蛆疗法和癌症

摘要

由于无法愈合的伤口越来越普遍，世界各地的治疗师都重新发现了蛆疗法的好处。蛆清创治疗历来用于坏死组织愈合，但其使用减少了早期几十年的抗生素发现。今天，一些人患有癌症和/或溃疡性肿瘤等疾病，这些疾病增加了他们对伤口的易感性和/或使伤口愈合恶化。尽管蛆的分泌物与血管生成、炎症和细胞迁移等肿瘤生长和转移的许多重要机制有明显的相关性，但迄今为止，对蛆分泌物的生物学和生物化学、作用机制及其可能的抗癌作用还没有深入的研究。因此，我们认为应该做更多的努力来更好地了解药用蛆虫在癌症治疗中的作用。本文综述了蛆疗法的生物学、制备及其在伤口护理中的应用、蛆疗法与癌症的分子机制，并讨论了迄今为止所有已发表的用蛆疗法治疗溃疡性肿瘤和癌症的病例。

关键字

蛆虫，溃疡性肿瘤，丝光露菌，癌症，医疗器械

介绍

在过去的几个世纪里，人们已经知道、记录了苍蝇原始的腐肉繁殖习惯，并将其用于医疗目的。澳大利亚新南威尔士州土著恩格巴部落常用蛆虫清理化脓或坏疽的伤口，这种做法可以追溯到他们遥远的祖先[1]。在第二次世界大战期间，人们观察到缅甸北部的山民把蛆放在伤口上，然后用泥和湿草覆盖它们。2]。中美洲的玛雅人在将牛血敷料涂抹在某些皮肤表面之前，会隆重地将其暴露在太阳下肿瘤。几天后，敷料就会爬满蛆虫。3.]。现代蛆虫疗法是由一位军事外科医生威廉·贝尔创立的，他回忆说，在战争期间，伤口感染了蛆虫的士兵比伤口没有感染蛆虫的受伤战友的情况要好得多。4]。他开始更广泛地使用这项技术，但不幸的是，他的几个病人得了破伤风，他确立了无菌蛆虫对未来工作的重要性。4,5]。

在这些经历之后，在美国，在伤口处理中使用幼虫变得非常普遍，在1930年至1940年期间，有300多家医院将蛆引入他们的伤口愈合方案[6]。

吹蝇的生物学

疾病与健康中的苍蝇

已描述的蝇类约有12万种，其中少数是疟疾等疾病的媒介[7),zika病毒疾病(8),丝虫病［9]和锥虫病[10]。这些疾病是由成年苍蝇传播的，它们在结构和生理上已经适应了吸血的生活方式。其他种类，如普通家蝇、家蝇等，对健康构成潜在威胁，因为成虫可能把致病微生物污染食物。[11]。

一些蝇类的幼虫，比如螺旋蝇，Cochliomyia hominivorax可能是高度侵入性的。成虫在伤口边缘或粘液处产卵膜指身体开口，如鼻子或阴道

新孵化的幼虫向下钻入组织，造成大量组织损伤甚至死亡[12]。幸运的是，像苍蝇这样的其他幼虫物种的敌意要小得多，它们的活动仅限于死亡或坏死的组织。

标题苍蝇的分类与描述

苍蝇(Lucilia sericata)也被称为“绿瓶”，是最常用的幼虫治疗苍蝇。成虫呈迷人的金属铜绿色，因此俗称“绿瓶”[13]。它们的外表与家蝇相似，成虫在家中冬眠。与家蝇相似，幼虫以动物尸体或垃圾为食。在动物王国中，吹蝇的分类如下[14]：

门:节肢动物门

类:昆虫纲

秩序:Dipteria

亚目:Brachycera

下目:蝇形目

家庭:丽蝇科

属:绿色瓶子;Lucilia

成年雌蝇在化脓的伤口或腐肉等有机物质上产卵，成群产卵(每批150-200个卵)[15]。小蛆在6到48小时内从卵中孵化出来，产生强大的混合物蛋白水解包括胶原酶在内的酶能将死亡组织分解成半液体形式，然后再被吸收和消化。16]。

