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ISSN: 2321 - 6212
1病理学和实验室医学系,罗伯特·伍德·约翰逊医科学校,罗格斯大学,新泽西州州立大学的皮斯卡塔韦,新泽西,美国
收到的日期:23/05/2017;接受日期:18/07/2017;发布日期:25/07/2017
DOI: 10.4172 / 2321 - 6212.1000181
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胶原蛋白是主要的结构蛋白在哺乳动物的细胞外基质(ECM)中找到。ecm作为生物mechanotransducers防止过早组织的机械故障,存储和传递能量由肌肉变形,增强蛋白质合成和细胞分裂随着外加应力和载荷的增加(机械转导)。纤维胶原扮演重要角色在健康和疾病过程中很大程度上依赖于这些组织的机械性能。本文的目的是总结我们的知识的结构和力学性能之间的关系在脊椎动物纤维胶原蛋白。
胶原蛋白最丰富的蛋白质存在于细胞外基质(ECM)的脊椎动物。它形成的纤维骨干或实质许多组织,支持细胞在组织接口和肌肉骨骼系统的主要结构部件。胶原蛋白家族是由一些胶原蛋白亚科包括原纤维形成空泡,串珠纤维,锚定原纤维和网络形成胶原蛋白(1]。组织的结构稳定性的结果胶原原纤维的形成,原纤维束,在肌腱纤维和成束,在其他组织中胶原原纤维和纤维结构组件。大部分胶原原纤维复合材料,因为他们是由超过一个胶原蛋白类型如肌腱(类型I, II和V),软骨(类型II,第九和XI)、皮肤(我和第三类型)和角膜(类型我III和V)。此外,其他non-collagenous大分子胶原原纤维连接到参与形成原纤维(蛋白聚糖),cell-collagen交互(纤连蛋白)和转导(整合)1]。本文的目的是将胶原原纤维的结构层次和纤维胶原组织的力学行为,以帮助更好地了解胶原蛋白的功能在健康和疾病。
机械和代谢作用的胶原组织
胶原纤维在脊椎动物细胞外基质(ECM)重要的机械作用包括防止过早机械故障和调制之间的力传递邻近组织(2,3]。他们储存在肌肉变形,弹性能量传输储存能量导致关节运动,把多余的能量从联合耗散回附着的肌肉,促进监管的细胞和组织通过一个过程称为合成机械转导(4]。他们充当mechanotransducers转移压力由musculoskeleton和其他组织承担附加的细胞,调节组织新陈代谢,要么向上或向下,由于机械负荷的变化(3]。胶原纤维转换机械加载到化学合成的蛋白质的变化导致储能高分子量蛋白质的形式(机械转导)。因此,胶原原纤维和纤维结构密切相关:能量存储、传输、耗散,组织的不成熟的机械故障,和组织代谢的下调。胶原蛋白结构的变化已在疾病如癌症、疤痕、骨关节炎和炎症表明胶原蛋白结构变化可能是一个有用的参数在这些疾病的早期诊断。
在脊椎动物胶原组织的位置和功能
胶原原纤维和纤维在各种人体组织。他们可以找到unmineralized和矿化组织,可以分为以下几类:(1)表面和内部衬里组织,(2)管道和结构,(3)实质或organ-supporting组织时,和(4)牙齿和骨骼组织(5]。
ECM的表面和内部衬里由胶原蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白、糖蛋白、细胞和水和在内部和外部的衬砌结构与空气或内部组织的接口(5]。这些例子包括角膜、皮肤、肺泡,口腔黏膜,阴道和子宫。这些片状组织提供机械、化学和微生物屏障防止环境中什么是渗透到宿主组织(图1)。内部衬里如胸膜和腹膜膜保护胸腔和腹腔内的器官损伤。胶原原纤维和纤维在这类组织中也发现网络可以被视为平面强化元素,但他们也提供机械支持参与转导如下所述(3]。皮肤和角膜表面和内部衬里结构的例子,包含表面覆盖胶原细胞层支持层。
图1:Histolological图像皮肤表面和内部衬里结构的一个例子。(上)蒙太奇图像获得人类皮肤的组织学截面重建使用图像分析程序。暗层之上的表皮是由死角质化细胞。粉色的材料在多数的部分是由胶原纤维组成的。(中间)高皮肤表面的放大视图显示:(1)的死角质化层表面出现抛弃;(2)之间的一系列7和10细胞层与圆椭球形状的表皮;和(3)的粉红色胶原纤维中发现皮肤真皮的支持。黑暗的细长的原子核之间的细胞胶原纤维主要是成纤维细胞。(底部)这张显微照片中,在偏振光下,显示了双轴取向皮肤内胶原纤维的横截面。这些胶原纤维在机械负荷与拉力方向一致,防止皮肤的机械故障。 Collagen fibers in the dermis are round to ellipsoid in shape when skin is sectioned either parallel to the surface or in cross-section.
