研究与评论:制药学与纳雷竞技苹果下载米技术杂志
菜单e-ISSN: 2347-7857 p-ISSN: 2347-7849
e-ISSN: 2347-7857 p-ISSN: 2347-7849
玛丽亚Durisova*
斯洛伐克科学院实验药理学研究所，斯洛伐克共和国
收到日期:24/11/2015接受日期:16/02/2016发表日期:22/02/2016
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本研究的主要目标是提供一个进一步的例子，展示了在药物动力学数学建模中成功使用基于动态系统理论的先进数学建模方法。另一个目标是激励在药代动力学领域工作的研究人员使用一种替代药代动力学研究中常用的建模方法的建模方法。目前的研究是一项早期研究(Antal et al. 1983)的同伴，该研究发表在12月号的Journal of药物动力学和生物药剂学。在这里引用的研究中，对14名健康成年男性志愿者口服甲泼尼龙的药代动力学进行了研究。本研究采用的数学建模方法具有通用性、综合性和灵活性。因此，它不仅可以用来建立药代动力学数学模型，还可以用于许多其他科学领域。
甲基泼尼松龙，口服，数学模型。
甲基强的松龙(MLP)是一种合成糖皮质激素，因其在许多器官系统疾病中的抗炎活性而闻名[1]。它非常适合用于需要快速达到血液中药物浓度的情况。在这项研究中，研究人员在14名成年男性志愿者口服MLP后，研究了MLP的药代动力学[1]。
当前研究的主要目标是提出一个进一步的例子，该例子显示了在药物动力学数学建模中成功使用基于动态系统理论的高级数学建模方法[2-13]。另一个目标是激励药代动力学研究人员使用一种替代药代动力学研究中常用的建模方法的建模方法。以前的例子展示了当前研究中使用的建模方法的优势，可以在全文文章中找到，可以从以下网页免费下载:http://www.uef.sav.sk/durisova.htm和http://www.uef.sav.sk/advanced.htm．
研究中公布的数据被采用。在建模方面，采用了基于动力系统理论的先进数学建模方法;参见上文引用的研究[1]。数学建模步骤如下:
建立每个药代动力学系统的数学模型H是否基于以下简化假设:a)每个药代动力学系统的初始条件H是零;b)口服MLP后体内发生的药代动力学过程;线性和时不变，c) MLP浓度在药代动力学动力学系统H的所有子系统中是相同的(其中子系统是整个药代动力学系统H的组成部分);d) MLP的分配和/或消除不存在障碍。本研究采用的建模方法可以描述如下:
在第一步，一个药代动力学系统，这里表示为H，通过关联MLP血浆浓度时间剖面的拉普拉斯变换为每个志愿者定义，这里记为C(s)，以及MLP口服输入到机体的拉普拉斯变换，这里记为我(年代)。
第二步，药代动力学系统H，用于数学表示MLP在体内药代动力学行为的静态和动态方面[3.-16]。
第三步，传递函数，这里记为H(年代)的药代动力学系统H(见式(1))通过关联MLP的血浆浓度-时间剖面的数学表示的拉普拉斯变换，在这里表示为C (s)，以及MLP口服给药的数学表示的拉普拉斯变换，这里记为我(年代)，(小写字母"年代”表示复拉普拉斯变量)，参见以下研究[3.-13]和其中的参考文献，以及下式:
(1)
然后描述每个志愿者的药代动力学系统H，传递函数记为H(年代)［3.-13]。传递函数H(年代)通过将MLP的血浆浓度时间剖面的拉普拉斯变换(这里记为C(s))和MLP输入到身体的拉普拉斯变换(这里记为I(s))联系起来，推导出每个志愿者的动态系统H的拉普拉斯变换(见式(1))。
为了建模的目的，软件命名为CTDB和传递函数模型H米(年代)，用下列公式描述[8]：
(2)
在Eq.(2)的右边是模型传递函数的Pade近似值H米(年代),G是模型参数的估计量，称为动态系统H的增益，a1， Λ， anb1， Λ， b米是附加的模型参数，n是最高次的提名多项式，和米是分母多项式的最高次，其中n
第四步，传递函数H(年代)转换为等效频响函数，记为F(iωj）.
