微波能量:一个潜在的药物化学和高效的能源

文摘

联苯衍生物已被亲核加成合成高收益率的各种取代boronic酸碘取代甲基酯衍生物,可进一步作为bio-relevant有机分子的起始物料。这里,在本文中,我们报告一个小说,快速、环保的合成联苯芳香化合物通过插入苯基环在水分敏感衬底用钯催化剂在微波辐照(MWI)。

关键字

联苯衍生物,微波能量,微波辅助有机合成小分子和药物活性化合物。

介绍

其中微波辅助有机合成(毛)是快速和彻底改变了在有机合成领域。微波辐照(MWI)是一个快速的能源供应用于各种应用程序,如小分子的合成材料和纳米材料、生化应用程序和已成为流行的学者和行业(1- - - - - -4]。事实上,这种技术已经迅速接受研究者的使用作为一个有价值的工具,用于加速药物发现和开发过程。微波能是一种电磁能量,在低端存在的电磁频谱的频率范围是300年到300000年下降Megahertza [2,3]。与其他形式的电磁能量不同,微波能量非电离,加热不能改变化合物的分子结构,它只提供了热激活。这种独特的特性可以利用微波能在微波辅助化学转换,特别是由于电介质极化。电介质极化的机制是电场组件相互作用矩阵。事实上,偶极子外部电场敏感和能源产生的微波辐射被吸收,只有那些对化学物质有偶极矩变换。有两种类型的热驱动的有机转换,如1)常规加热反应物在哪里慢慢激活传统加热和2)微波-加速通过微波加热溶剂和衬底abosorve微波能量irradtion [2]。一般来说,微波能广泛应用于各种类型的化学转换,如:1)烷基化,酰化,3)缩合、4)环加成作用,5)保护和去保护,6)酯化和荒漠化和反应(7)亲核substution5- - - - - -10]。

此外,广泛的化学转换、微波反应时间短介导反应是适合创建大型图书馆bio-relevant有机化合物从而增加其在药物化学的要求。各种化合物如anthracene-cyclicimides [11],mono -和bis希夫的基地12),脒和bis-amidine衍生品(13,14),三、四环的benzoimidazole衍生品(15),N cyclic-substituted胺(16,17),吲哚和呋喃衍生物18)等具有很好的消炎、抗癌活动合成在很短的时间内,我们的研究小组通过采用无溶剂和催化剂免费条件(11- - - - - -18]。水分敏感反应需要更多的关注和预防措施在常规加热和有时给较低的收益率。在某种程度上,这些问题都已经解决了利用微波能量作为有机合成加热源。利用微波能量快速、高效的能源,我们希望报告一个快速、高效和atom-economic合成途径合成联苯衍生物作为前体合成的有机化合物药理的重要性。

化学

各种联苯衍生物3 a - c和4 a - c中提到方案1a - c a - c和6和7方案2合成遵循通用的合成途径使用微波辐射作为能量来源(计划1和2)。这些卤素取代前体1 a、1 b (方案1)和卤素取代甲基2 - 5 (2-methoxy-2-oxoethoxy)苯甲酸酯,5 b (方案2)被O-alkylation购买或准备相应的甲基水杨酸盐。这些卤代(卤素=我)衍生品1,1 b、5 a和5 b被用作起始材料交叉耦合反应条件下合成的最终产品的报道计划1和2。这些卤素取代原料有效地进行了交叉耦合反应以适当的取代arylboronic酸(RB(哦)₂;2 a - c]通过后Pd-catalyzed交叉耦合反应在微波反应条件下定量的收益。通过遵循这些方面,我们可以插入的R -取代基位置5和4底物有效地产生相应的联苯衍生物3 a - c, 4 a - c, a - c 6和7 a - c利用醋酸钯和三苯基膦在1:5比例,作为催化剂在K的基地₂有限公司₃在干燥的甲苯在微波辐照下5 - 7分钟。

