷酸多态性 | A / G | ontarget | 103338733 | UTR3 | |||
| rs3730477 | 单核苷酸多态性 | G / | ontarget | 103340056 | 其实 | 产生SNV | ||
| rs3730476 | 单核苷酸多态性 | A / G | ontarget | 103340144 | 其实 | 同义SNV | ||
| rs3730475 | 单核苷酸多态性 | A / G | ontarget | 103340179 | intronic | |||
| rs3730474 | 单核苷酸多态性 | T / C | flank150 | 103340235 | intronic | |||
| rs3730465 | 单核苷酸多态性 | A / G | flank150 | 103343533 | intronic | |||
| rs3730462 | InDel | CTGTTG / C | ontarget | 103345941 | intronic | |||
| ASTN1 | chr1 | rs868002876 | InDel | 在/一个 | ontarget | 176913216 | intronic | |
| UGGT1 | chr2 | rs35069237 | InDel | GT / G | ontarget | 128949841 | UTR3 | |
| NFATC1 | chr18 | rs8096658 | 单核苷酸多态性 | C / G | flank150 | 77156537 | intronic | |
| rs56376587 | 单核苷酸多态性 | A / C | flank150 | 77160235 | intronic | |||
| MTHFR | chr1 | rs11121832 | 单核苷酸多态性 | T / C | flank150 | 11860120 | intronic | |
| FCGR1B | chr1 | rs827371 | 单核苷酸多态性 | T / C | flank150 | 120935661 | intronic | |
| MAP3K8 | chr10 | rs3034 | 单核苷酸多态性 | G / | flank150 | 30749895 | UTR3 | |
| 管理 | chr10 | rs2782888 | 单核苷酸多态性 | T / G | flank150 | 131265328 | 上游 | |
| rs55973415 | 单核苷酸多态性 | G / | flank150 | 131557750 | intronic | |||
| ZNF2929 | chr6 | rs563101504 | InDel | GACACAC / G | ontarget | 87925827 | intronic | |
| rs9362415 | 单核苷酸多态性 | A / G | ontarget | 87968565 | 其实 | 产生SNV | ||
| rs3734187 | 单核苷酸多态性 | C / T | ontarget | 87969737 | 其实 | 同义SNV | ||
| rs3812132 | 单核苷酸多态性 | C / G | ontarget | 87969737 | 其实 | 同义SNV | ||
| rs35541349 | InDel | G / GA | flank150 | 87969737 | UTR3 | |||
| ”丛书 | chr14 | rs1063169 | 单核苷酸多态性 | G / T) | flank150 | 75747118 | intronic | |
| ZNF346 | chr5 | rs11448853 | InDel | A / AG) | flank150 | 176471286 | intronic | |
| 小块土地 | chr19 | rs61735151 | 单核苷酸多态性 | G / | ontarget | 42753283 | 其实 | 同义SNV |
| ALKBH89 | chr11 | rs589316 | 单核苷酸多态性 | G / | flank150 | 107402887 | intronic | |
| rs71488261 | 单核苷酸多态性 | 吨/年 | flank150 | 107422440 | intronic | |||
| WDR55 | chr5 | rs2251860 | 单核苷酸多态性 | T / C | ontarget | 140048209 | 其实 | 同义SNV |
| AHSP | chr16 | rs10843 | 单核苷酸多态性 | T / C | ontarget | 31540030 | UTR3 | |
| DPCD | chr10 | rs7911520 | 单核苷酸多态性 | A / G | flank150 | 103354554 | intronic | |
| rs7874 | 单核苷酸多态性 | C / T | ontarget | 103361088 | 其实 | 产生SNV |
表2。静脉血栓栓塞的可能致病度。
