盐酸二甲双胍晶体的力学和热动力学参数。

摘要

采用溶剂蒸发法在水溶液中生长出尺寸为15.5 × 1 × 1.5 mm3的盐酸二甲双胍单晶。用单晶x射线衍射分析确定了盐酸二甲双胍的晶体结构。用维氏硬度测量方法估算了晶体的加工硬化系数和牛顿阻力压力。热分析在等温条件下进行，温度范围为25 ~ 700℃。利用Coats-Redfern关系对热数据进行了评价，以确定动力学和热力学参数。盐酸二甲双胍的Arrhenius方程为k = 0.60 × 1010 e -137473 /RT mol-1s-1。

关键字

盐酸二甲双胍，XRD，硬度，热重分析。

简介

盐酸二甲双胍(1,1 -二甲氨基二胺盐酸盐)是一种用于治疗2型糖尿病的降糖药。特别适用于肾功能正常的肥胖人群和超重人群。文献报道了许多关于盐酸二甲双胍药用性质的工作[1，2，3.]，但物理和热性能研究较少。热重分析(TGA)提供了有关材料的热稳定性、氧化稳定性和分解动力学的信息。热重分析法在制药工业中广泛应用于揭示药物的理化性质、多态性、纯度和制剂相容性等方面。石膏晶体的热分析[4]和一些药物晶体[5，6，7]由作者进行评估。

目前，盐酸二甲双胍单晶是用慢溶剂蒸发法生长的。用单晶x射线衍射分析确认了生长的晶体。利用Coats和Redfern方法对TG数据进行动力学参数评估。测定了热稳定性和热力学参数。

实验

Glycomet 500 SR药物购自印度USV有限公司。用双蒸馏水经UV处理后制备了浓度为0.75 M的MH水溶液。玻璃器皿(直径50毫米)被用作晶体生长容器。结晶在室温≈27°C的晶体生长室中进行，环境为防光环境。透明的，形状明确的晶体大小:15.5 × 1 × 1.5 mm3(图1)在几天内结晶。

使用Enraf-Nonius CAD-4衍射仪对生长的晶体进行x射线衍射研究，使用MoKα (λ= 0.71073 Å)。通过对79个反射点的设置角进行最小二乘优化，得到了单元参数。

生长晶体的显微硬度用岛津显微硬度计(型号No。HMV2T)金刚石压头。将抛光好的晶体安装在显微硬度计的平台上，并在固定的时间间隔内施加不同的载荷。压痕时间固定为15s。在低载荷区(LLR)，测量不同载荷(P)下压痕的对角线长度(d)。维氏硬度值由表达式(1)[8］．

(1）

采用Perkin Elmer、Diamond热分析仪对生长后的盐酸二甲双胍晶体粉末样品在25℃~ 700℃、恒定升温速率(15℃/min)、氮气气氛下进行同步热重分析(TGA)和差热分析(DTA)。所使用的坩埚由氧化铝制成，作为样品的参考。盐酸二甲双胍TGA曲线如图2所示。

x射线衍射分析

晶格参数为:a = 7.99(7) Å， b = 14.01(23) Å， c = 7.99(8) Å， β=114.85(16)°，空间群为P21/a。这些值与报告的值非常吻合[9］．这些数值证实了盐酸二甲双胍的性质。

硬度分析

图3a和3b分别表示log d与log P和P与d2的变化。结果表明，随着载荷的增加，显微硬度逐渐增大。根据迈耶定律，载荷与压头对角线长度的关系式(2)为:

（2）

式中，P为载荷，n为加工硬化系数，a为材料常数。根据海斯和肯德尔[10]当对材料施加载荷时，P受到一个小的阻力压力的部分影响。基于此假设，得到eqn。(2)修改为:

（3）

式中，W为牛顿阻力压力，b为常数。

log d与log P的曲线给出了一条直线(图3a)，加工硬化计算为3.39。在显微硬度研究中，如果n > 2，硬度值应随着载荷的增加而增加，如果n < 2，硬度值应降低。Onitsch [11他指出，对于硬材料，n介于1.0到1.6之间，而对于软材料，n大于1.6。根据该判据，将盐酸二甲双胍视为软质物质，确定其物质常数为2.950 x 10⁴g /μm²．P与d2之间的关系(图3b)几乎呈线性关系，牛顿阻力压力和常数(b)分别估计为-37.747 g和0.0743 g/μm2。LLR中牛顿阻力压力为负[12］．

采用Wooster经验公式C11 = Hv计算了不同荷载下的弹性刚度常数(C11)^7/4并且给出了表1．

热分析

在盐酸二甲双胍的TGA/DTA曲线中，229.89℃的第一个吸热峰为盐酸二甲双胍的熔点[13］．质量损失发生在五个阶段。在239.9℃时，第一次质量损失为10.28%，主要是由于NH的释放_3.从标题化合物1,1-二甲基双胍盐酸盐分子和放热趋势证实了这种解离。不稳定的中间化合物C8H19N9.2HCl和最终产物1,1-二甲基-2-氰胍盐酸盐可在此过程中产生。这种化合物的形成可能是由于二聚体的形成而产生的相当于半个分子NH3的5.1%的质量损失。进一步加热导致在275.3℃时HCl分子从化合物中消失，损失22.02%。C的解放₂H₄分子在304.9°C时的质量损失为16.94%，氰胍(C₂H₄N₄)可能形成。这种化合物分解成双氰胺(C₂接下来的_3.)及NH_3.结果在323.8℃时质量损失为10.28%。进一步加热导致585.4℃时质量损失16.32% (HCN)和16.91% (N2)，并留下碳残渣。

动力学参数

应用两个不同的方程(4和5)对图2的TG曲线中的动力学参数进行了评价。大衣及红蕨[14]推导出以下公式，以确定活化能(E)、频率因子(A)和反应阶数(n)。

（4）

（5）

其中，α -组分在t时间分解，n阶反应，A -频率因子，E -活化能，R -气体常数和β -加热速率。

为了确定反应活化能和反应级数的值，在不同的n值下，画出式(1)左侧与1/T的关系图，最佳线性图给出了正确的n值。该方程对除n = 1外的所有值都有效。当n = 4.5时，得到最佳线性图，如图4所示。由线性拟合的斜率和截距确定活化能和频率因子。计算得到的活化能和频率因子分别为137.473 kJ/mol和0.62 × 1010s¹分别。盐酸二甲双胍的阿伦尼乌斯方程为k = 0.62 x 1010 e¹37473 / RT摩尔¹年代¹．

热力学参数

用公式6-8计算盐酸二甲双胍的热力学参数:活化熵(ΔS)、活化焓(ΔH)和吉布斯自由能(ΔG)。

(6）

其中h和k分别为普朗克常数和玻尔兹曼常数。

(7）

（8）

ΔS、ΔH和ΔG的值分别为-62.49 J/Kmol、132.89 kJ/mol和167.31 kJ/mol。ΔG为正值，说明盐酸二甲双胍的分解反应是非自发的。

结论

采用慢溶剂蒸发法制备盐酸二甲双胍单晶。用单晶x射线衍射分析确定了晶体的单斜形态。维氏硬度测试表明该材料属于软类。计算了弹性刚度和牛顿抗压。应用Coats和Redfern关系确定了动力学参数和Arrhenius方程。热力学参数表明，该分解反应是非自发的。

确认

作者感谢印度政府大学教育资助委员会提供重大研究项目;帕帕纳萨姆thiruvaluvar学院秘书和K. Ravikumar博士，B. Sridhar博士，海得拉巴IICT x射线晶体学实验室。

参考文献

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