研究和评论:药物分析杂雷竞技苹果下载志》上
菜单e-ISSN: 2320 - 0812
e-ISSN: 2320 - 0812
2哺乳动物生物学、疟疾药物发现研究集团的国际遗传工程和生物技术中心,新德里,印度
收到了:14 - 3月- 2022年手稿。jpa - 22 - 56878;编辑器分配:16 - 3月- 2022,PreQC不。jpa - 22 - 56878 (PQ);综述了:28 - mar - 2022, QC不。jpa - 22 - 56878;修改后的:30 - 3月- 2022年手稿。jpa - 22 - 56878 (R);发表:06 - 4月- 2022年,DOI: 10.4172 / 2320 - 0812.11.02.001
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青蒿素耐药性的出现恶性疟原虫寄生虫有可能导致全球公共卫生危机。目前还没有药物代替青蒿素。最先进的药物的抗疟药物发展管道仍然需要5 - 6年获得监管当局的批准。对青蒿素的耐药性不会导致治疗失败只要行动伙伴药物是有效的。因此,公共卫生工作者仍然保持有效的行为有一个选项:改进监测对青蒿素的耐药性及其伙伴的药物。这是更快的选择一个有效的关键合作伙伴的药物可以防止耐多药的出现和传播疟疾。
寄生虫;Kelch13;基于青蒿素的联合疗法(行为);耐多药疟疾;全球疟疾控制
电阻被疟原虫对青蒿素(ART)——骨干的行为(以青蒿素为基础的联合疗法)最有效的抗疟药物消灭疟疾是一个主要的威胁。艺术阻力与产生的单核苷酸多态性(snp)氨基酸残基后(440年)的螺旋桨地区恶性疟原虫Kelch13 (PfK13)基因(Pf3D7_1343700)。临床上,艺术电阻被推迟寄生虫间隙后为期3天的课程。在体外,它的特点是灵敏度降低紧密同步0 - 3人力资源战后环药物相关剂量双氢青蒿素含量测定(700 nM)的(DHA)称为Ring-stage生存分析(RSA)。艺术抵抗第一次出现在柬埔寨大约2年前,现在整个东南亚(海)。徒两人短暂的,快速的艺术衍生品slower-acting但持久伙伴药物(lumefantrine阿莫地喹,甲氟喹合成,哌喹和pyronaridine)。因此,艺术的阻力不会导致治疗失败与行为只要伙伴药物仍然是有效的。然而,快速的艺术暴露了伙伴耐药性寄生虫负荷远高于它可以处理。这将创建一个伙伴药物耐药性的出现的沃土。事实上,近年来,耐多药恶性疟原虫寄生虫对青蒿素和伙伴药物(哌喹(PPQ)和甲氟喹合成)在海上患病率增加阻力的DHA + PPQ造成治疗失败50%在一些地区的柬埔寨、泰国和越南。
目前没有药物替代行为。因此,当代疟疾治疗,实践已经被另一个取代失败的行为。这种做法是有益的因为观察到好奇的反对药物压力(成为耐药过程中X,寄生虫变得敏感药物Y)由艺术伙伴选择药物。然而,在老挝和泰国,已经有高失败率至少两个可用的五幕,进一步减少已经有限的选项。因此,需要加倍努力更好的描述艺术抗寄生虫。理解艺术耐药寄生虫的进化可能催化创新策略优化的有效性,直到新的药物已经准备好取代青蒿素。
机遇和挑战保持行为的有效性
已经提出各种策略来赢得青蒿素耐药性。在本节中,讨论了其中的一些选项。
增加疗程的持续时间
灵感来自于知识,只有一个小的子集的环阶段恶性疟原虫寄生虫对艺术,一个策略来应对阻力已经采取行动,增加持续时间的疗程3到5天。行为制定了艺术、表演和最快的极其有效的抗疟药,为核心的抗疟药。然而,他们的投影是他们最大的诅咒。在使徒行传,他们很快杀死大量的寄生虫离开更持久的合作伙伴来处理剩下的一些寄生虫。然而,艺术使伙伴药物的耐药性寄生虫负荷远高于他们可以处理。这是原因的幽灵寄生虫循环血液中后为期3天的治疗方案。从这个观察出现的想法增加治疗持续时间从3到5天。然而,专家认为,延长治疗可能会妨碍遵从性和增加人们的机会没有完全采取治疗从而为高档阻力。