第二个分类组织包括管道和持有结构管道和容器,有三个或三个以上层组成的墙。例如,血管(图2)包含一个内膜或细胞层接触流动的血液,肌肉或内侧层,和一种叫做动脉外膜外层,与周围雷竞技网页版组织融合。其他管状结构是相似的,它们由一个内部细胞层(粘膜),肌肉层包围(肌)和外部ECM包含层(绒毛膜)。胶原纤维和弹性纤维在这些组织和组织和平滑肌细胞,为加强组织墙(5]。
图2:导管的形态和结构。组织切片的猪股动脉沾Van Giesen与伊红染色和复染色。注意动脉的显微照片充满了蛋白质被困在中央。暗环是由弹性纤维(媒体)坐在一层很薄的细胞称为太小的内膜在这张显微照片。动脉外膜围绕着媒体和混合成血管壁周围的组织。粉红色的胶原纤维组成的外膜层。
薄壁组织和器官支持胶原蛋白支架的主要器官如肝脏、肾脏、心脏和淋巴结(5]。这些组织支持细胞的胶原原纤维和纤维,与其他组织元素允许cellbased生理过程发生在一个固定的组织细胞。在肝脏中,内皮细胞的胶原原纤维的支持正弦曲线允许大量的血液过滤。
最后的分类组织是牙齿和骨骼组织。这些组织包括前交叉韧带和其他、海绵和密集的长骨头,牙周韧带,肌腱,椎间盘的(5]。这些组织提供的胶原原纤维和纤维结构的稳定存在和缺乏矿物称为hydroxyapaptite (图3)。
图3:牙齿和骨骼结构的例子。结构层次的肌腱。(A)这个图表显示了胶原蛋白分子之间的关系,原纤维,纤维成束,肌腱单位。尽管图中没有显示原纤维子单元,胶原原纤维似乎自组装从中间体集成在原纤维称为微纤维。(B)尖尾腱纤维的扫描电子显微照片显示的神经束(见星号)肌腱单位。肌腱单位由胶原纤维,纤维和神经束。胶原蛋白和骨骼肌神经束被发现主要在肌肉骨骼组织。
因此纤维胶原蛋白存在于脊椎动物中几乎所有的组织和器官。胶原纤维是由胶原蛋白triple-helical分子来自一个或多个28胶原蛋白类型组成胶原蛋白家族(1]。当我们将集中在纤维胶原蛋白,胶原蛋白的其他亚科扮演其他角色在哺乳动物组织结构和功能。
胶原蛋白分子结构
所有的胶原蛋白含有氨基酸序列的gly-X-Y X和Y是经常脯氨酸和羟脯氨酸。序列gly-X-Y导致左撇子三重螺旋的形成和三个左手triple-helices形成右超螺旋。三重螺旋的长度段不同胶原sub-families之间最长triple-helical段原纤维形成胶原蛋白中发现大约有1000个氨基酸在一个左手螺旋。
在纤维形成胶原蛋白,这三个链分子形成一个右撇子三重螺旋结构含有甘氨酸残基埋在圆柱的中心分子,合成在一个不再前体形式称为原骨胶原(图4)。最丰富的亚科是I型胶原蛋白的纤维胶原蛋白中发现肌腱、皮肤、角膜、骨头肺和血管壁6]。这种胶原蛋白被认为引起肌腱中的胶原纤维的拉伸强度高;此外,它积极参与
图4:图显示原骨胶原的结构,胶原蛋白的生物合成的前体分子。胶原分子是在细胞内形成和大前肽的分子是细胞裂解过程中自组装成胶原纤维。胶原蛋白分子三重螺旋棒长度约300海里的箭头所示图。灵活性配置文件如下所示的图胶原蛋白三螺旋和300海里(3000埃)行代表三重螺旋部分。黑暗竖线代表刚性区域和光明领域描述胶原蛋白三螺旋的弹性域图的底部。氨基酸残基的数字沿轴三重螺旋胶原蛋白分子的灵活性配置文件的底部所示。注意,胶原蛋白三螺旋是一个复合柔性和刚性区域。灵活的地区不含亚氨基的酸脯氨酸和羟脯氨酸,第一个区域在拉伸变形拉伸载荷下可逆的三重螺旋。
从氨基酸胶原蛋白合成细胞细胞质中的核糖体上开始;然后并入一个三重螺旋链合成脯氨酸羟基化后就完成了。通过高尔基体分子然后运输,包装成小泡,然后被添加到纤维在细胞膜内的深处。然而,胶原原纤维并不是机械地稳定直到他们交联后发生释放细胞力学加载开始(7,8]。