合成

化学品使用

商用化学品如甲基2-hydroxy-5-iodobenzoate、甲基2-hydroxy-4-iodobenzoate, phenylboronic酸,(4-chlorophenyl) boronic酸,(4-methoxyphenyl) boronic酸,K2CO3;溶剂如甲苯、甲醇、乙酸乙酯、正己烷、乙醚;醋酸钯催化剂和三苯基膦从Sigma-Aldrich购买或阿尔法蛇丘和使用前未经纯化。

微波加热装置

对于这个实验,所有的反应都是运行在一个杰姆微波合成器。

结果和讨论

我们已经进行了优化研究交叉耦合反应为了完成各种联苯合成效率较高的产品。合成各种最终产品所提到的(计划1和2),反应条件被系统化使用模型反应的化合物1(甲基5-iodo-2-methoxybenzoate)和2 (phenylboronic酸)被用作起始物料a - c的合成化合物3和4 a - c (方案1)。

3合成最终产品(甲基4-methoxy -[1,1 '联苯]3-carboxylate)。这个模型的反应是试图在通过使用传统的加热(I)方法和微波加热(方法2)。在不同的反应条件和不同的基质Pd-catalyzed铃木耦合反应,我们发现Pd (CH₃有限公司₂)₂0.03 (eq), K₂有限公司₃(0.03 eq。),产后大出血₃(0.15情商),甲苯(5毫升),110°C下传统加热和Pd (CH₃有限公司₂)₂0.03 (eq), K₂有限公司₃(0.03 eq。),产后大出血₃(0.15情商),甲苯(2毫升),200 W、160°C下微波给好的结果。特别是,微波加热是更好的比传统的加热源反应条件量化这些水分敏感化合物的产量。通过微波加热反应条件下,各种各样的联苯产品(3 a - c和4 a - c)得到量化产量(78 - 80%)(表1)。所有这些化合物是由结晶纯化和结构分配给3 a - c和4 a - c完全支持即1 h NMR谱数据。

表1:作为反应物和新。

同样,按照以上{(Pd (CH优化反应条件₃有限公司₂)₂0.03 (eq), K₂有限公司₃(0.03 eq。),产后大出血₃(0.15情商),甲苯(2毫升),200 W, a - C 160°C},化合物6和7 a - C是由使用相应的起始原料和苯基boronic酸在微波射线(方案2和表2)。所有这些化合物是由结晶纯化和结构分配给6 a - c和7 a - c完全支持通过光谱数据即1 h NMR (方案2和表2))。

表2:作为反应物和新。

试验协议

一般:商用化学品从Sigma-Aldrich购买或阿尔法蛇丘和使用前未经纯化。核磁共振光谱和力量500 MHz光谱仪获得。化学变化(δ)发表在ppm在前场的四甲基硅烷和从溶剂引用引用。色谱分离进行硅胶柱色谱法反应进展之后,薄层色谱法(TLC)对默克公司铝硅胶表可视化在紫外灯下。在真空蒸发进行(旋转蒸发器)。硫酸钠总是用作干燥剂。收益率是指分离和提纯产品。微波辅助反应是运行在一个杰姆微波合成器。收益率是指分离和提纯产品。

反应过程

方法我

甲基4-methoxy -[1,1 '联苯]3-carboxylate(3)醋酸钯(0.017更易)放入2毫升三苯基膦溶液(0.085更易)8毫升干燥甲苯在氮气下两个变细圆底烧瓶。10 - 15分钟后搅拌时黄色沉淀形成,phenylboronic酸(0.74更易),碳酸钾(1.42更易)和甲基5-iodo-2 methoxybenzoate 2(0.58更易)添加同时反应烧瓶。反应的内容在110°C下搅拌下加热回流的过夜。反应完成后,甲苯被减少压力和反应混合物然后用水稀释并多次提取层。有机相干燥,蒸发负担原油残留,通过柱色谱法纯化(正己烷/层的宣告,Rf = 0.34)给纯3(70%的收益率)。

