交互的肾上腺和性腺的轴压力中男性

文摘

在哺乳动物中,慢性接触不同类型的压力,其强度和持续时间一直被公认为生殖功能的破坏性因素。在男性,压力对睾丸激素分泌有抑制作用,精子发生和性行为。严重抑制繁殖似乎是由于荷尔蒙分泌的肾上腺(HPA)轴被激活时的压力。自1946年汉斯Selye建议慢性压力增加HPA轴的活动,同时抑制活动hypothalamic-pituitary-gonadal(近半年)轴,有几项研究证明这种敌对的关系。中央介导抑制促性腺激素释放激素(GnRH)下丘脑激素,如促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)β-endorphins,糖皮质激素,以及促性腺激素抑制激素(GnIH),减少垂体促性腺,响应能力和应激激素的直接影响睾丸导致睾酮分泌减少。本综述的目的是集中在抑制睾丸轴由压力引起的,以及它的生殖影响男性生育能力和性行为。

关键字

HPA轴,无轴,男性生殖;男性性行为;精子形成;糖皮质激素;睾酮;GnIH

介绍

生物体维持一个动态平衡生物变量的范围内波动,称为体内平衡,通过调整内部环境控制的生物系统。体内平衡时常受到内部或外部不利的威胁力量叫做压力(1),他们被称为压力的反应。压力被定义为生理威胁体内平衡的状态,这可以通过复杂的重建生理生物的适应性反应1]。目前,压力是限制条件,环境要求超过监管能力的生物压力,这是不可预测和无法控制(2]。生物体的过程响应压力和维护稳定称为拮抗平衡(即3),也就是说,通过改变”“达到稳定和不假装替代体内平衡这个词4]。适应性反应压力取决于压力特征、情感或身体、急性或慢性;还应该考虑压力的强度(5]。压力反应是由压力系统,涉及中枢神经系统(CNS)和外围组件(1,6]。压力系统的中心组件包括:1)parvocellular下丘脑室旁核(PVN),神经元的释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)和精氨酸vasopresin (avon);2)蓝斑(LC)在脑干,和其他主要去甲(NE)髓质细胞组织和脑桥(LC /东北)。肾上腺的外围组件包括肾上腺(HPA)轴,和传出sympathetic-adrenomedullary系统(1,6,7]。压力反应促进了神经通路,促进急性,时间有限的自适应功能,如兴奋、警觉性,警觉,改善认知和注意力,并抑制神经通路控制敏锐地营养、非自适应的功能,诸如吃饭、生长和繁殖。内分泌协调应对慢性压力的中枢神经系统包括HPA轴的参与,这是一个重要的监管机构稳态功能(5]。在应激反应增加血液中糖皮质激素水平等离子体。糖皮质激素的合成和分泌肾上腺皮质刺激促肾上腺皮质激素(ACTH),反过来,脑下垂体前叶的释放。ACTH分泌受CRH和AVP的小程度上1,5,6]。糖皮质激素在基底活动有重要作用HPA轴的调节,以及结束的应激反应作用于extra-hypothalamic中心,如海马、下丘脑和脑垂体。糖皮质激素的分泌的负反馈CRH和ACTH限制的总持续时间组织接触的生物糖皮质激素,因此减少分解,脂肪生成的,anti-reproductive,这些激素的免疫抑制作用。糖皮质激素负反馈的中枢神经系统通过两种受体:施加盐皮质激素受体(MR)或类型,主要表达在海马、杏仁核和前额叶皮层,这对低浓度糖皮质激素;和糖皮质激素受体(GR)或II型,主要表达在下丘脑PVN和海马8]。CRH和ACTH分泌的负反馈控制压力或在生理和次昼夜的山峰后由GR II型(1,6,7]。负面反馈对hpa轴糖皮质激素通过GR激活在PVN是由一个基因产生时尚(9]。然而,皮质类固醇也通过non-genomic动作调节hpa轴活动(10在下丘脑,垂体和海马通过膜受体(11]。一般来说,压力反应的持续时间很短或有限;immunosupressors这允许临时分解,抑制和anti-reproductive效应是有益的和没有后果的有机体。然而,慢性应激反应的激活可导致大量的障碍造成长期CRH和糖皮质激素的分泌6]。例如,生殖功能是一个受影响最严重的慢性压力,不同物种的雄性生殖方面的改变。