胶原三螺旋包含额外的部分在C和N末端的分子称为前肽(图4)。前肽是移除在胶原蛋白装配顺序。胶原蛋白三螺旋,长1.5宽,300 nm,打包进一个“quarter-staggered”包装模式,导致最近的邻近分子被约22%的交错纵分子长度之间的一个空间或洞的一个分子的头和尾巴next (图5)。早期研究发现五个胶原蛋白分子用交错的方式形成一个微纤维9,10)确认的电子显微镜(11]。现在认为,胶原蛋白分子横向塞进quarter-staggered quasi-hexagonal单位纵向挤进微纤维。胶原微纤维被认为是连续的长度和运行组织;他们是横向融合成纤维和纤维在大多数组织(7,8,12,13]。
图5:图quarter-staggered包装模式的胶原原纤维胶原蛋白分子的两个维度。在quarter-stagger包装模式中,胶原蛋白分子,长4.4 d,交错对他们的邻居。在肌腱,胶原蛋白分子改变彼此的距离D等于67海里。当胶原蛋白分子与金属离子染色,然后在电子显微镜下,一系列的光明与黑暗的乐队是观察在原纤维的轴和指定b2, b1, a4, a3, a1, a2, e2、e1, d, c2和c1。D的距离是由一个洞地区约0.6 D和重叠区域约0.4 D D时期是指纹特征的纤维胶原蛋白。乐队在D阶段扩大底部和灵活的带电区域是用弹簧而刚性区域由气缸描绘。所示的弹簧一样光区域的底部所示图4。当胶原蛋白是三重螺旋拉伸张力伸长和D期增加。D期增加的基础是可逆的,能量存储能力的胶原纤维。注意这个能量存储能力要求交叉连接相邻分子之间形成交错的4 d在网站图中圆圈和箭头所示。
在1970年代胶原蛋白分子被认为是一个刚性杆基于这样的观察:平移扩散常数为0.86×106平方厘米/秒,这是非常接近,计算长椭球长1.5宽,300 nm (14]。然而,后测量,基于旋转跟踪图像的胶原蛋白分子,表明分子有很多弯曲所示图6(12]。分子序列的分析类型I, II和III胶原蛋白表明胶原蛋白三螺旋的灵活性源自地区缺乏脯氨酸和hyroxyproline序列,两个亚氨基的酸抑制分子的旋转和灵活性(13)(图5)。保存这些灵活的区域的进一步分析表明,当分子挤进quasi-hexagonal包装模式表明胶原原纤维结构的灵活性是一个重要方面(13]。
图6:结构层次ecm的胶原蛋白。(上)胶原蛋白分子半弹性棒(见弯曲6 a、b),形成crossstriated纤维组织的重复周期之间的64和67 nm汉英)或丝状结构(6)。内心深处的胶原原纤维形成细胞膜(6克,h)和偏振光下显示为平面双轴结构真皮)(我),正交结构骨(见箭头为胶原蛋白分子方向6 j)和卷曲平面波形肌腱(6 k)。这个图是修改Birk et al。[12]。胶原纤维的非线性粘弹性行为是由于几何定向的胶原纤维和其他组件的存在(底部)在角膜胶原原纤维。透射电子显微图说明的安排出现在角膜胶原原纤维。这张显微照片说明胶原原纤维在角膜形式表首选方向;胶原原纤维的方向变化从单表。角膜的透明度要求原纤维的直径比光的波长小。胶原蛋白在皮肤和肌腱纤维更大,因为这些组织不需要是透明的。
超分子结构的胶原蛋白
胶原蛋白在组织由其定期重复被透射显微镜带电氨基酸残基。在quarter-staggered包装模式中,五个分子的氨基酸序列截面重复每64到67海里,距离称为D时期(图5)。积极彩色分解后的D(见图6春天)可以被描述为(见图5),可直接通过与重金属(染色图6)。D期约64至67海里根据不同来源的组织。在肌腱,D期约64海里,皮肤是大约67海里(图6 c-6e)。在光微观层面,在肌腱胶原纤维是区别于其他组织蛋白质的横条纹图案来源于卷曲在偏振光下(图6 k)。其他组织含有胶原纤维在对齐(肌腱)和面向网络可视化在偏振光下(皮肤)。