第五步，采用之前发表的非迭代法确定频响函数的数学模型F米(我ωj）对每个志愿者和点估计模型频响函数的参数F米(我ωj）在复域中[17]。频响函数模型F米(我ωj）本研究中使用的公式如下:
（3）
与式(2)类似，n是模型频响函数分子多项式的最高次F米(我ωj），米模型频响函数的分母多项式的最高次是多少F米(我ωj）， n≤m，我是虚数单位，和ω为式(3)中的角频率。在第五步中，各为模型频响函数F米(我ωj）采用蒙特卡罗法和高斯-牛顿法进行时域细化。
第六步，应用赤池信息准则对频响函数模型进行判别F米(我ωj）并对不同的复杂程度选择最佳的频响函数模型F米(我ωj）所建立的所有数学模型中赤池信息准则的最小值[18]。在该方法的最后一步，最终模型参数的95%置信区间F米(我ωj）测定。
之后建立了药代动力学系统的数学模型H，确定了以下主要药代动力学变量:观察到的MLP最大血药浓度出现的时间，这里记为t马克斯，可见MLP的最大血浆浓度，此处记为C马克斯， MLP的消除半程时间，这里记为t1/2从时间0到无穷远，MLP的血浆浓度随时间剖面下的面积，这里记为AUC0 -∞和MLP的总间隙，表示为CI．
传递函数模型H米(年代)以及频响函数模型F米(我ωj）已在计算机程序CTDB中实现[8]。电脑程式CTDB的演示版本可于以下网址索取:http://www.uef.sav.sk/advanced.htm．
的最佳拟合三阶模型F米(我ωj）用赤池信息准则所选择的，如式(4)所示:
（4）
该模型对先前和当前研究中调查的所有志愿者的MLP浓度数据提供了充分的拟合[1]。模型参数a0, a1, b1, b2, b3的估计值列于表1．文中给出了基于模型的主要药代动力学变量估计表2．给出了预测甲基强的松龙血药浓度的模型表3．
| 模型参数 | 的估计 模型参数 |
(95%置信区间) |
|---|---|---|
| G(h.l-1) | 0.007 | 0.006 ~ 0.012 |
| 一个0（-） | 0.99 | 0.81到1.02 |
| 一个1(分钟) | 59.15 | 48.12到62.38 |
| b1(分钟) | 461.88 | 460.73 ton472.02 |
| b2(min2) | 6033.61 | 6028.59 ~ 6040.33 |
| b3.(min3) | 3678275.74 | 3678271.05至3678280.33 |
表1:描述志愿者1号口服甲基强的松龙药代动力学行为的动力学系统三阶模型参数。
| 药代动力学变量 | 估计 |
|---|---|
| 最大值的时间 观察甲基强的松龙浓度t马克斯(分钟) |
2.12±0.61* |
| 甲基强的松龙MLP的最大观察浓度C马克斯(ng / ml) | 293年,1±18.52 |
| 等离子体消除过半的时间 中长期规划t1/2(hod) |
2.4±0.41 |
| 甲基强的松龙肾脏清除率/F (L/hr) | 12.2±15.25 |
| 甲泼尼龙平均吸收时间(hr) | 0.84±0.1 |
| 男性甲泼尼龙滞留时间 CI(ml.min1)来自等离子体 |
3.67±5.06 |
| *标准偏差 | |
表2:1号志愿者口服甲基强的松龙的药代动力学变量。
| 时间(小时) | 观察浓度 甲基强的松龙(ng / ml) |
模型预测甲泼尼龙浓度(ng/ml) |
|---|---|---|
| 0 | 0 | 0 |
| 0、5 | 47.4 | 48 |
| 1.0 | 185 | 185 |
| 2 | 293 | 293 |
| 4 | 254 | 254 |
| 6 | 158 | 158 |
| 9 | 76.9 | 76.9 |
| 12 | 130 | 130 |
表3:观察并建立模型预测1号志愿者甲泼尼龙的血药浓度。
志愿者1号是从先前研究和当前研究中调查的14名志愿者中任意选择的，以说明所获得的结果[1]。图1显示了观察到的MLP的血药浓度随时间的变化曲线，并使用开发的药代动力学系统H模型描述了观察到的曲线，类似的结果也适用于先前和当前研究中调查的所有志愿者[1]。
图1所示。观察甲基强的松龙的血药浓度随时间的变化曲线，以及用志愿者1号的动态系统模型对观察曲线的描述，该模型从数学上代表了甲基强的松龙在志愿者1号体内药代动力学行为的静态和动态方面。
目前研究中使用的药代动力学系统是一个数学对象，没有任何生理相关性。在之前和目前的研究中，它被用来模拟健康男性志愿者1号MLP药代动力学行为的静态和动态方面[1，14-16]。本研究所使用的方法已在先前的研究中详细描述[3.-13]。
在先前的研究中,作者撰写或与他人共同撰写的目前的研究中,数学模型的动态发展的系统,是基于已知的输入和输出的动态系统H .一般来说,如果一个动态系统建模使用传递函数模型HM (s),因为它是在当前的研究中,然后模型的准确性取决于程度的传递函数模型的多项式HM (s)用于符合数据,参见以下研究[3.-14]。