压力对生殖功能的后果

众所周知,慢性暴露于压力增加HPA轴活动和与此同时降低hypothalamic-pituitarygonadal(高压天然气)轴活动(12]。男性在长期的压力下表现出抑制睾酮分泌的13,14,精子发生15- - - - - -17),生育率(18和性行为14,19]。由于系统负责繁殖是直接与压力系统(20.],繁殖的抑制HPA轴激素分泌造成的压力期间,如CRH、ACTH,β-endorphins,糖皮质激素(21,22]。这些激素抑制各级生殖轴。下丘脑促性腺激素释放神经元内侧的侧视前区(MPOA)抑制CRH,直接通过突触CRH和促MPOA神经元之间的连接23)或间接地通过β-endorphins弧形Proopiomelanocortin (POMC神经元)(6,21]。

糖皮质激素在压力和高压天然气轴

糖皮质激素(皮质醇在人类,在大鼠皮质甾酮)被认为是“压力荷尔蒙”,因为他们在等离子体浓度上升在应激反应(5,24]。这些激素减少的响应性垂体促性腺gonadotroph,导致减少LH分泌(25,26]。糖皮质激素也直接作用于性腺,降低睾丸间质细胞的敏感性LH,或减少这种荷尔蒙(睾丸受体27),后续变更性类固醇输出(28,29日]。此外,糖皮质激素诱导阻力在目标组织的性腺类固醇减少性的浓度激素受体(5,30.]。

由于慢性激活性腺功能的抑制HPA轴已经证明不同物种的雄性。慢性压力等不同类型的压力固定(13,15,31日)、电动脚冲击(14,32),长时间的运动(33,持续照明34),强迫游泳在冷水14,32),噪音,禁食(35,手术36),拥挤和社会压力37在大鼠,仓鼠38和人类的两性,芭蕾舞者39),长时间的体育锻炼(40),军事训练41)或者睡眠不足(42),使血浆ACTH水平和糖皮质激素的增加,以及一般的高压天然气轴的抑制作用,减少LH和睾酮。

睾酮下降(0.25 ng / ml, 90%)在大鼠慢性压力一直归因于糖皮质激素,这些激素水平上升以来,在压力(550 ng / ml, 200%)与睾丸退化和睾酮分泌显著下降,从而减少性刺激和生育43,44]。糖皮质激素能够直接抑制睾酮合成在睾丸间质细胞,在体外(28,45),在活的有机体内(46),那么这种影响是通过在睾丸间质细胞中表达的糖皮质激素受体介导的47]。糖皮质激素受体也表达了在初级精母细胞、小肌肉的细胞(48),这表明这些激素可以直接影响睾丸精子发生。steroidogenic降低睾丸间质细胞的潜在机制在压力包括糖皮质激素抑制17αHydroxylase和信贷扩张裂合酶的活性,以及抑制转录的基因转录编码睾酮生物合成的酶如3β-hydroxisteroid脱氢酶(3βhsd)和胆固醇侧链裂解细胞色素P450 (P450scc) [28,49),和减少steroidogenic酶内容,包括P450scc,或-裂合酶,它催化胆固醇转换成孕烯醇酮;3β-hydroxysteroid脱氢酶,催化孕酮从孕烯醇酮的生物合成;和17α-hydroxylase / C17-20裂合酶,催化羟孕酮转化为雄性激素(28,50,51]。类固醇生成的抑制睾丸间质细胞由糖皮质激素在压力期间,发生在酶的活动11β-hydroxysteroid脱氢酶1(11βhsd1),使脱氢和能灭活细胞内的皮质类固醇,是低43,52,53]。糖皮质激素可以抑制睾酮生物合成睾丸间质细胞通过non-genomic机制通过减少生产的细胞质营地,这是LH的一部分信号转导通路,调节这些细胞steroidogenic活动(54]。除了抑制睾酮的生物合成在压力条件下,高水平的糖皮质激素皮质甾酮在压力也可以启动细胞凋亡在大鼠睾丸间质细胞43]。的分子机制corticosterone-induced在孤立的睾丸间质细胞凋亡死亡涉及FasL / Fas系统和caspase-3。凋亡信号通路包括Fas受体表达增加,Fas配体(FasL)和Bcl2家族的成员:报价,贝克,坏,伯灵顿蛋白质、蛋白酶caspase-8 caspase-9标记,以及肿瘤蛋白质p53(细胞凋亡的诱导物),所有这些proapoptotic,连同同时减少b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2),这是一种凋亡蛋白。内在和外在的凋亡通路激活蛋白水解机械在数小时内造成细胞凋亡(55- - - - - -57),这些凋亡信号通路激活在急性和慢性压力在睾丸58]。的乳沟procaspase-3负责大量的蛋白质水解蛋白质基质和细胞拆卸过程中细胞凋亡的执行阶段。皮质甾酮引起线粒体膜电位的损失(ΔΨ)导致的泄漏从线粒体细胞色素C和其他蛋白质,导致激活还存在的59,60]。呼吸链变得分道扬镳ATP合成引起活性氧(ROS)生成和进一步更容易死亡过程(61年]。在一起,这些事件都涉及的过程皮质甾酮全身的睾丸间质细胞凋亡(62年,43)导致睾酮下降。