例如在肌腱,胶原原纤维直径是20到280海里和胶原纤维直径在1和300之间μm [13]。而从横向的胶原原纤维形成较小的纤维,它们形成原纤维束和大束称为神经束所示图3。组原纤维束形成成簇,反过来使腱束的横截面(图3)。这些结构元素协同作用引起肌腱的力学性能,并允许独立结构如手指关节弯曲。
腱的超微结构也已经有了很广泛的研究作为一个成熟的函数。胶原微纤维似乎是由一个包含蛋白聚糖纤维间矩阵。这些观察胶原原纤维平面波形,称为褶,承载单位(15)(图6 k)。在变形、应力-应变曲线的肌腱曲线向上卷曲后删除(15]。出生后,原纤维直径的分布从鼠尾肌腱是相当平坦的支持的概念,原纤维直径和长度增加横向融合发生的原纤维束(7,8,12,16,17]。在成熟胶原原纤维体积分数的增加,直到达到0.5;原纤维横截面上的肌腱胶原原纤维小填补之间的空间更大的(16]。
胶原蛋白交联
原纤维形成胶原蛋白的能力来存储,传输和能量消散需要内分子间交联形成微纤维和微纤维和其他结构单元之间3所示)图5。这些交联包括赖氨酸和羟赖氨酸衍生品和其他氨基酸残基包括组氨酸(3,18]。交联也发生在衰老和包括葡萄糖分子(1]。加劲和可怜的能量耗散与衰老相关的胶原纤维可能涉及胶原纤维碎片紫外线和葡萄糖派生的交联。这将导致损失的能量消散能力相关联的细胞外基质,并有大量能量损失在脉动的心血管系统血液流动(19]。
胶原纤维是粘弹性和展览时间机械行为(图7)。粘弹性在抵制可能是重要的影响在低应变率加载特别是musculoskeleton,然而,它复杂化ECM行为的理解,因为大多数实时测量了这些组织同时包含弹性和粘性的贡献2]。弹性行为不同高达约75%的总应力肌腱至约50%取决于皮肤胶原纤维取向、加荷速率和其他组织成分的数量2]。最近的研究结果表明,胶原组织的弹性模量可以测量通过测量组织用光学相干断层扫描的共振频率和振动分析,可以进行无创性无损(20.,21]。
图7:典型的人类脱细胞真皮进行单轴拉伸应力-应变曲线说明的粘弹性和时间依赖性卸货后的归零应力和应变。紧张的真皮加载应变增量和力在每个应变记录后,再添加另一种应变增量。卸载曲线上方的加载曲线和示例返回零压力和零应变后恢复期大约30分钟。非线性是由于几个因素包括纤维取向、加载其他组件在低压力(弹性纤维)和粘弹性。这个数字是基于沙等改编的。[20]。
胶原蛋白的作用在能量储存、传输和耗散
能源存储、传输和耗散的许多关键机械提供的功能纤维形成胶原蛋白在脊椎动物中发现的ECM组织。这些功能都需要有效的运动,通过转导过程组织再生和修复(3]。上面的脊椎动物所需的机械功能实现运动和有效地移动。脊椎动物必须能够发展肌肉力量,存储弹性能量,并将能量传输到连接关节的运动发生。此外,运动后剩下多余的能量达到一定从联合转移到肌肉,可以作为热耗散(3]。检查是很重要的在分子水平和组织如何能源存储、传输和耗散发生。
从力学上看,在机械负荷的跟腱已经表明,D段张力的增加增加应变与观察:(1)分子的triple-helical水平伸长结构;(2)增加距离的差距一个三重螺旋的结束和下一个的开始微纤维;和(3)分子滑移22]。分子伸展运动发生在低应力增加的空白间距(紧随其后图5)和分子滑动;后者发生在更高的压力(23]。
分子建模程序被用来计算自由能的变化与h间距增加1 - 3%的I型胶原蛋白三螺旋挤进一个五元单位。由此产生的自由能计算与能量分子下应力与应变的变化曲线。从这些因素决定,自由能的变化在胶原微纤维拉伸下的能量成正比变化的分子应力-应变曲线(24]。此外,该地区没有亚氨基的酸似乎“开放”或展开当压力。他们似乎可以弹性地储存能量作为网站。Peterlini et al。25)预测,这些地区可以形成胶原蛋白三螺旋折叠;折叠可能展开当压力和能源存储应用。分子建模结果表明,拉伸增加空间能量的三重螺旋由于范德华和静电带电氨基酸之间的相互作用,24]。
