离子化凝胶:一种很有前途的水凝胶交联技术。

摘要

微胶囊化是目前最常用的多粒子药物传递系统的生成技术。但该技术存在涂层不均匀、释放动力学不重现等严重缺陷，更重要的是，在配方过程中使用或多或少的恶劣条件限制了许多物质的包封，如蛋白质、酶和活细胞等。除此之外，监管机构，如美国食品和药物管理局，正在更大程度上限制额外成分的数量，如有机溶剂。这一问题的解决方案是通过一种技术提出的，该技术既不涉及使用苛刻的化学品，也不涉及升高的温度，并基于离子化凝胶(聚电解质络合)的原理。本文着重介绍了离子化凝胶及其交联潜力在不同天然聚合物制备水凝胶珠中的重要性。

关键字

离子化凝胶，水凝胶珠，外部/内部凝胶

简介

有多种疾病(癌症、艾滋病、心脏疾病)，由于溶解度低、身体分布随机和毒性问题，全身给药效果不佳。因此，包裹在聚合物珠中的药物为预期的应用提供了新的药物递送方法，如靶向位置和长期递送时间(天，周，月，甚至几年)。多颗粒给药系统与单一单位剂型相比具有各种众所周知的优势。自20世纪60年代以来，人们一直在考虑微球在制药工业中的潜在应用。

•味道和气味掩盖

•将油和其他液体转换为固体，以便于处理

•药物对环境(湿气、光、热)的保护

•改善粉末的流动性能

•不兼容材料的分离

生产缓释、控释和靶向药物。

•与大型植入式装置相比，降低了剂量倾倒潜力。

微胶囊化是目前应用最广泛的多颗粒给药技术之一。不同的微胶囊技术已被广泛回顾如下[2]。

•溶剂蒸发

相分离凝聚

•溶剂萃取

•喷雾干燥

•喷涂

尽管所有的方法都有许多显著的优点，但它们只是由于某些缺点而存在的。这些技术的一些重要缺点包括涂层不均匀，不可复制的释放动力学，更重要的是，在配方过程中使用或多或少的恶劣条件，限制了许多物质，如蛋白质，酶和活细胞等作为核心材料的封装。除此之外，监管机构，如美国食品药品监督管理局正在更大程度上限制额外的成分，如有机溶剂。解决这个问题的方法是采用一种既不使用刺激性化学品也不提高温度的技术。提出的技术是基于离子化凝胶(聚电解质络合)的原理。该技术涉及阳离子(或阴离子)与离子聚合物的相互作用，以产生高度交联的结构。这种方法利用了这种高度交联结构维持药物释放的能力。此外，它的实现条件简单而温和也是一个优势。

离子致凝胶化(聚电解质络合)

亲离子凝胶化仅仅涉及离子聚合物与相反电荷离子的相互作用以引发交联。与简单的单体离子不同，聚阴离子与阳离子(或聚阴离子与聚阳离子)的相互作用不能完全用电中性原理来解释。三维结构和其他基团的存在影响了阳离子(或阴离子)与阴离子(或阳离子)官能团缀合的能力，并发现了某种选择性。（图1）

离子化凝胶法

利用离子化凝胶技术制备水凝胶珠的方法有两种。这些方法在交联离子的来源上各不相同。在其中一种方法中，交联剂离子置于外部，如图所示图2．[4]而在另一种方法中，交联剂离子以非活性形式并入聚合物溶液中，如图所示图3．[5]外交联薄膜比内交联薄膜更薄，表面更光滑，基体强度、刚度和渗透性更好。外交联微球也具有较高的药物包封效率和较慢的药物释放速率。有各种各样的天然和合成聚合物体系已被研究用于药物的控制释放。近年来，海藻酸盐、壳聚糖等亲水多离子碳水化合物备受关注[6,7]。由于用这些材料制备珠子涉及到水溶剂的使用，与有机溶剂相关的环境问题将被最小化。各种天然聚合物及其衍生产物已成功地应用于水凝胶体系，用于各种药物应用。本文综述了海藻酸钠与壳聚糖形成高交联结构的潜力及其在医药领域的应用。与其他天然聚合物相比，海藻酸钠和壳聚糖的粘度没有变化，从而产生更均匀的凝胶结构，形成更强的交联结构和更大的被包裹物负载。