睾丸中氧化应激诱导细胞凋亡的主要因素之一,不仅在睾丸间质(63年),但同样在生殖细胞,大量研究已经证明。在体外(64年]或在活的有机体内(65年)热应力、化学(66年),等性激素雌二醇(67年),或者睾丸激素68年),缺血(69年),以及皮质甾酮管理(62年,70年导致这些细胞氧化应激诱导细胞凋亡,精子和精母细胞最容易慢性压力。同时,脂质过氧化反应和过氧化氢浓度增加,而超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)和过氧化氢酶的活动减少,表明氧化应激的生理过程有直接联系的生殖细胞凋亡的程度精上皮(71年,72年]。虽然氧化应激诱导细胞凋亡的分子机制的睾丸还没有完全确定,一些相关的通路被发现从体外研究生殖细胞的接触到H₂O₂(73年]。诱导生殖细胞凋亡直接关联到一个显著增加脂质过氧化和伴随的SOD、过氧化氢酶活性下降。

由于steroidogenic抑制睾酮的抑制细胞凋亡睾丸间质(46)和睾丸生殖细胞(74年)提出了糖皮质激素在压力的主要因素精子发生障碍,生育和男性性行为。这些非常重要的问题关于生殖几个物种的雄性脊椎动物中观察到的问题,不育性动机和/或减少的压力诱导生殖成功的困难。

对于男人来说,压力会导致勃起功能障碍以及降低性动机(性欲)和生育能力。尽管压力并不是唯一的因素不孕的病因,它被认为是一个额外的风险因素特发性不育(75年]。另外,情绪压力与工作或抑郁反应不孕或其治疗,导致精液质量下降、精子浓度较低(76年]。心理压力对精液体积,也有一个负面影响精子的运动性(77年),浓度(78年,形态,增加精子畸形,在健康(79年)和临界正常值(减少生育随着时间延长的non-conception)人(80年]。严重的心理压力相对或配偶的死亡所带来的持续降低精子数量(81年),在某些情况下导致oligospermy或精子缺乏82年,83年]。这种潜在的减少生育最有可能造成的精神压力引起的睾丸激素下降(82年),但也有可能是应激激素会导致直接影响精上皮,损害精子发生(79年]。考虑到精子发生是一个testosterone-dependent过程,抑制慢性压力期间,它可以将大大受损在压力条件下,据报道在广泛的研究。大鼠慢性应激导致的减少精上皮区,与退化的迹象如基底上皮细胞的液泡,picnosis,退行性小管胚细胞的表皮脱落。输入一个spermatogonia的平均数量,精母细胞和精子细精管减少(44,84年]。旁边这些影响在精上皮,慢性压力在雄性老鼠在附睾的精子质量下降,降低精子活力,能动性,浓度(85年),以及减少后代的数量(44]。