骑自行车的行为和部署三以青蒿素为基础的联合疗法(机智)
自艺术电阻本身并不能导致治疗失败与行为,一个有效的合作伙伴的选择药物对艺术对保持行为的有效性是至关重要的。因此管理阻力地区未能建立一幕,行为是骑车。值得注意的是艺术伙伴药物(双(阿莫地喹和lumefantrine)和(哌喹和甲氟喹))引起反对的选择性压力恶性疟原虫耐多药基因1 (PfMDR1),恶性疟原虫氯喹抗性运输车(PfCRT)单。这启发了使徒行传的自行车有不同的合作伙伴药物保持有效性。然而,高的失败率超过2不同的行为已经被报道在老挝,泰国和柬埔寨。在什么似乎是一个令人担忧的情况下,三突变体(P的突变fK13 (C580Y)的放大PfMDR1和plasmepsin 2)出现后,更换DHA-PPQ artesunate-mefloquine在泰国、老挝和越南。这表明一个可怕的需要更好的创新策略控制耐多药的威胁。
最近,在一个屏幕上已经使用的抗疟药物,Kumpornsin et al。1)确定lumefantrine能够增加青蒿素的屠杀活动对一个出现青蒿素耐药性的临床孤立窝藏Pfkelch13C580Y突变。Lumefantrine因此可以探索作为合作伙伴在海洋药物在控制行为艺术抵抗。虽然lumefantrine的抗疟作用机制尚不清楚,可能会干扰血红素解毒,促进艺术的激活增加免费的血红素的浓度(2]。有趣的是,lumefantrine是一个新开发的机智的一部分方案蒿甲醚(苯芴醇+阿莫地喹)。行动伙伴之间的对立的选择压力药物机智的设计中起到了重要作用。尽管这个科学知识,交换的DHA-PPQ Artesunate-Mefloquine(为mq)很难实现在柬埔寨。事实上,机智的组合,如DHA-PPQ-MQ蒿甲醚和苯芴醇(AL) +阿莫地喹(AM)可以作为潜在的替代解决本地区耐多药。值得注意的是在越南DHA-PPQ-MQ组合已经在使用了。
除了放大plasmepsin II / plasmepsin III基因的拷贝数与哌喹阻力有关,具体pfcrt突变,进化的CQ抗PfCRT Dd2单体型现在还在柬埔寨与PPQ阻力。有趣的是,PPQ-resistant突变被发现re-sensitize寄生虫对氯喹(CQ),尽管K76T突变的存在。同样,PPQ——耐药pfcrt等位基因从中国省份云南,遗传谱系不同于柬埔寨也被报道CQ re-sensitize寄生虫。根据这个,使用模型模拟,Small-Saunders,等人表明,机智海DHA-PPQ-CQ可能是一个有效的方案。这个组合有可能迫使pfcrt进化陷阱使它无法产生新的PfCRT突变可能使高档耐PPQ和CQ [3]。
包含gametocytocidal代理行为
除了清除寄生虫的无性阶段,艺术也gametocytocidal。在最近的一项研究中,威默,等人报道,APL5G出现青蒿素耐药性的表型,Pf血液K13C580Y并不局限于无性阶段,但此外,扩大男性性阶段,直接影响传输的DHA。他们观察到野生型NF54株相比,性承诺和exflagellation(雄性配子体激活)不是在艺术耐药隔离妥协。此外,性阶段的PfC580Y DHA药物压力下更有可能感染的蚊子比野生型寄生虫(4]。这表明继续使用青蒿素的抵抗很可能导致增加的传播艺术阻力和凸显了需要包括gametocytocidal药物的行为。伯氨喹;一个8-aminoquinoline gametocytocidal代理可能是一个选项。然而,Glucose-6-Phosphate脱氢酶(G6PD)缺乏症-最常见的酶缺陷影响人类可能是个问题。虽然高剂量的伯氨喹导致溶血G6PD缺乏症患者,按WHO的建议(5),一个低剂量(0.25毫克/公斤)的伯氨喹可能无毒,同时保留其gametocytocidal效力。保罗•埃尔利希发明的另一个替代方法是加入亚甲蓝(MB)(多级gametocytocidal代理)的行为。