海藻酸钠

海藻酸钠是海藻酸钠盐，一种从海洋褐藻中获得的天然多糖。海藻酸是由d -甘露醛酸(M)和l -古鲁醛酸(G)组成的线性共聚物图4、5[8]。海藻酸盐是-d-甘露醛酸(M)和-l-古鲁醛酸(G)单元的线性不支化共聚物。M和G单体由糖苷键连接1→4，形成均聚的M或G块和杂聚的MG块。在多价阳离子如Ca2+或Al3+的存在下，交联发生形成凝胶。阳离子作为阴离子聚合物链之间的桥梁，构成连接区，形成水凝胶网络。Ca2+是一种常用的交联剂，由于波纹链[9]形成了结构上有利的螯合位点，Ca2+优先与G块相互作用。

许多研究人员报告了钙交联海藻酸珠的不同应用，如控制释放，黏黏作用。由于海藻酸钠本质上是阴离子，它可以与钙、铝、钡等不同的阳离子交联，但交联程度因交联离子的价态和离子半径而异。图中显示了海藻酸盐在不同阳离子下的凝胶网络结构图6．海藻酸盐通常作为交联基质或涂层应用于药物输送系统[10,11,12,13]。它还广泛用于包封活细胞，如用于发酵的酵母和用于临床应用的胰岛[14,15]。海藻酸钠是一种生物聚合物，由于其交联形成水凝胶的能力，被广泛用作包封基质。海藻酸盐在温和条件下的凝胶能力使其成为食品、制药和生物技术应用中的首选聚合物。海藻酸钙的独特性质是通过与钙离子离子化凝胶形成水不溶性凝胶，是一种简单、温和、环保的条件，为包封细胞、酶、蛋白质、疫苗等大分子生物活性制剂提供了可能。

壳聚糖

壳聚糖是一种亲水性阳离子聚电解质，由碱性n -脱乙酰甲壳素获得图7．甲壳素是仅次于纤维素的最丰富的天然聚合物，从螃蟹和虾壳中获得。甲壳素和CS代表分子质量可达几百万道尔顿的长链聚合物。壳聚糖的反应性较强，可制成粉状、糊状、薄膜状、纤维状等多种形式。伯胺基团具有特殊的性质，使CS在药物应用中非常有用。与许多其他天然聚合物相比，壳聚糖具有p正电荷，是粘性粘合剂。壳聚糖是中性或碱性pH条件下的阳离子多糖，含有游离氨基，因此不溶于水。在酸性pH下，氨基可以发生质子化，使其溶于水。

壳聚糖与活组织具有生物相容性，因为它不会引起过敏反应和排斥反应。它慢慢分解成无害的产物(氨基糖)，完全被人体吸收。具有抗菌性能，可吸收汞、镉、铅等有毒金属。此外，还具有良好的粘附、凝血能力和免疫刺激活性。利用电荷相反的大分子络合法制备CS微球因其过程简单温和而备受关注[16,17]。此外，采用静电作用的可逆物理交联代替化学交联，避免了试剂可能产生的毒性和其他不良影响。三聚磷酸盐(TPP)是一种聚阴离子，它能与阳离子CS通过静电力[18]相互作用。

海藻酸钠和壳聚糖珠的医药应用

海藻酸盐-魔芋葡甘聚糖-壳聚糖的组合

何志敏等研究了海藻酸盐(ALG)-魔芋葡甘聚糖(KGM) -壳聚糖(CHI)珠作为控释基质。在本研究中，牛血清白蛋白和胰岛素被用作模型蛋白进行体外评估。与传统的蛋白系统相比，使用KGM系统进行BSA包封似乎增加了基质内的蛋白质负荷。ALG- kgm - chi体系的包封效率最高。还观察到ALG珠的蛋白质泄漏量比ALG- kgm珠多，离子交联ALG传递体系在低pH条件下会发生ALG分子量的降低，从而导致分子更快的降解和释放。KGM在酸性溶液中不水解，稳定凝胶[19]。

