利多卡因对冠状动脉搭桥手术患者sICAM-1炎症的影响

摘要

在亚太地区，每年有超过1000名冠状动脉患者需要行冠状动脉搭桥术，约占9.3%。冠状动脉搭桥术是一种严重损伤血管内皮的手术。冠状动脉搭桥术的炎症反应是由主动脉交叉夹紧期间的缺血状态引起的，随后是再灌注，引起氧化应激，增加活性氧(ROS)的产生，从而刺激细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)的形成。本研究旨在分析体外循环机冠状动脉搭桥术中静脉注射利多卡因是否能抑制sICAM-1的形成。这项随机双盲对照实验研究采用排列区随机分组，涉及30例接受冠状动脉搭桥术的患者。患者分为两组，利多卡因组15例，安慰剂组15例。在诱导前、体外循环机使用后8、12 h进行血液sICAM-1水平检测。数据采用非配对t检验和卡方法分析，p值<0.05为显著性。经统计学分析，利多卡因组体外循环机使用后8、12 h sICAM-1水平低于安慰剂组，差异有统计学意义(p<0.05)。结论:体外循环机冠状动脉搭桥术中静脉注射利多卡因可抑制sICAM-1的形成。

关键字

体外循环机，冠状动脉疾病，冠状动脉搭桥术，SICAM-1，利多卡因

简介

生活方式的改变和快速城市化增加了亚洲心脏病的发病率[1］．根据美国心脏协会(AHA)的数据，亚太地区的冠状动脉疾病患病率约占总人口的4.3%，约9.3%的特定人群需要接受冠状动脉搭桥手术[2，3.］．

在接受冠状动脉搭桥术的患者中，全身炎症反应综合征(SIRS)的发生率仍然极高，高达90% [4］．除了TNF-α、IL-6和IL-8细胞因子等系统性炎症反应综合征(SIRS)标志物外，左心室射血分数(LVEF)也是心血管疾病患者预后的有力预测指标，与死亡率和发病率相关[5］．

冠状动脉搭桥术是一项激进的手术，可能会导致血管内皮损伤，大多数手术仍在使用体外循环机[6-8］．冠状动脉搭桥术的炎症反应是由主动脉交叉夹紧过程中的缺血状态引起的，随后再灌注[6，9］．缺血状态引起氧化应激，增加活性氧(ROS)的产生，从而刺激细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)的形成[9，10］．ROS的升高激活一种称为核因子κB (NFκB)的转录因子，刺激TNF-α、IL-6和IL-8细胞因子的释放[10]以及细胞间粘附分子-1 (ICAM-1)、血管细胞粘附分子-1 (VCAM-1)、整合素和e-选择素的形成[8，11］．

炎性细胞因子的释放，主要是IL-2和TNF-α，导致内皮细胞活化[8，9］．激活的内皮细胞表达细胞表面粘附分子，如e -选择素、p -选择素、细胞间粘附分子(ICAM)和血管细胞粘附分子(VCAM)。这些粘附分子调节白细胞外渗，引起白细胞滚动、粘附和迁移的增加[11，12］．ICAM-1会与白细胞整合素LFA-1结合，VCAM-1会与抗原4 (VLA- 4)结合。ICAM-1的表达峰值发生在细胞因子刺激12小时后[7，13］．内皮细胞受刺激后开始产生粘附分子，粘附分子可从内皮细胞表面分离，进入血液循环，称为可溶性形式。血浆中黏附分子的增加表明缺血心肌再灌注时内皮细胞活化[14］．

可溶性VCAM-1 (sVCAM-1)和可溶性ICAM-1 (sICAM-1)的增加作为冠状动脉搭桥术患者炎症引起的内皮激活的标志物已在几项研究中发表[7，13-19］．在一项60例患者的前瞻性研究中发现，只有接受冠状动脉搭桥术的患者在术后2 ~ 4小时内p -选择素、sVICAM-1和sICAM-1水平升高[8］．

