肠吸收模型

文摘

肠道上皮的监管门槛外源性物质和养分。了解这些材料的吸收和代谢的肠道粘膜水平是非常重要的,因为它调节这些物质的生物利用度。任何进入体循环的异型生物质通过上皮细胞层,固有层的部分,和各自的船的墙壁。重要的是要选择合适的模型来理解吸收的速率限制步骤过程。

关键字

外源性物质,翻转肠囊,美国商会,灌注肠段,Caco-2细胞

介绍

大致分为三个即吸收模型。在活的有机体内,原位和在体外模型。模型的选择完全取决于异型生物质被筛选的属性(1- - - - - -12]。

在活的有机体内模型(13- - - - - -15]

优势

在活的有机体内模型集成的动态组件黏液层,肠系膜血液循环和其他因素,可以改变药物溶解。

盒式定量研究可以执行测试大量的产品(高通量筛选(高温超导)),

缺点

不可能单独的变量参与吸收过程,即识别个人病原因素是不可能的。

原位模型(16- - - - - -20.]

优势

可以整合渗透和新陈代谢方面呢

所有生理因素影响吸收

吸收在小肠的特定区域进行科学研究

直接影响药物在肠道吸收的研究

分泌的物质进入肠道流明P-gp等进行科学研究

缺点

包括外科手术与麻醉,麻醉对药物肠道吸收的影响。因此选择麻醉时应采取的预防措施。

腔的静水压力的增加在吸收研究特定网站可以影响肠道通透性。

在体外模型(21- - - - - -32]

优势

可用性的肠细胞系(像杯状细胞、肠上皮细胞和淋巴细胞)可用于研究制定的影响,地区差异渗透和肠道代谢/稳定性

快速和简单的模型

可以用来研究传输机制

测试药物可以接触到顶端或基底的表面

缺点

没有生理因素影响渗透(胆汁盐、胆固醇、粘液)

他们中的一些人有癌症的起源

很难估计P-gp的影响

因此每一种都有自己的优点以及缺点,同样重要的是吸收的研究。本文我们讨论一些很常用的模型来研究肠道吸收(33- - - - - -56]。

常用的肠吸收模型

大鼠肠囊

大鼠肠囊模型可以以两种方式进行翻转肠囊模型和non-everted肠囊模型,前者更可取。小肠是孤立于麻醉大鼠肠道翻转和玻璃棒的帮助下,包含药物和放置在生理上的解决方案。样品收集两边小肠以固定时间间隔和药物扩散速率决定。

这个模型用于测定动力学参数具有可靠性高、重现性好。组织可以维持可行的时间长达2小时按照特定的制备技术和利用氧合组织培养媒体。它可以用来研究药物运输到上皮细胞和肠,用敏感的检测技术使用放射性标记化合物。

早些时候它是用来研究大分子的运输和脂质体,但现在大多是被用来量化paracellular运输亲水分子,并评估有效的增强剂的吸收的影响。明显的渗透率(Papp)甘露醇paracellular标记是1.5×10⁵1.7×10⁵cm / s。这个值与低分了报道的值相同重量亲水性药物在人类实验。找到更高渗透率值与分子transcellular穿过上皮屏障的路线,可以准确地量化使用翻转囊系统。吸收在小肠和结肠不同地区轻松可以测量。它也可以用于估计药物在肠道上皮细胞的初步的新陈代谢。

这种方法的主要缺点是消化道粘膜的存在,因此该模型不能反映实际的肠道屏障,因为药物通过从腔通过消化道粘膜固有层和(图1)[57- - - - - -59]。

灌注肠段

伦等人提出了这个模型来研究离子和水通量回肠的老鼠。在这种方法中灌注管和引流管插入到近端和远端肠段,分别通过剖腹手术。药物灌注的解决方案是通过肠内腔的帮助下以一个特定的速度蠕动泵。不同药物浓度的流入和流出是测量和用于计算药物吸收速率和Peff,分别为(图2)。

基于模式的灌注,肠道灌注分为

循环灌注单程灌注

是有利的工作进行一个完整的器官,与生理信息接触和正常细胞内矩阵保存。雷竞技网页版主要缺点是短的可行性,使用麻醉和顺从的改变生理条件(图3)[60- - - - - -65年]。

我们房间

1951年我们和Zehran首次提出这个模型在孤立的青蛙皮肤螺栓钠的主动运输的电流在短路的皮肤。后来,他们被广泛用于研究离子跨膜运输。

使用室包含接收池和一个扩散池与试验药物由人类或动物内脏或粘膜。潜伏期后样品收集与接收池以固定的间隔,取而代之的是新鲜的媒体保持在37°C,收集到的样本进行分析,以确定药物吸收的速度通过膜。

该方法不仅用于研究肠道运输,还用于肠道代谢的研究。这种方法可以用来使药物肠上皮细胞的顶端或基底外侧表面(图4)[66年- - - - - -71年]。

细胞模型

吸收机制可以最好的研究模型中只包含吸收细胞,没有干扰的粘液,肌层粘膜和/或固有层。因此上皮细胞培养是方便的在药物传输机制的研究。然而,困难的障碍是文化和生存能力有限的使用孤立的肠上皮细胞。

人类细胞培养系统被发现显示损失至关重要在活的有机体内解剖和生化特性,因此注意力已经转移到人类腺癌细胞系,如Caco-2和HT-29,可再生产地保留许多肠道细胞分化的特点。此外敏感和自动化测量技术是并行开发以及这些细胞系。

这些模型是相对简单的,很容易适用于高温超导和自动化程序。然而,他们缺乏在活的有机体内生理数据的相关性在活的有机体内形势呈现困难(72年- - - - - -85年]。

Non-intestinal电池系统

Madin和达比孤立Madin Darby犬肾脏从狗肾细胞(MDCK)。目前用于研究药物代谢、运输在远端肾小管上皮细胞层面,毒性和细胞生长的规定(86年- - - - - -89年]。

Caco-2细胞

Caco-2细胞渗透性和交通研究中使用流行的细胞模型。他们是来自人类大肠癌腺癌。在文化他们区分成两极分化肠道细胞与相邻细胞之间的紧密连接和顶端刷状缘,典型microvillar转运蛋白和水解酶表达。这个细胞系是最初用于研究肠道上皮分化,后来被用来估计的相对贡献transcellular通道和paracellular药物吸收。

虽然它们在起源、结肠他们表达大部分吸收细胞的形态和功能特征的小肠,包括一期和二期酶(图5)[90年- - - - - -One hundred.]。

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