内外凝胶化对海藻酸盐的影响及其作为涂层和给药系统的应用

内外交联膜中CaCl2含量比较表明，两种凝胶化方法的交联程度相当，但交联分布不同。外交联薄膜比内交联薄膜更薄，表面更光滑，基体强度、刚度和渗透性更好。外交联微球也具有较高的药物包封效率和较慢的药物释放速率。所观察到的性质的差异是由于所涉及的凝胶机制和所产生的基质的物理形式不同。外凝胶法是生产交联藻酸盐用于包覆和包封的首选方法。

海藻酸钠珠中双氯芬酸钠的控释

Tejraj M. Aminabhavi等通过在酒精中沉淀Na-Alg，然后与戊二醛交联制备海藻酸钠珠。在酸性介质中。综合考虑微珠的包封率、水溶胀能力和释放量等因素，优化了微珠的制备工艺。在较高的温度和较长的交联剂暴露时间下制备的珠粒显示出较低的包封效率，但延长了珠粒中DS的释放。双氯芬酸钠是一种酸盐，不溶于酸性介质，因此，随着甲醇中% HCl含量的增加，可以观察到百分比包封效率的增加。百分比包封效率随交联剂暴露时间的增加而降低，可能是由于暴露时间越长，药物从基质中释放越快[21]。

富速米负载海藻酸微球的水基离子外凝胶技术

M. K. Das采用外凝胶法制备了富速米负载海藻酸微球。以往报道的乳液-溶剂蒸发法制备的速尿微球使用了大量的有机溶剂，由于存在爆炸、毒性和污染空气的可能性，成本高且危险。从所有被调查的配方中观察到脉动释放模式。海藻酸微球在pH为7.4[22]的磷酸盐缓冲液中膨胀并最终解体。

牛血清白蛋白的有效口服给药系统

Sevgi Takka等用氯化钙和壳聚糖离子凝胶化海藻酸盐制备了牛血清白蛋白载珠。口服肽类和蛋白质类药物需要防止它们在胃环境中降解，并改善它们在肠道中的吸收。海藻酸盐和壳聚糖是天然聚合物，具有生物相容性、可生物降解、给药无全身毒性等特点。在pH为5的条件下，海藻酸盐浓度为3%，壳聚糖浓度为0.25%，是制备海藻酸-壳聚糖珠的最佳条件。所得珠粒配方的载药效率为98.5%[23]。

壳聚糖水凝胶珠对脂肪酶活性的保留作用

一些研究人员报道了低酶活性和低酶负荷，并试图优化酶负荷和最大限度地减少反应介质中酶的损失，同时仍保持或提高酶活性。根据与实际包埋的脂肪酶相当的游离酶的活性，这些壳聚糖珠包埋的脂肪酶的活性保留率约为50%。脂肪酶负载壳聚糖水凝胶珠在固定化酶[24]的重复利用和稳定性方面也具有优势。

结论

基于生物聚合物的水凝胶是一种有效的药物传递系统，具有多种药物应用，如部位特异性药物传递、胃环境对酶、蛋白质和肽的保护、控制药物传递系统、免疫原性和生物粘附性等。多种交联方法可用于开发天然或合成聚合物基水凝胶珠或微胶囊，但离子化凝胶(聚电解质络合)是一种简单、温和且成本有效的技术。由于海藻酸钠、魔芋和壳聚糖制备珠子涉及到水溶剂的使用，与有机溶剂相关的环境问题将被最小化。