| 去 | 描述 | Log10p | 数 | 基因 |
|---|---|---|---|---|
| C0002895 | 镰状细胞贫血 | -5.9 | 6 | ”丛书| GYPA | MTHFR | SELP | AHSP | UGGT1 |
| C0524702 | 肺有 | -5.5 | 3 | MTHFR | SELP | USP14 |
| C0002875 | 地中海贫血 | -5.2 | 4 | GYPA | MTHFR | AHSP | UGGT1 |
| C0272285 | Heparin-induced血小板减少症 | -5.1 | 3 | FCGR1B | HNMT | SELP |
| C0004135 | 共济失调毛细血管扩张 | -4.8 | 5 | ”丛书| GYPA |管理| MTHFR | NFATC1 |
| C0268138 | 着色性干皮病 | -4.5 | 3 | 管理| MTHFR | UGGT1 |
| C0011615 | 皮炎,过敏性 | -4.5 | 6 | ASTN1 |”丛书| HNMT |管理| MTHFR | SELP |
| C0008626 | Congenital-chromosomal疾病 | -4.5 | 6 | FCGR1B |”丛书|管理| MTHFR | NFATC1 | SELP |
| C0278996 | 恶性染色体疾病 | -4.4 | 6 | FCGR1B |”丛书|管理| MTHFR | NFATC1 | SELP |
| C3887461 | 头颈癌 | -4.4 | 6 | FCGR1B |”丛书|管理| MTHFR | NFATC1 | SELP |
| C0014170 | 子宫内膜肿瘤 | -4.2 | 4 | MAP3K8 |”丛书|管理| MTHFR |
| C0947751 | 血管炎症 | -3.9 | 4 | SERPING1 | MAP3K8 |”丛书| SELP |
| C1704436 | 外周动脉疾病 | -3.9 | 4 | MAP3K8 |”丛书| MTHFR | SELP |
| C0011884 | 糖尿病性视网膜病变 | -3.7 | 5 | SERPING1 | MAP3K8 |”丛书| SELP | MTHFR |
| C0024814 | Marinesco-Sjogren综合症 | -3.7 | 3 | MAP3K8 |管理| MTHFR |
| C0333516 | 肿瘤坏死 | -3.7 | 4 | ”丛书|管理| MTHFR | SELP |
| C3469521 | Fanconi贫血 | -3.6 | 4 | GYPA |管理| MTHFR | SELP |
| C4551686 | 软组织恶性肿瘤 | -3.6 | 5 | MAP3K8 |”丛书|管理| MTHFR | NFATC1 |
| C0015625 | Fanconi贫血 | -3.5 | 4 | GYPA |管理| MTHFR | SELP |
| C0398623 | 血栓形成倾向 | -3.5 | 3 | SERPING1 | MTHFR | SELP |
表3。使用Metascape功能富集分析致病度。
图4:在致病度热图丰富的术语,通过Metascape。
蛋白质结构和错义的特征HNMT突变
Thr105Ile (rs11558538)多态性HNMT基因(ch2: 138759649 C > T, rs11558538调整假定值= 1.2×109)最大的区别是确定的基因,而且应该导致nonsense-mediated衰变和损失函数的蛋白质。3 d所示位置图5一个。定位在α-helix变体,其侧链羟基形成两个氢键骨干氧气突变后,导致的水平显著降低HNMT酶活性和免疫反应性的蛋白质(26,27]图5 b。HNMT是涉及神经传递了一种酶,这种酶灭活组胺在中枢神经系统(28]。然而,组胺血管渗透性增加通过组胺H1受体激活的神经末梢,放松血管平滑肌(29日]。
图5:图的HNMT结构描述Thr105的位置。
图5 b:图的HNMT结构描述Ile105突变的位置。
分子对接
的药物相互作用HNMT提出了利用DGIdb预测,结果呢表4,提供一个理论治疗静脉血栓栓塞预防机制。六个药物目标HNMT预测了静脉血栓栓塞,包括阿莫地喹、微量,阿司匹林,Metoprine Dabigatran,苯海拉明。分子对接分析试图评估的潜在共价结合HNMT这些小分子药物。一般来说,较低的结合能之间显示更强的约束力HNMT和一个化合物。
| 基因 | 药物 | 来源 | PMIDs | 结合能(kcal.摩尔) | 绑定残留 |
|---|---|---|---|---|---|
| HNMT | 阿莫地喹 | DrugBank | 6789797 | -2.48 | GLN197 |
| ASP203 | |||||
| HNMT | 阿斯匹林 | DrugBank | 19178400 | -3.24 | LYS55 |
| LYS135 | |||||
| HNMT | 微量 | 网页 | 1530666 | -5.07 | GLU28 |
| HNMT | Metoprine | 运输大亨;DTC | 10592235 | -3.65 | GLN192 |
| ASP194 | |||||