GnIH / RFRP激素和高压天然气轴压力

最近发现的肽激素也涉及高压天然气轴的抑制作用,在生理条件下,以及在压力。研究生殖领域的监管涉及参与这种最近发现的肽。这种肽作用直接在鹌鹑脑下垂体抑制促性腺激素的释放,所以它被命名为gonadotropininhibitory激素(GnIH) [86年]。GnIH同系物已确定在其他脊椎动物包括哺乳动物,叫做RFamide相关肽(RFRPs) [87年]。这种肽被发现在下丘脑(88年)和表达RFRP神经元在背内侧核(DMH)在老鼠,与纤维延伸,正中隆起和视前区,使激性腺素释放素下丘脑中的神经元(假定的接触雷竞技网页版86年]。GnRH-I GnIH受体表达和鸟类——神经元(89年]。在鸟类、哺乳动物GnIH / RFRP抑制垂体促性腺激素的合成子单元α和β90年)以及促性腺激素释放在一些哺乳动物,如老鼠、羊(91年],仓鼠[92年],和人类[87年]。此外,GnIH / RFRP及其受体已被证明在鸟类和哺乳动物的性腺。这意味着RFRP可以直接作用在多个级别:在大脑中,垂体和性腺(89年]。这也表明GnIH及其相关肽是生殖功能的重要调节器的促神经元,gonadotroph和性腺。GnIH / RFRP还参与高压天然气的负调节轴压力期间,作为急性和慢性固定压力导致的老年病GnIH / RFRP表达式在背内侧下丘脑(DMH)的成年雄性大鼠(93年]。这些目前的发现提供了一个新颖的机制HPA轴的激活可以影响生殖功能。HPA轴的机制抑制高压天然气轴包括肾上腺糖皮质激素,然后,这些类固醇激素释放压力反应与GR结合在下丘脑GnIH / RFRP神经元,增加GnIH / RFRP基因的转录,以及其表达DMH [94]。GnIH / RFRP释放这个下丘脑区域通过直接抑制促性腺释放突触后机制,导致促神经元(超极化86年],并减少垂体促性腺激素敏感性[94年),从而导致下丘脑抑制生殖功能。最新的证据在睾丸中精子形成的调节机制的研究是发现GnIH / RFRP及其受体在睾丸和辅助生殖器官都存在的鸟类如鹌鹑(89年)和哺乳动物,如仓鼠(95年]。这种激素位于睾丸间质细胞和生殖细胞,如精母细胞和精子拉长;精母细胞的受体已经被识别,和圆形和细长的精子89年,95年)(图1)。

在PVN压力CRH神经元激活和刺激分泌垂体前叶ACTH的。这种激素可以刺激肾上腺皮质合成和糖皮质激素的分泌。高压天然气各级轴是抑制HPA轴。促性腺激素释放抑制了MPOA CRH,β-endorphins和GnIH / RFRP直接在下丘脑。同时,也抑制了促性腺激素释放GnIH / RFRP。肾上腺糖皮质激素(GC)减少促gonadotrophs的响应性,在睾丸减少类固醇生成,抑制促性腺释放直接或间接通过GnIH / RFRP。睾丸,CRH作为直接或间接(β-endorphin介导)anti-reproductive肽,肽作为消极的监管者的促性腺激素的行动。实线=刺激。虚线=抑制。

阿片类药物和高压天然气轴压力

抑制慢性应激引起的血清睾酮水平可以减毒的阿片拮抗物环丙甲羟二羟吗啡酮(NTX),这表明强调睾酮水平的影响可能是部分由内源性阿片类物质,主要是β-endorphins,除了CRF和糖皮质激素(32]。肽的抑制效果可以直接施加在睾丸,抑制雄激素合成,减少从MPOA促性腺释放。CRH和β-endorphins都可以施加影响高压天然气轴通过抑制从下丘脑促性腺激素释放96年从脑垂体[],抑制LH的释放97年,抑制睾酮直接合成睾丸间质细胞(98年,99年),从而减少血浆睾酮。所有这些效应引起的CRH、阿片类药物和压力可以恢复或预防的管理阿片类拮抗剂纳洛酮或NTX,增加促性腺激素(96年),睾丸激素(LH和98年]。