治疗蛆虫

无菌幼虫的制备

贝尔是第一个提出幼虫绝育概念的人。这是因为他的几个病人出现了疾病有毒物质造成梭状芽胞杆菌和perfringens梭状芽胞杆菌他决定在未来的工作中使用无菌的蛆是必要的。4]。

多年来，使用了几种灭菌技术。其中一些实现了不育，但证明对卵子是致命的。从那时起，这些技术得到了优化，包括在Dakin溶液(稀次氯酸钠或漂白剂)中进行预处理，然后浸泡在氯化汞或甲醛中。使用5%福尔马林和1%氢氧化钠也取得了满意的灭菌效果[17]。

使用方法

蛆疗法通常是在笼状敷料内将消毒过的蝇幼虫敷在伤口上。18]。笼状敷料的顶部通常覆盖薄纱布垫，以吸收坏死的引流液。每平方厘米放置约5至8只幼虫，并用松散的纱布。一圈水胶体被放置在伤口周围的皮肤上，用一层多孔的涤纶雪纺或尼龙覆盖，用胶水和胶带粘住。19]。这可以保护皮肤免受蛆虫的蛋白水解酶的刺激，并形成粘合剂敷料的基础。

蛆是通过一只手剥开敷料，另一只手拿着湿纱布拍打幼虫来去除的。每周使用一至两次[20.]。

将蛆虫疗法与癌症联系起来的分子和生物学机制

血管生成

血管生成包括从已有的血管网络中形成新的毛细血管[21]。因此，它是伤口愈合的关键成分。异常血管生成在慢性伤口中是很明显的癌症。因此，这是肿瘤由良性向恶性转变的重要一步[22]。

在临床上，蛆虫以其三方面的作用而闻名:18]、消毒和愈合[23]。研究表明，蛆的分泌物可以引起细胞形态的改变，从而激发成纤维细胞迁移［24]。在蛆的分泌物中发现了三种促血管生成因子:l -组氨酸、3-胍丙酸和左缬酚[25]。此外，本文还研究了黄芪提取物的干燥作用l . sericata处理72 h后，大鼠创面毛细血管密度、VEGFA mRNA表达和VEGFA蛋白表达均显著升高l . sericata脂肪酸提取物与对照组相比26]。研究得出结论，观察到的伤口愈合性能l . sericata是由于其通过上调VEGF表达来促进血管生成的特性。

van der Plas及其同事的一项研究表明，蛆的分泌物增加了促血管生成生长因子bFGF和VEGF的产生抗炎巨噬细胞(27]。因此，这一观察结果表明，伤口愈合是通过促进血管生成生长因子发生的。

炎症

许多肿瘤是从感染、慢性刺激和炎症部位发展而来的。因此，炎症协调肿瘤周围的微环境，引起肿瘤的增殖、存活和迁移[28]。趋化因子，选择素及其受体用于肿瘤细胞的迁移、转移和侵袭[29]。

伤口愈合主要由单核细胞和巨噬细胞促进[30.]。在一项旨在研究蛆分泌物对单核细胞分化影响的研究中，观察到它们向巨噬细胞分化，促炎细胞因子的产生减少，促炎巨噬细胞趋向于抗炎形态[27]。

在另一项研究中[31]，研究发现蛆分泌物对脂壁酸刺激的单核细胞产生促炎因子TNF-α、IL-12p40和巨噬细胞迁移抑制因子具有剂量依赖性。还观察到它可以促进抗炎细胞因子IL-10的产生。观察到分泌物诱导单核细胞胞内环AMP浓度短暂升高，而rp -环AMP抑制分泌物的作用。由此可见，蛆分泌物通过camp依赖性机制抑制人单核细胞的促炎反应。

细胞迁移

伤口愈合的一个基本阶段是常驻表皮角质细胞、成纤维细胞、真皮和微血管细胞从伤口边缘迁移到伤口床。PI3K: AKT1和MEK1/2: ERK1/2通路都参与细胞迁移和癌症的调控。