方法二

甲基4-methoxy -[1,1 '联苯]3-carboxylate(3)醋酸钯(0.017更易)放入2毫升三苯基膦溶液(0.085更易)在干燥的甲苯(2毫升)在兆瓦氮气瓶。10 - 15分钟后,phenylboronic酸(0.74更易),碳酸钾(1.42更易)和甲基5-iodo-2-methoxybenzoate 2(0.58更易)同时添加,在氮气氛下的反应瓶。瓶是密封和连续搅拌下加热在200瓦,160°C在微波反应器中完成5分钟。反应是通过薄层色谱法检查。反应完成后,甲苯被减少压力和反应混合物然后用水稀释并多次提取层。有机相干燥,蒸发负担原油残留,通过柱色谱法纯化(正己烷/层的宣告,Rf = 0.34)给纯3(80%的收益率)。类似的化合物3 b、3 c和4 a - c是合成的。

方法3

甲基4 - (2-methoxy-2-oxoethoxy) -(1,1’联苯)3-carboxylate(6)醋酸钯(0.017更易)放入2毫升三苯基膦溶液(0.085更易)2毫升干燥甲苯在兆瓦氮瓶。10 - 15分钟后,phenylboronic酸(0.74更易),碳酸钾(1.42更易)和甲基5-iodo-2 -苯甲酸(2-methoxy-2-oxoethoxy) 5(0.57更易)同时被添加在氮气氛下的反应瓶。瓶是密封和连续搅拌下加热在200瓦,160°C在微波反应器中完成5分钟。反应是通过薄层色谱法检查。反应完成后,甲苯被减少压力和反应混合物然后用水稀释并多次提取层。有机相干燥,蒸发负担原油残留,通过柱色谱法纯化(正己烷/层的宣告,Rf = 0.34)给纯6(78%的收益率)。同样6 b、6 c和7 a - c是合成的。

分析数据的a - c化合物3,4 a - c, a - c 6和7 a - c

(3)甲基4-methoxy -[1,1 '联苯]3-carboxylate:¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.88(年代,3 h), 3.96(年代,3 h), 7.02 - 7.55 (m, 3 h), 7.59 - -7.64 (m, 2 h), 7.80 (dd, 1 h,J= 2.0,8.4赫兹),7.89 (d, 1 h,J= 8.8 Hz), 8.04 (d, 1 h,J= 2.4赫兹);这个模型m / z242 (⁺80%)

(3 b)甲基4,4’二甲氧基-[1,1 '联苯]3-carboxylate:收益率:82%。射频= 0.20(正己烷/层9.5:0.5)。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.87(年代,3 h), 3.89(年代,3 h), 3.97(年代,3 h), 7.02 (dd, 2 h,J= 2.2,6.8赫兹),7.57 (dd, 2 h,J= 2.2,6.8赫兹),7.75 (dd, 1 h,J= 1.8,8.8 Hz) 7.83 (d, 1 h,J= 8.8赫兹),8.03 (d, 1 h, J = 2.4赫兹)。

(4)甲基3-methoxy -[1,1 '联苯]4-carboxylate:收益率:88%。射频= 0.28(正己烷/层9.5:0.5)。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.88(年代,3 h), 3.94(年代,3 h), 7.45 - -7.56 (m, 3 h), 7.58 - -7.65 (m, 2 h), 7.85 - -7.86 (m, 1 h), 8.08(年代,1 h)。

(4 b)甲基3,4二甲氧基-[1,1 '联苯]4-carboxylate:收益率:90%。射频= 0.28(正己烷/层9.0:1.0)。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.86(年代,3 h), 3.88(年代,3 h), 3.92(年代,3 h), 7.02 (d, 2 h,J= 8.8赫兹),7.56 (d、2 h,J= 8.8赫兹),7.80 - -7.81 (m, 2 h), 8.00(年代,1 h)。