除了已知antireproductive函数在下丘脑,CRH作为直接或间接(β-endorphin介导)睾丸anti-reproductive肽,肽作为消极的监管者的促性腺激素的行为(One hundred.,101年]。CRH分泌睾丸间质细胞的刺激通过5-hidroxitriptamine 2型(5 ht2) 5 -羟色胺受体(102年),它提出了,在压力、5 -羟色胺释放,刺激CRH在睾丸间质细胞分泌,导致培养LH-induced营地生产和类固醇生成抑制睾丸间质细胞(One hundred.]。不仅可以抑制睾酮合成的糖皮质激素(54内源性阿片肽),而且,能够抑制酶参与类固醇生成(99年]。睾丸甾类产生的抑制当地的阿片类药物,特别是β-endorphin,输液是可以预防的阿片拮抗剂如纳洛酮和NTX methobromide(周边阿片拮抗物),这表明这些影响是介导,通过阿片μ-receptor亚型(98年]。当老鼠NTX处理血浆睾酮下降由于压力是减毒28]。NTX与NTX methobromide可以刺激睾丸激素的增加,以及垂体LH在雄性老鼠99年),和恒河猴103年]。NTX男性的刺激效应可能是由于垂体释放促黄体激素的刺激,以及刺激睾丸激素分泌增加的活动酶参与睾酮生物合成(98年]。所有这些证据支持,强调睾丸甾类产生的抑制效应介导的,至少在某种程度上,阿片类药物。然而,更多的研究是必要的在大脑结构表明阿片类药物释放,雄性大鼠垂体和睾丸在压力(图1)。

压力,睾丸激素和性行为

男性的性行为可能是男性生殖最脆弱的一面。在动物模型的研究表明长期的压力减弱两种动机(食欲的行为让男性与女性接触,这将引起相对刻板行为)和完成(交配期间运动模式)组件的男性性行为(雷竞技网页版104年),从而减少生殖成功。在雄性老鼠,压力会导致增加在山中,插入,射精延迟,以及数量的坐骑。相反,射精的数量减少(14,105年]。

这种损伤雄性小鼠的性行为造成的物理压力是增加血浆皮质甾酮和伴随的减少血浆睾酮(14,32]。然而,性行为的损害很难归因于皮质甾酮的直接影响,因为政府的不同剂量(0.5 - 4毫克)性经验丰富的雄性老鼠在连续4或8天不复制的影响压力没有交配的参数被修改。血浆睾酮也不是由皮质甾酮政府修改(106年]。这些发现可能解释为相对较低的剂量,因为大剂量的肾上腺酮(5 - 7.5毫克/ 100克BW)需要为了导致睾丸细胞凋亡,例如[62年,73年]。必须考虑的另一个因素来解释缺乏皮质甾酮的影响性行为是雄性的性经历,因为这个因素修改的程度压力改变睾丸功能和性行为,可能通过stress-protective影响性行为和交配的雄性老鼠,降低内分泌和神经内分泌反应压力。