一项对25例冠状动脉搭桥术患者的研究显示，冠状动脉搭桥术后细胞因子和粘连分子水平明显升高。术后第6天sICAM-1平均水平升高2.4倍。低温技术患者术后24小时内sICAM-1、se -选择素、IL-6和IL-8水平明显高于常规热技术患者[13］．

在25例行冠状动脉搭桥术的患者中，采用体外循环机检测患者血清中sICAM-1和sVCAM-1的浓度。手术结束时两种黏附分子均较术前升高，表明冠状动脉搭桥术影响内皮功能[8］．

利多卡因的管理是用于减少炎症反应的许多方法之一。该药是麻醉师在心脏手术中常用的抗心律失常药物，但在使用体外循环机进行冠状动脉搭桥术患者的抗炎作用研究较少。利多卡因是一种来自酰胺族的局麻药，具有很强的抗炎作用，可能是由于其化学结构与类固醇和抗组胺相似[20.，21］．在一项研究中，同样剂量的利多卡因持续输注，通常用于成年患者，可抑制家兔腹膜炎引起的所有炎症过程[22］．

利多卡因作为抗炎药的体内外促炎细胞因子水平均显著降低。利多卡因还能刺激抗炎IL-1细胞因子的分泌。利多卡因作为抗炎药可抑制NFκB活化和t细胞增殖。利多卡因降低上皮细胞缺损。利多卡因抑制从肠上皮细胞培养物中提取的促炎细胞因子的分泌，这是由TNF-α刺激的[19］．在体外，酰胺类局麻药，如利多卡因，可抑制脂多糖刺激的人外周血单个核细胞释放IL-1α [23］．在体外，利多卡因还能高浓度抑制白细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞组胺的释放，因此利多卡因除了直接作用于PMN和巨噬细胞外，还能抑制其他几种炎症介质的释放[21，22］．

材料与方法

本研究是一项随机双盲对照实验研究，采用排列块随机法，经帕德加兰大学伦理委员会Rumah Sakit批准后进行。Hasan Sadikin万隆博士。这项研究在Rumah Sakit进行，Hasan Sadikin博士在万隆进行。纳入本研究的对象为符合纳入标准的冠状动脉搭桥术患者，既往未使用体外循环机行过冠状动脉搭桥术，射血分数>40%，年龄18 - 64岁，BMI<40。排除标准:患者曾接受过其他类型的冠状动脉搭桥手术，服用过抗炎药物，接受过免疫抑制治疗，有基于记忆和临床情况的免疫性疾病。如果在手术中出现严重的难以处理的血流动力学障碍或大出血，患者将会退出样本，患者必须在第一次手术后进行重复手术，患者退缩。

样本数的测定采用公式检验两均值之间的差异，选择置信区间95% (Zα=1.645)和幂度检验80% (Zβ=0.842)。每组最少需要13例患者。采用排列块随机法将样本分为两组，每组15例。I组接受利多卡因治疗，II组不接受治疗，而是接受安慰剂。治疗组患者在麻醉诱导时静脉注射利多卡因1.5 mg/kg体重，术中继续维持输注，剂量为2 mg/kg体重/小时，手术结束后停用。对照组给予形状、颜色、气味、包装相同的安慰剂。两组患者均抽取10ml血液，检测sICAM-1水平。分别在诱导前、体外循环机使用后8、12 h (post on bypass) 3个观察时间进行血液sICAM-1水平检测。

对数据进行描述性统计分析，得到平均值、中位数、标准差、最低值、最高值。两组sICAM-1数据正态性检验采用Shapiro Wilk法(n<50)， p值大于0.05为正态分布。将利多卡因组sICAM-1水平与安慰剂组进行初始(前测)和终测(后测)比较，若数据分布不符合正态分布则采用Mann Whitney U检验，若数据分布符合正态分布则采用非配对t检验。同时，比较前测与后测sICAM-1水平，数据分布非正态分布时采用Wilcoxon检验，数据分布正态分布时采用配对t检验。

结果

本研究共30例患者，利多卡因组15例，安慰剂组15例，根据总体特点，比较分析sICAM-1水平从诱导前、8 h后通过、12 h后通过的变化(表1）.