| HNMT | Dabigatran | 运输大亨 | - - - - - - | 4 | PHE9; TYR15 SER91 |
| HNMT | 苯那君 | DrugBank | 23896426 | -4.69 | ASP194 |
表4。药物靶向HNMT候选人。
表4展示了六个药物最好的干扰HNMT。想象这些对接结果,3 d交互图HNMT及其对应的最佳匹配药物,如所示图6。
图6:药物和三维结构图HNMT活跃的网站。(A)结构的口袋之间的绑定HNMT和Amodique。(B)结构之间的绑定HNMT和阿斯匹林。(C)结构之间的绑定HNMT和微量。(D)结构之间的绑定HNMT和Metropine。(E)结构之间的绑定HNMT和Dabigatran。(F)结构之间的绑定HNMT和苯海拉明。
这些药物,如阿司匹林和Dabigatran,一直利用recanalize血管,防止血栓增长临床静脉血栓栓塞患者(30.- - - - - -32]。阿司匹林的3 d交互图的活性部位HNMT显示,这种交互是通过形成稳定的氢键与残留物Lys55和Lys135的关键。通常如何服用阿司匹林抑制血小板聚集,防止血栓形成(33]。此外,三个氢键形成残留Phe9, Tyr15, Ser91导致稳定Dabigatran和之间的交互HNMT。Dabigatran已被批准用于骨科手术,预防静脉thromboprophylaxis,急性静脉血栓栓塞治疗,延长复发性静脉血栓栓塞(34]。我们的数据表明,HNMT有可能成为静脉血栓栓塞治疗的新目标。目前的研究旨在调查潜在的度和基因变异度的静脉血栓栓塞图7。
图7:高等教育机构的首选。
在目前的研究中,转录组和蛋白质组学技术被用来探索静脉血栓栓塞的潜在途径和致病突变发生。高通量药理学和分子对接可能允许调查的新型生物标志物检测这种复杂疾病(35]。
我们首先研究了静脉血栓栓塞下载transcriptome-wide表达地理数据库的数据和232度确定。去分析基因的富集在这些数据表明,VTE-associated度了RNA降解过程中明显富集。Wang HX发现之前,RPL9 RPL35, RPS7基因PPI网络的中心GSE13985,这是用来确定动脉粥样硬化发展的潜在标记物(36]。有趣的是,一项研究Mi, YH atherothrombotic疾病的报道,主要风险因素也与静脉血栓栓塞相关显著,这有助于解释为什么动脉粥样硬化是一个独立的静脉血栓栓塞的危险因素(37]。KEGG路径分析显示,度相关的静脉血栓栓塞主要是丰富的核糖体途径。最近的证据表明,核糖体影响血小板的翻译,血小板聚集和血栓形成(结果38,39]。然后我们可以合理的假设核糖体蛋白质可能在静脉血栓栓塞发展至关重要的功能。然而,没有直接证据表明,RNA降解过程和核糖体途径直接参与静脉血栓栓塞。
来验证上述结果,Whole-Exome测序(韦斯)进行探测度的致病突变。这部小说调查编码DNA聚合酶λ和民意调查(rs3730477)的突变编码R438W波尔λ导致基因组不稳定性和突变细胞中40]。DPCD (rs7874)被命名为无特征的基因组区域周围的调查。DPCD是一种新型的基因在原发性纤毛运动障碍和严重的情况下可以诱发肺栓塞(41]。ZNF292 (rs9362415)作为转录因子与DNA识别和细胞凋亡的调控中起着重要的作用[42]。然而,对DNA相关功能的静脉血栓栓塞的作用。值得注意的是,我们发现HNMT(rs11558538)多态性是在这项研究中最大的差异表达因素。众所周知,HNMT被灭活组胺与神经传递,和组胺被认为放松血管平滑肌。从蛋白质结构分析,我们发现Thr105Ile突变导致结构的氢键HNMT被中断,导致丧失突变(43]。图3 d结构HNMT显示不同的蛋白质构象Thr105和Ile105变体。此外,药物的目标列表HNMT选择与潜在的治疗效果与静脉血栓栓塞,特别是阿司匹林和Dabigatran。因此,我们推断,高表达的变异HNMT血管平滑肌和行动可能进一步促进血管收缩,通过核糖体RNA降解过程和血栓形成。然而,这些基因的机制和药物静脉血栓栓塞仍不清楚。在未来的工作中,我们希望通过实验来验证我们的结论的影响阐明Thr105Ile (rs11558538)HNMT静脉血栓栓塞。
RNA降解过程和核糖体途径综合生物信息学分析来确定的GSE48000和GSE19151数据集可能在静脉血栓栓塞的发展起着至关重要的作用。此外,Thr105Ile (rs11558538)多态性HNMT被确认为静脉血栓栓塞的危险因素的损伤和功能失调的机制血管内皮细胞和血管平滑肌。在未来,更深入的调查对这些候选基因的机制是保证静脉血栓栓塞。
我们感谢许多人参加了这个静脉血栓栓塞研究和资助这项工作。
JD负责采集的数据,分析和解释数据。YZ, YC批判性的修订工作。YC负责的概念和设计的研究和最终批准提交的版本。手稿是JD写的。所有作者阅读和批准最终的手稿。
这个项目是由国家自然科学基金支持的中国(奖没有:81472990),上海市卫生委员会的临床研究项目(没有奖:201840095)和上海市卫生委员会的临床研究项目(没有奖:20214 y0332)。
不适用。
所有患者参与这项研究被告知,签署知情同意,自愿参加,本研究伦理委员会批准上海计划生育研究所,参与医院的伦理委员会。
不适用。
所有作者宣称他们没有利益冲突。