转导和机械转导
ecm调节内部机械力生化信号在一系列磷酸化的变化事件的过程称为转导(3]。如果新高分子量蛋白质和组织形成这一过程变得机械转导。这个过程的一个例子可能是被举重反复几个月。在这种情况下两个肌肉增加所产生的力的大小(转导)和肌肉和皮肤的数量增加(机械转导)[3,13]。这些变化发生,因为许多ecm的人体受到内部张力。需要平衡外力造成举重和内力表现出胶原网络和居民细胞驱动机械转导(3]。变更的内部和外部机械力之间的平衡对居民细胞中发现的ECM,导致ECM蛋白质的基因表达变化和随后的生产(3]。与组织刺激通过举重,长期卧床休息,减少外部机械负荷导致组织分解代谢。这将导致肌肉和萎缩的肌肉骨骼系统的损失3]。因此任何更改在内部和外部机械力之间的平衡ecm导致机械转导在细胞水平上的变化。这些变化似乎是哺乳动物重要的机制调整需要存储、传输和身体动作所需的能量消散在引力场(3]。
机械化学的传导是一个重要的过程,导致ECM层次结构的变化在健康和疾病。因此,力学行为之间的关系和层次结构必须考虑更多细节。图8总结的一些步骤,参与机械负荷转化为组织结构的变化。
图8:图说明如何在组织,机械张力施加的张力等兰格的行皮肤,影响细胞行为通过phosphorelay通路的激活。整合素和non-integrin依赖途径参与激活或去活化蛋白质合成和基因表达,因为ECM机械负荷的变化。在整合蛋白转导的依赖,胶原纤维张力导致整合素亚基的构象变化,连接到特定的乐队在胶原纤维。这将导致局部粘连的形成,包括f -肌动蛋白结合蛋白,其他细胞内分子。这导致激活FAK在细胞质中紧随其后的是MAP激酶通路的激活导致蛋白质合成和基因表达的改变。例如,肌肉工作增加了举重,或机械力的手掌与冲击锤,导致皮肤细胞调控的蛋白质合成和细胞有丝分裂。这将导致更多的皮肤覆盖肌肉和厚的手掌的手,当这些组织分别加载在紧张。
非侵入式的、非破坏性的方法来确定组织的机械性能
能力监测体内胶原蛋白和ecm的力学性能是一个重要的测量需要早期诊断疾病和遵循疾病进展的能力。100多年的医生已经能够“触诊”性质的变化与肿瘤相关的组织和钙化;这表明有重大变化的结构和疾病过程中胶原蛋白和ecm的属性。至关重要的是,医生可以评估变化的胶原原纤维和纤维水平结构,准确地诊断和治疗疾病,如癌症和骨关节炎。一些新的方法已经开发出来,试图辨别这些变化在疾病过程的早期。至关重要的是,这些方法进行验证,性能测量有一定的意义。
我们报道20.,21)使用振动分析与光学相干断层扫描(OCT)测量共振频率和模量的组织。共振频率测量直接相关的拉伸模量得到增量应力-应变实验(图9)。最近扩展到测量方法体内正常皮肤和疤痕组织的弹性模量(21]。
图9:块模量决定从振动研究与模量确定拉伸应力-应变增量测试。修改显示的校准曲线从沙等。[21]。注意斜率大约是1.0。
胶原蛋白是主要的结构蛋白在哺乳动物ecm找到。发现在许多不同的形式和结构稳定性的组织是很重要的。ecm作为生物mechanotransducers防止过早组织的机械故障。ecm存储和传输能量由肌肉变形和放大蛋白质合成和细胞分裂随着外加应力和载荷的增加(机械转导)。调节他们的大小和形状的改变当地机械组织的要求。组织代谢的变化传导到增加或减少ecm的合成和分解代谢的组件。在合成高分子量大分子、能源存储以共价键的形式。这种能量可以释放组织分解代谢。
储能和灵活弹性的拉伸行为主要涉及地区缺乏亚氨基酸残基在胶原蛋白三螺旋中发现交联胶原原纤维。自组织结构的不同而不同ecm的能量也会可以存储和消散。
现在可以评估性质结构关系对ecm体内使用10月和振动分析。这使得临床医生“定量触诊”组织结构和性能之间的关系,阐明在健康和疾病。