艺术的阻力大大损害行为的功效在海中。更令人担忧的是,现在还出现在非洲。因此,在卢旺达和乌干达,PfK13突变(R561H A675V和C469Y)导致延迟间隙表型在活的有机体内已报告和提出的候选标记艺术电阻(6,7]。R561H突变最近进一步描述也调解同等甚至更高的电阻比C580Y艺术在体外(4.7%比4.6% RSA生存在亚洲Dd2寄生虫和6.6%比4.8% RSA生存在非洲3 d7寄生虫)(8]。四个非洲国家占超过一半的全球疟疾死亡率:尼日利亚(31.9%),刚果民主共和国(13.2%),坦桑尼亚联合共和国(4.1%)和莫桑比克(3.8%)。多种药物的出现寄生虫在海是一个唤醒呼吁改善监测在非洲对更快的响应。尽管尼日利亚贡献比例最高的全球疟疾有关的死亡,没有数据行为的疗效研究。进一步,分子监测研究没有发现验证K13多态性与艺术相关的阻力。很高兴知道功效研究监测抗当前使用的行为在尼日利亚蒿甲醚(苯芴醇(co-artemether))正在进行(https://nimr.gov.ng/elemenor - 7171)。
除了测量对耐药突变,有需要的特征,知道电阻的轨迹,健身成本以及如果抵抗传染性。研究由斯托克斯等人的基因亚洲和非洲寄生虫隔离编辑介绍那些在海上发现的艺术电阻突变(C580Y和R539T)和非洲(R561H)。除了Pf3 d7和乌干达隔离(UG659)的基因分别编辑携带R561H和C580Y突变电阻产生了非常高的艺术在体外健身成本非洲疟疾寄生虫隔离。这种相对负面的健康成本可能转化为较慢的艺术传播阻力在非洲的高传播设置。然而,该研究还报告说,电阻可以实现在一些非洲菌株的寄生虫(特别是Pf3 d7寄生虫隔离携带R561H突变),可以实现这样的阻力水平相当或高于在海洋寄生虫。尽管R539T RSA生存比C580Y,这些突变引入海洋寄生虫隔离时,后者表现出较小的健身成本比前者可能C580Y的原因是海中传播最广泛的变体。RSA的生存R561H相媲美,在亚洲Dd2 C580Y寄生虫(4.7%比4.6%)和更高的非洲3 d7寄生虫(6.6%比4.8%)。此外,它没有影响健身3 d7寄生虫。这表明阻力与特定的突变相关联的程度也影响遗传背景的寄生虫。R561H突变的出现在非洲,因此主要问题原因,结果由斯托克斯,et al。(揭示表型tha8t可能支持R561H传播)(8]。
有限的选择是目前新药将行为有效,直到准备好取代它们。虽然KAF609;药物开发的最后阶段早期临床试验期间表现很好,在2026年之前可能不会变得可用。因此,改进的耐药性监测对艺术和伴侣最重要的是需要帮助决策者决定做一个正确的选择从当前可用的选择有限。也只有少数K13突变的报道到目前为止所验证在体外基因编辑实验赋予艺术阻力在体外。因此更多的研究需要知道是否这些突变可以授予在体外艺术的阻力。进一步,有需要描述这样的小说突变即得分的电阻使用标准RSA,比较他们的传输速率和野生型寄生虫隔离以及评估他们的健康。它确实必须清楚,试图抵制毒品的寄生虫有变异的选择只有那些残留不危及其生存。例如,Kelch蛋白质是至关重要的,因为它促进血红蛋白从细胞溶质运输到液泡的食物。所有突变,这种寄生虫可以在没有办法必须废除血红蛋白运输这种蛋白质的功能。这些方面的知识变异寄生虫能负担得起的范围都可以激发更快的监测和适当的反应。
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