在一项研究蛆分泌物诱导细胞迁移的研究中，使用人微血管表皮细胞进行伤口愈合试验[32]。与对照组相比，蛆分泌物显著增加了微血管表皮细胞的迁移。特定的蛋白质抑制剂激酶在培养液中加入AKT1和ERK1/2，观察蛆分泌物对PI3K: AKT1和MEK1/2: ERK1/2通路的影响。PI3: AKT1抑制剂部分阻断蛆分泌，增强细胞迁移，但MEK1/2: ERK1/2抑制剂没有改变。由此可见，蛆分泌物对AKT1的激活在伤口愈合中起一定作用。

使用蛆疗法的癌症治疗和案例研究

蛆清创疗法(MDT)在溃疡性肿瘤中的成功应用已有报道。溃疡性肿瘤也被称为真菌性伤口或恶性伤口，当皮肤下生长的肿瘤冲破皮肤表面时就开始了[33]。它们在癌症患者中很少见，但通常由乳腺癌、头颈癌甚至黑色素瘤发展而来。

美国匹兹堡大学医学院的Weil等人观察到，在两个无法手术的溃疡中，恶性组织对幼虫活动的防御能力非常弱癌乳房和两个肉瘤。幼虫攻击几乎任何类型的异常活的结构，尽管软组织或骨组织失活。采用蛆疗法，恶性组织被清除，干净健康的肉芽出现，气味消失，疼痛减轻，伤口试图闭合。3.]。此外，他们从未见过幼虫对正常活的人体组织有任何有害作用。

1985年，Bunkis等人报道了一例坏死性面部肿瘤，患者首次就诊时已被蛆幼虫感染[34]。伤口检查有几只苍蝇幼虫，但周围无蜂窝织炎或可触及的腺病。肿瘤被证实为鳞状细胞癌。他们决定继续处理寄生蛆的伤口。第三天发现伤口是干净的，没有任何坏死残留物。

在英国，无菌幼虫被用于治疗一名80岁的前矿工的鳞状细胞癌[35]。尽管化疗，放疗和传统敷料，伤口从肿瘤继续恶化，直到蛆虫疗法的应用。结论:蛆疗法可能在某些类型的恶性肿瘤的有效治疗中发挥作用。

Gericke等人在德国报道了一例82岁男性恶性胸膜外孤立性纤维性肿瘤切除后眼窝感染的治疗，使用无菌蛆虫[36]。由于尿路感染和短暂性脑缺血发作，尽管进行了常规治疗和抗生素治疗，但患者的一般情况恶化，导致伤口分泌物充满脓液。采用蛆疗法配合全身抗生素治疗，眼眶一周左右无脓性分泌物。

在美国，一名26岁的西班牙裔男性卡波西氏肉瘤的溃疡性肿瘤也被诊断为艾滋病毒，他接受了MDT治疗。37]。据观察，蛆疗法有助于卡波西氏肉瘤伤口的清理、消毒和愈合。因此，避免了因严重感染而导致的截肢和可能的死亡，并有时间让化疗和抗艾滋病毒药物对患者有效。该研究假设，恶性伤口是值得进行MDT的候选者，因为肿瘤以新生血管而闻名，导致肿瘤内部和周围的高血管区，即使没有完成伤口闭合，它也可以帮助控制感染，缓和气味和避免可能变形的手术[37]。

在波兰，最近报道了一例被忽视的80岁女性，怀疑是大面积的面部基底细胞癌，形成大面积溃疡，覆盖大部分右侧面部。蛆虫覆盖在溃疡上，虽然不建议在这种情况下使用治疗性蛆虫，因为眼窝和面部空洞受到影响，但外科医生认为，蛆虫的自然侵袭已经移除了癌症组织，使患者得以存活。38]。

结论及进一步研究

迄今为止，蛆虫还不能治愈癌症，但它们可以有效地缩小坏死肿块，减少伤口引流，控制坏死肿瘤产生的气味。用蛆疗法控制这些并发症提高了许多无法手术的癌症患者的生活质量。此外，感染得到了更好的控制，截肢等畸形手术也得以避免。

因此，需要对蛆生物学和生物化学进行进一步的研究，特别是在更好地了解其机制、鉴定蛆分泌物中的活性物质以及可能的在癌症调节中的应用等领域。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

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