确认

作者感谢印度浦那大学理事会(BCUD)对审查中所包括的部分工作的财政支持。

参考文献

1. 制药技术百科全书。生物技术学报。2007;3(4):2317。
2. 微胶囊化，方法和工业应用。医药科学2005;158:1-8。
3. 制药技术百科全书。微球技术，2007;3(4):2329。
4. 乙酰羟肟酸凝胶去除幽门螺杆菌的制备及体外表征。医药学报2007;57:413 - 427。
5. 李志强，李志强，李志强，等。胰岛素负载海藻酸钠纳米颗粒的设计:钙离子对聚合物凝胶基质性能的影响。CI&CEQ。2006; 2:47-52。
6. 陈志强，陈志强，陈志强，等。海藻酸盐对蛋白质释放的影响。中国生物医学工程学报，1998;
7. Thanou M etal。壳聚糖及其衍生物促进口服药物吸收的研究。Adv药物递送Rev 2001;52: 117 - 126。
8. 王志强，王志强，王志强，等。大囊孢藻海藻酸的组成。Hoppe Seylers Z物理化学314:46-48。
9. Braccini I等人。酸性多糖的构象和构型特征及其与钙离子的相互作用:分子模型研究。碳水化合物Res. 1999;317:119 - 130。
10. Abletshauser C B等。用不溶性聚合物在流化床中原位交联获得的球团薄膜涂层。控制科学学报，1993;27:149 - 156
11. Badwan AA等。海藻酸钙微珠缓释给药系统。《药物开发与制药》1985;11: 239 - 256
12. Iannuccelli V等人。通过过量的交联剂镀膜珠的过程。药物开发与制药，1995;21日:307 - 2322。
13. 富田等。海藻酸钙凝胶珠对丙咪嗪的释放。《化学医药快报》1993;41: 1475 - 1477。
14. Najafpour G等人。在固定化细胞反应器中使用酿酒酵母发酵乙醇。BioresTechn。2004;92: 251 - 260。
15. 蔡文杰等。未包被海藻酸盐微球包裹的猪胰岛体内功能的评估。移植研究，1998;30: 477 - 478。
16. 波尔克A等人。壳聚糖-海藻酸盐微胶囊控制释放白蛋白。中国医药科学，1994;
17. 刘丽生等。海藻酸盐/壳聚糖多孔微球控释用于肿瘤免疫治疗的白细胞介素2。控制学报，1997;43: 65 - 74。
18. Kawashima Y等。覆膜厚度和硬度对茶碱颗粒释药的影响。化学。1985年;33:2469 - 2474
19. 胡志敏，康伟。海藻酸-魔芋甘露聚糖-壳聚糖微球控释基质。Int J Pharm, 2002;244: 117 - 126。
20. 陈丽伟等。外部和内部凝胶化的机制及其对海藻酸盐作为涂层和传递系统功能的影响。CarboPolym。2006;63: 176 - 187。
21. Anandrao R等人。海藻酸钠珠与戊二醛交联双氯芬酸钠的控释。医药法案Helv。1999;74:29-36。
22. 李志强，李志强，李志强，等。电致离子外凝胶法制备海藻酸微球的研究。阿波罗医药杂志2007;64:，253-262。
23. 壳聚糖/海藻酸珠的实验设计评价:配方和体外表征。aap PharmSciTech。2010;11: 460 - 466。
24. 易卜拉欣A A等。制备参数对含念珠菌脂肪酶壳聚糖水凝胶珠性能的影响。Biomater。2004;25日:2645 - 2655。
25. 壳聚糖/海藻酸珠的实验设计评价:配方和体外表征。aap PharmSciTech。2010;11: 460 - 466
26. Hermes R S, Narayani R.用于控制大分子递送的聚合海藻酸盐薄膜和珠子。生物aterartif器官。2002;15:2, 54-56
27. Ray R等。羧甲基黄原胶和海藻酸钠Al3+离子交联均聚互穿网络水凝胶珠释药布洛芬的研究。AdvPolymTechn。2011;30:1的,1 - 11。
28. 易卜拉欣A A等。制备参数对含念珠菌脂肪酶壳聚糖水凝胶珠性能的影响。Biomater。2004;25日:2645 - 2655。
29. Badve S S等。用于漂浮-脉动给药的空心/多孔果胶酸钙珠的研制。欧洲制药生物制品公司，2007;65: 85 - 93。
30. 王志强，王志强。果胶珠核与表面交联对甲硝唑包封的影响。医药学报2008;58: 75 - 85。
31. 阿尔瓦雷斯等人。魔芋葡甘露聚糖和魔芋葡甘露聚糖/黄原胶混合物作为控制药物输送系统的辅料。小药物扩散。Int J Pharm, 2008;349: 11到18门。
32. 应Q等。魔芋甘露聚糖及其衍生物的应用进展。碳水化合物Polym, 2005;第27 - 31 60:。
33. 杨建平，张志强，张志强，等。生物粘性聚合物作为口服药物控制的平台:生物粘附的研究方法。Int J Pharm, 1984;19日:107 - 127。