(4 c)甲基4 -chloro-3-methoxy -[1,1 '联苯]4-carboxylate:收益率:78%。射频= 0.25(正己烷/层9.0:1.0)。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.88(年代,3 h), 3.94(年代,3 h), 7.46 - -7.58 (m, 4 h), 7.84 (s, 2小时),8.03(年代,1 h)。

(6)甲基4 - (2-methoxy-2-oxoethoxy)[1,1 '联苯]3-carboxylate:收益率:78%。射频= 0.34(正己烷/层的宣告),¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.81(年代,3 h), 3.92(年代,3 h), 4.76 (s, 2 h), 6.99 (d, 1 h,J= 8.8 Hz), 7.34 - -7.48 (m, 3 h), 7.54 - -7.56 (m, 2 h), 7.71 (dd, 1 h,J= 2.4,8.8赫兹),8.08 (d, 1 h,J= 2.4赫兹)。

(6 b)甲基4“-methoxy-4——(2-methoxy-2-oxoethoxy) -[1,1 '联苯]3-carboxylate:收益率:81%。射频= 0.42(正己烷/乙酸乙酯7.5:2.5),¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.82(年代,3 h), 3.84(年代,3 h), 3.93(年代,3 h), 4.76 (s, 2小时),6.92 - -6.99 (m, 3 h, Ar), 7.49 (d, 2 h,J= 8.9赫兹,Ar), 7.62 (dd, 1 h,J= 2.0,8.7 Hz Ar), 8.03 (d, 1 h, J = 2.2,基于“增大化现实”技术)。

(6 c)甲基4“-chloro-4——(2-methoxy-2-oxoethoxy) -(1,1’联苯)3-carboxylate收益率:80%。射频= 0.28(正己烷/乙酸乙酯7.5:2.5),¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.82(年代,3 h), 3.94(年代,3 h), 4.78 (s, 2 h), 6.95 (d, 1 h,J= 8.6 Hz), 7.37 - -7.51 (m, 4 h), 7.63 (dd, 1 h,J= 2.4,8.6赫兹),8.04 (d, 1 h,J= 2.6赫兹)。

(7)甲基3 - (2-methoxy-2-oxoethoxy) -(1,1’联苯)4-carboxylate收益率:76%。射频= 0.23(正己烷/乙酸乙酯8.0:2.0),¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.82(年代,3 h), 3.94(年代,3 h), 4.78 (s, 2 h), 6.96 (d, 1 h,J= 8.6 Hz), 7.34 - -7.48 (m, 3 h), 7.54 - -7.57 (m, 2 h), 7.67 (dd, 1 h,J= 2.4,8.6 Hz), 8.07 - -8.08 (d, 1 h,J= 2.2赫兹)。

(7 b)甲基4“-methoxy-3——(2-methoxy-2-oxoethoxy) -(1,1’联苯)4-carboxylate收益率:79%。射频= 0.21(正己烷/乙酸乙酯7.5:2.5)。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.83(年代,3 h), 3.89(年代,3 h), 3.95(年代,3 h), 4.79 (s, 2 h), 6.97 (d, 2 h,J= 8.6 Hz), 7.05 (d, 1 h,J7.22 - -7.27 = 1.6 Hz) (m, 1 h), 7.51 (d, 2 h,J= 8.6 Hz), 7.93 (d, 1 h,J= 7.9赫兹)。

(7 c)甲基4“-chloro-3——(2-methoxy-2-oxoethoxy) -(1,1’联苯)4-carboxylate收益率:86%。射频= 0.28(正己烷/乙酸乙酯8.0:2.0),¹H NMR (200 MHz, CDCl₃δ(ppm): 3.81(年代,3 h), 3.95(年代,3 h), 4.79 (s, 2 h), 6.96 (d, 1 h,J= 8.8 Hz), 7.37 - -7.52 (m, 4 h), 7.65 (dd, 1 h,J= 2.6,8.8赫兹),8.05 (d, 1 h,J= 2.6赫兹)。