压力诱发严重改变性参数,如山和射精延迟,以及射精频率在天真的男性相比,男性的性经验32]。然而,其他组件的压力反应参与了混乱的性行为由于慢性压力。内源性阿片系统被激活以应对压力,包括生理的和心理的,如固定、冷水浸泡,和电动脚的冲击107年];与这些压力和等离子β-endorphins增加(108年]。这些压力也导致POMC合成率的增加,以及β-endorphin释放在下丘脑弓状核(109年]。在男性,社会或心理慢性压力会导致勃起功能障碍,增加等离子体β-endorphins水平,降低性欲。治疗与NTX改善这些症状,增加阴茎血流量和性行为的数量在剂量依赖性的方式110年]。健康的性活跃的男性,NTX增加的数量和强度的高潮;这表明内源性阿片类物质调节高潮反应和男性性兴奋和高潮的感知强度(111年]。抑制的性行为造成的压力可以被NTX政府之前接触压力。这些发现表明内源性阿片类物质可能参与了应激对性行为的影响(32]。内源性阿片肽通常被认为是男性的性行为有抑制作用(112年]。这些抑制效应显然是由μ-opioid受体,因为管理的选择性μ-receptor受体激动剂(morphiceptin)大鼠的MPOA延迟启动的雄性交配的行为(113年,114年],阿片受体拮抗剂纳洛酮和NTX等,防止这些效应(115年,116年]。下丘脑PVN是另一个领域内源性阿片类物质和/或阿片类μ-receptor受体激动剂可以抑制男性性行为通过阻止多巴胺受体受体激动剂和催产素诱发阴茎勃起117年),必须考虑解释压力的影响和环丙甲羟二羟吗啡酮强调男性。内源性阿片肽产生双重影响性行为:他们促进预期阶段提高性兴奋和性行为的动机、行动在腹侧被盖区中脑边缘多巴胺能系统(增加的活动112年,114年]。相反,它们抑制完成阶段的性行为,而削弱性性能,MPOA [115年]。因此,它是可能的,一些改变性参数观察强调男性的作用可能是由于内源性阿片类物质在MPOA PVN [118年]。下丘脑内源性阿片类物质大部分都位于POMC神经元位于弓状核,MPOA哪个项目,核心重要性的大脑结构的显示男性的性行为(104年]。这是一个中央结构表达μ-receptors [119年),通常被认为是一个阿片肽的大脑区域采取行动抑制男性性行为(120年),主要通过μ阿片受体的类型(113年]。因此,预防压力对性行为的抑制效应NTX政府表明压力进行调节的影响,部分通过内生阿片类药物,主要是β-endorphins,可能作用于μ-opioid受体,因为NTXμ-opioid受体的拮抗剂108年]。

GnIH / RFRP和男性性行为

除了阿片类药物,GnIH / RFRP也应该被认为是性行为的机制之一是受压力。尽管证据不足,有研究表明,intracerebroventricular (ICV) GnIH / RFRP政府在成年老鼠抑制的性行为,增加了山,插入,射精延迟射精,相应的频率(92年]。在鸟类中,中央GnIH / RFRP管理降低交配征集显示的频率,这是一个男性GnRH-dependent行为(120年)和女性(121年麻雀。然而,更多的研究关于RFRP的影响在这个雄性和雌性哺乳动物生殖生理的重要方面是必要的。同时,GnIH / RFRP行动的精确的生理机制在大脑和性别之间的差异和可能的物种将是未来研究的重点。

结论

压力对生殖功能的后果已经观察到各级高压天然气轴的调节主要是糖皮质激素,这被称为应激激素¨出于这个原因。这些肾上腺类固醇诱导的表达GnIH / RFRP也扮演相关角色的抑制高压天然气轴在慢性压力,激性腺素释放素释放减少下丘脑,垂体LH分泌减少促性腺的响应能力,抑制睾丸甾类产生直接和间接的睾丸间质细胞的诱导细胞凋亡。同样,糖皮质激素减少精子发生睾丸生殖细胞通过直接导致细胞凋亡,或间接通过降低睾丸激素分泌由于睾丸间质细胞的凋亡。细胞凋亡在生殖细胞、睾丸间质细胞和精子是由氧化应激引起的。由于HPA轴的行动在高压天然气轴功能压力、性行为的障碍,以及不孕曾被观察到在不同种类的雄性脊椎动物,从而减少生殖成功。因此,GnIH / RFRP的参与,CRH,β-endorphins和糖皮质激素在HPA-HPG交互应该大多数脊椎动物有关。最近发现GnIH / RFRP期间压力是至关重要的理解机制最常见的一种高压天然气活动的抑制。

正如前面演示的,HPA轴的激活是涉及许多不孕不育的原因和生殖功能障碍与压力有关,和可以显著影响人类辅助生殖过程的有效性。此外,评估氧化应激在睾丸和精子的圈养动物将有助于理解和提出抗氧化治疗圈养繁殖计划的改进,以及在人类辅助生殖技术。此外,长期的压力是主要关心的圈养繁殖计划以及农业育种程序。最后,发现GnIH鸟类大脑及其作用的神经内分泌控制生殖打开新方法跨物种的生殖神经内分泌学的研究。现在众所周知,促不是唯一下丘脑神经激素控制脊椎动物繁殖。未来的研究将阐明促性腺激素的相互作用,GnIH, kisspeptin和其他脊椎动物的生殖功能相关的神经肽。

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