表1。研究对象的一般特征。

根据表1，已知两组的一般特征无显著差异或可归为同源。这可以从各特征的比较中看出，值均在0.05以上。因此，这两组具有可比性。

诱导前、诱导后8 h、诱导后12 h各组sICAM-1水平变化。首先对数据进行分布正态性检验，检验结果见附件，然后与结果进行比较，如下所示:

表2。两组sICAM-1比较。

表2而且图1以上是两组sICAM-1水平的比较。诱导前，安慰剂组sICAM-1水平与利多卡因组比较差异无统计学意义(p>0.05)。8 h后，两组间差异极显著，利多卡因组sICAM-1水平升高低于安慰剂组。经pass后12 h，利多卡因组sICAM-1水平升高仍低于安慰剂组。sICAM-1水平的变化在接下来的描述中进一步分析。

表3。两组sICAM-1水平变化的比较。

表3而且图2以上是两组sICAM-1水平变化的比较。sICAM-1诱导前至诱导后8h的变化显示利多卡因组sICAM-1水平升高(4.68)低于安慰剂组(24.18)，差异极显著(p<0.01)。sICAM-1诱导前至12 h后经转导后的变化显示利多卡因组sICAM-1水平升高(19.31)低于安慰剂组(52.26)，差异亦极显著(p<0.01)。利多卡因组sICAM-1水平从8 h转递到12 h转递的变化显示，利多卡因组sICAM-1水平升高(14.63)低于安慰剂组(28.08)，差异极显著(p<0.01)。综上所述，利多卡因已被证明比安慰剂更有效地降低sICAM-1的增量，且效果极为显著。

讨论

本文对30例应用体外循环机行冠状动脉搭桥术的患者进行了研究。本研究中使用的一般特征包括年龄、射血分数、体外循环机使用时间、主动脉交叉夹持时间、出血量和并发症。p值不显著，由于体外循环机的炎症发生率高，导致发病率和死亡率高，在冠状动脉搭桥术患者中有很多研究。使用体外循环机进行冠状动脉搭桥术时发生炎症的原因有很多，如转层流、血液与合成通面接触、主动脉交叉夹紧时心脏缺血、体温过低等。雷竞技网页版炎症反应可引起SIRS，并可导致严重的发病率和死亡率。目前抑制炎症的策略确实有有益的效果，但不能控制SIRS [3.，6-8］．外科医生、麻醉师和灌注师使用了各种技术来降低炎症反应。使用体外循环机进行冠状动脉搭桥术时降低炎症过程的药物已被研究，如白细胞过滤、皮质类固醇、抑肽酶、肝素和一氧化氮供体化合物[9］．

在药理学上，用药物来抑制炎症过程，如利多卡因。本研究通过分析研究对象的sICAM-1水平，将研究对象分为治疗组和对照组，评估利多卡因给药效果。

在表1，可知两组患者的一般特征(年龄、射血分数、体外循环机使用时间、主动脉交叉夹持时间、出血量)无显著性差异或可归为同源。这可以从各特征的比较中看出，值均在0.05以上。因此，这两组具有可比性。

如果年龄、射血分数、体外循环机使用时间、主动脉交叉夹持时间、出血量及并发症有显著差异，则其中一组的炎症过程更严重。这将导致更严重的炎症反应，包括内皮细胞、白细胞、血小板、补体系统和凝血级联的激活[24-27］．与另一组相比，炎症更严重的组会经历更严重的SIRS，因此这两组没有可比性。