结论

这份报告表明了我们努力寻找新的,节能、环保、原子经济合成方法利用微波能量开发大型系列的生物活性分子。各种联苯衍生物。3 a - c, 4 a - c, a - c 6和7 a - c被各种boronic酸偶联反应合成2 a - c与底物1,1 b、5 a和5 c微波辐射催化下钯催化剂。在微波辅助与传统方法相比,微波辅助协议是方便,耗时少,atom-economic和环境友好化学转换,可以有效地用于合成各种前体药物分子等的发展。

确认

作者感谢友好大学大诺伊达,意大利阿维亚诺印度和国家癌症研究所——阴极射线示波器。

命名法

MW,微波;MWI,微波辐射;人物形象、微波辅助有机合成;核磁共振、核磁共振光谱。

引用

1. 海耶斯提单。微波合成法:化学以光速;杰姆出版:马修斯,2002年数控。
2. Majetich G和希克斯RJ Microw。Electromagn力量。能量,1995:30-27。
3. 霍华德M金斯敦和斯蒂芬·约翰Haswell。Microwave-Enhanced化学:原理、样品制备和应用,美国化学学会、美国华盛顿特区。1997:772
4. Gedye R, et al。微波炉的使用快速的有机合成。四面体。1986;27:279 - 282。
5. Lidstrom P, et al .微波辅助有机合成——回顾四面体。2001;57:9225 - 9283。
6. 马丁斯地图,et al .无溶剂合成杂环化学。启109:4140 2009;4182年。
7. 郭T, et al。微波辅助合成isothiazolo, thiazolo -咪唑并和pyrimido-pyrimidinones小说MCH1R拮抗剂。四面体。2007;48:613 - 615。
8. 王妃R,等。一种快捷、高效、催化剂和无溶剂合成9日10-dihydro-anthracene-9 10-α,β-succini-imide衍生品。绿色化学。列托人。启5:545 2012;575年。
9. Sondhi SM, et al。微波辅助转换等芳杂环腈各种杂环分子。绿色化学。列托人。牧师,2012;5:409 - 414。
10. Sondhi S M,王妃R。微波检测介导一步合成三、四环的杂环分子。绿色化学。列托人。Rev.2010; 3:115还是120。
11. 年代,等。合成、抗炎、和细胞毒性评价的9日10-dihydroanthracene-9, 10-α,β-succinimide bis-succinimide derivatives.Med。化学。杂志2013;22:4278 - 4285。
12. Sondhi SM、表征、抗炎、抗癌活性评价一些mono -和bis-Schiff的基地。地中海,化学。杂志2012;21:3620 - 3628。
13. Sondhi SM、表征、抗炎症和抗癌活性评价等一些杂环脒和双脒Derivatives.J。Heterocycl。化学2011;48:921 - 926。
14. Sondhi SM, et al。常规和微波辅助合成的小分子生物活性杂环脒derivatives.Eur。j .地中海。化学2010;45:902 908。
15. Sondhi SM, et al。无溶剂合成、抗炎症和应承担的抗癌活性评价三环和四环的苯并咪唑derivatives.Bioorg。地中海,化学。列托人。2010;20:2306 2310。
16. Sondhi SM等al.Microwave列车辅助合成N量代替循环胺及其评价抗癌和抗炎症activities.Bioorg。地中海,化学。Lett.2009; 19:1534还是1538。
17. Sondhi SM, et al。一些杂环胺的合成偶氮甲碱衍生品在无溶剂条件下,他们的反evaluation.J炎症活动。Heterocycl Chem.2009; 46:1369还是1374。
18. Sondhi SM, et al。微波辅助合成吲哚和呋喃衍生物具有良好的抗炎症、镇痛活性。印度j .化学。教派。B.2007; 46:1848还是1854。