参数增益也称为增益系数，或增益因子。通常，参数增益被定义为稳定状态下动态系统输出的幅度与动态系统输入的幅度之间的关系。或者换句话说，动态系统的参数增益是一个比例值，它显示了稳态动态系统的输出大小与输入大小之间的关系。
参数增益的药代动力学意义取决于动态系统的性质;参见以下研究:http://www.uef.sav.sk/advanced.htm．
本研究中发表并在当前研究中使用的非迭代方法能够快速识别模型频率响应的最佳结构[17]。这是这种方法的一大优点，因为它大大加快了频响模型的发展。
HM(s)转换为FM (iωj)的原因可以解释为:HM(s)中的变量:“s”是一个复拉普拉斯变量(见Eq.(2))，而角频率ω(见Eq.(4))是一个适合建模的实变量。目前研究中开发的线性数学模型充分近似了MLP在先前和当前研究[1]中调查的志愿者体内药代动力学行为的静态和动态方面。
目前的研究反复表明，来自系统工程的数学和计算工具可以成功地用于药物动力学的数学建模。频响函数是复函数，因此在复域进行建模。用于建立模型频响函数的建模方法需要大量的计算，建模需要至少部分的动力系统理论知识，以及对所研究的动力系统的抽象思维方式。
传统药代动力学建模方法与使用动态系统理论的数学和计算工具的建模方法之间的主要区别如下:前一种方法是基于对血浆(或血液)浓度与药物时间剖面的建模，而后一种方法是基于数学表示的药物管理与数学表示的结果血浆(或血液)浓度-时间剖面之间的建模。例如，研究和解释性的例子可在http:// www.uef.sav.sk advanced.htm。
使用动态系统理论的计算和建模工具的计算和建模方法可用于调整药物(或物质)给药，以达到并维持患者所需的药物(或物质)浓度-时间分布，参见以下研究[6]。此处所考虑的方法可用于安全且具有成本效益的药物(或物质)个体化给药，例如通过计算机控制的输液泵。这一点非常重要，例如在模拟研究中为血友病患者施用凝血因子[6]。
目前研究中使用的模型和建模方法的优势在这里是显而易见的:开发和使用的模型克服了隔间模型的一个众所周知的局限性:对于这里考虑的模型的开发和使用，体内混合空间的假设是不必要的。所开发和使用的模型的基本结构广泛适用于药代动力学领域和许多其他科学和实际领域中不同动力学系统的数学建模。从药代动力学社区的角度来看，使用动态系统理论的计算工具开发的模型的一个优势是，这里考虑的模型强调药物在人类和/或动物体内的药代动力学行为的动力学方面。目前研究中使用的方法很容易推广。因此，在几个科学和实际领域使用这里考虑的方法是没有问题的。动态系统的传递函数在药代动力学中并非未知;参见以下研究[18-23]。
目前研究中开发和使用的模型成功地描述了健康男性成年志愿者口服MLP后的药代动力学行为。所采用的建模方法具有通用性、综合性和灵活性，可广泛应用于药代动力学领域和许多其他领域的动力学系统。目前的研究多次尝试将动态系统理论中的数学和计算工具在药代动力学建模中的成功应用可视化。有关本研究中使用的建模方法的先前尝试，请访问http://www.uef.sav.sk/advanced.htm．目前的研究反复表明，药代动力学和生物工程方法的集成是研究药代动力学过程的良好和有效的方法，因为这种集成结合了数学的严密性和生物学的洞察力。
没有利益冲突。
作者是斯洛伐克共和国布拉迪斯拉发科学院斯洛伐克炎症药理学学系实验药理学和毒理学研究所的研究人员。她的主要研究兴趣在某种程度上超出了她的教育范围，因为它涉及到药物动力学中各种动态系统的研究，使用数学模型。然而，在她在药物动力学方面的工作中，她成功地利用了她良好的数学知识，基于她的工程教育，这是开发精确的药物动力学数学模型的基础。有关作者使用的建模方法及其在药代动力学研究中的使用的更多信息，请访问作者的网页:www.uef.sav.sk durisova.htm．
作者在6fp项目“Network of Excellence: Biosimulation - a New Tool in Drug Development”中担任研究员和承包商。LSHB CT-2004-005137”和7fp项目“卓越网络:虚拟生理人”。这两个项目都是由欧洲委员会设立的。作者也在以前的几个成本计划行动。作者在几个国际项目中的这项工作导致了当前研究的准备工作。
目前，作者在COST计划的行动BM1204中提出了题为:欧洲胰腺癌研究综合平台:从基础科学到罕见疾病的临床和公共卫生干预。
作者感谢来自斯洛伐克共和国布拉迪斯拉发的斯洛伐克科学院的财政支持。
本研究致力于末的记忆Luc Balant教授2013年12月意外去世了。在国际上，Luc Balant教授因其在生物医学和分子生物科学COST领域委员会的工作以及在COST行动B15:“药物开发中的建模”中所做的工作而广为人知。
这项研究的座右铭是:“因此，大部分物理学和整个化学的数学理论所必需的经验物理定律是完全已知的，困难的只是这些定律的精确应用导致方程更复杂的可解”。(著名理论物理学家之一的p.a.m.狄拉克(1902-1984))。