组织学上，急性炎症的典型征象是白细胞浸润间质组织，初期主要由中性粒细胞和单核白细胞组成。白细胞在炎症部位外渗的能力早在一个世纪前就已为人所知，但仅在最近十年，反内皮粘附白细胞迁移的负责分子(也称为迁移)才被确定，其作用机制也被描述[10，15］．

内皮细胞活化导致区域毛细血管内皮细胞对通常存在于血管内的物质更具渗透性[10，15］．激活的内皮细胞表达细胞表面粘附分子，如细胞间粘附分子(ICAM)。粘附分子调节白细胞外渗，引起白细胞滚动、粘附和迁移的增加。ICAM-1会与白细胞的整合素LFA-1结合。细胞因子刺激后12小时，ICAM-1的表达达到峰值。内皮细胞受刺激后开始产生粘附分子，粘附分子可从内皮细胞表面分离，进入血液循环，称为可溶性形式。血浆中黏附分子升高表明缺血心肌内皮细胞活化[4，11-13，28，29］．

可溶性ICAM-1 (sICAM-1)的增加作为冠状动脉搭桥术患者炎症引起的内皮激活的标志。这种粘附分子的升高表明炎症过程可能导致SIRS和器官功能障碍[3.，4］．

从表2而且图1，显示利多卡因组与安慰剂组sICAM-1水平的变化存在差异表3而且图2．这一结果的推理是因为利多卡因是一种强抗炎药，可能是由于其化学结构与类固醇和抗组胺相似。在一项研究中，同样剂量的利多卡因连续输注通常用于成年患者，它抑制了家兔腹膜炎引起的所有炎症过程。利多卡因作为抗炎药可抑制NFκB活化和t细胞增殖。利多卡因还能刺激抗炎IL-1细胞因子的分泌[19］．

利多卡因降低上皮细胞和中性粒细胞中细胞因子的释放，并降低上皮细胞的缺陷。在缺血再灌注过程中，内皮细胞在细胞因子和粘附分子的激活中起重要作用，因此利多卡因可以预防内皮损伤。利多卡因抑制从肠上皮细胞培养物中提取的促炎细胞因子的分泌，这是由TNF-α刺激的[19］．

在体外，高浓度的利多卡因还能抑制白细胞、嗜碱性粒细胞和肥大细胞释放组胺。因此，利多卡因除了直接作用于PMN和巨噬细胞外，还能抑制其他几种炎症介质的释放[21，22］．

利多卡因在氧化自由基的产生中也有重要作用。利多卡因抑制氧化自由基，如超氧阴离子，已在临床研究中明确显示。这种直接清除作用的作用机制是利多卡因与蛋白质和磷脂膜相互作用，干预线粒体中自由基形成，并防止自由基产生[29］．

几个在体外而且在活的有机体内利多卡因的抗炎作用的研究已经进行。多态性核白细胞对自由基释放和中介的影响是最重要的影响。达到这种效果所需的浓度要低得多在体外相比体内。通过硬膜外途径给药利多卡因，其中利多卡因的血药浓度与静脉给药几乎相似，可以解释其抗炎作用。对于未接受硬膜外镇痛的患者，术后也可静脉注射利多卡因以调节炎症反应[21］．

另一项对家兔静脉注射2 mg/kg体重利多卡因后连续输注2 mg/kg体重/h的研究表明，利多卡因能显著抑制中性粒细胞的积累和产生。另一项研究通过静脉注射1.5 mg/kg体重的利多卡因，然后连续输注0.3 mg/kg体重/min 4小时，表明利多卡因能够抑制中性粒细胞的积累[21］．

这些特殊的推理说明静脉注射利多卡因可以作为抗炎药物用于体外循环机冠状动脉搭桥术，从sICAM-1水平的改变来看，效果非常显著。

结论

综上所述，在体外循环机冠状动脉搭桥术中静脉注射利多卡因可以抑制sICAM-1的形成，减轻炎症反应。

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