b细胞死亡的分子和免疫机制在1型糖尿病

文摘

T1DM的主要易感基因定位主要在HLA区域。除了HLA,许多基因,如人类胰岛素基因(INS),细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA4)和PTPN22,也有助于T1DM的风险。T1DM的β-cell破坏的机制是复杂的。这种疾病的主要特征是淋巴细胞浸润或炎症胰岛细胞胰岛炎导致的破坏胰岛素生产β-cells。1型糖尿病的主要缺陷是自身抗原和免疫细胞的异常。本文概述了分子与免疫机制调解胰腺β-cells的破坏。

关键字

糖尿病、自身免疫性疾病、胰岛炎、β-cells HLA,自身抗原。

介绍

c最广泛的复杂的遗传疾病之一是1型糖尿病(T1DM),这通常是由于自身免疫破坏胰腺和结果的β-cells胰岛素不足(1]。T1DM的主要易感基因定位主要在HLA区域。除了HLA,许多基因,如人类胰岛素基因(INS),细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA4)和PTPN22,也有助于T1DM的风险(2]。针对β-cell T1DM的特点是一个特定的适应性免疫抗原。T1DM的β-cell破坏的机制是复杂的,仍然不清楚。但是人们普遍认为,β-cell汽车抗原和免疫细胞参与自身免疫性疾病。这种疾病的主要特征是淋巴细胞浸润或炎症胰岛细胞称为“胰岛炎。“胰岛炎引起破坏的胰岛素生产β-cells,导致糖尿病(3]。本文概述了分子与免疫机制调解胰腺β-cells的破坏。

T1DM的分子机制

人类白细胞抗原(HLA)

p21 6号染色体上的HLA区域是一个关键的易感性位点对许多人类自身免疫性疾病,包括T1DM (图1)[4]。有两种组合的HLA基因是特别重要的。DR3-DQ2和DR4-DQ85]。基因型结合2易感性DR4-DQ8and DR3-DQ2贡献T1DM的风险最大,是最常见的儿童6]。此外,据估计HLA区域尤其是HLA二类DQB1基因编码和DRB1提供40:50% T1DM的家族聚集性7]。机制的HLA二类基因赋予易感性β-cells破坏通过结合肽可能来自胰岛素原,胰岛瘤-相关抗原2 (IA-2)、谷氨酸脱羧酶(GAD),和锌转运蛋白8 (ZnT8)抗原递呈细胞(apc) [8]。此外,其他地区HLA位点包括等位基因类我HLA-B, MHC类我链相关基因(云母)和第三类在T1DM易感性相关的基因已经被9]。

人类胰岛素基因(INS)

人类胰岛素(INS)基因位于染色体11 p15.5,由2 3外显子和内含子的9]。这些外显子编码信号肽,β-chain, c -肽,α-chain胰岛素分子(10]。不奇怪,突变可能导致胰岛素地区T1DM易感性(11]。串联重复序列(VNTRs)在INS基因起源于三种形式,类I, II和III等位基因(12]。有一个更高的阶级出现我和T1DM等位基因的个体,而保护T1DM与第三类等位基因(13]。在INS VNTRs基因的机制影响T1DM未知的风险。它已经表明,VNTRs可以调节胰岛素信使核糖核酸(mRNA)转录在胰腺和胸腺(2]。皮毛,它建立了这类我等位基因与更高的INS表达胰腺与第三类等位基因相比,但对比是真的在胸腺类我等位基因表达水平在2-3-fold低(14]。

细胞毒性t淋巴球抗原(CTLA-4)基因

CTLA-4基因位于染色体2 q33和编码co-stimulatory表面分子表达激活T细胞(15]。CTLA-4分子和CD28分子(co-stimulatory休息和激活T细胞表面的表达),扮演着一个重要的角色在T细胞抗原反应演示(16]。可渗透的研究证明,CTLA4可以增加T细胞的表达变化self-reactivity和可能导致开发T1DM [17]。已经证明这种分子的作用容易T1DM [17]。

蛋白质酪氨酸磷酸酶N22基因(PTPN22)

蛋白质酪氨酸磷酸酶N22基因(PTPN22)编码lymphoid-specific磷酸酶(LYP)正在考虑的一个重要装置T细胞激活(18]。LYP主要表达于T细胞和抑制T细胞受体中发挥了重要的作用(TCR)信号三脱磷酸化激酶在细胞信号通路2]。此外,LYP与Cterminal Src酪氨酸激酶(埋头)抑制T细胞激活19]。C1858T PTPN22多态性,被发现在不同的白人人口与T1DM [18]。

白介素2受体α链(IL2RA)

据报道,白介素2受体α(IL2RA)地区10号染色体上p15与T1DM [20.]。形成了三个基因参与信号- 2,IL2RA亚基是第一个被发现与T1DM [21]。这个基因编码的α-subunit IL2受体,同样被称为CD25,它是一个标记定义的调节性T细胞(22]。CD25负责绑定- 2和调节性T细胞的增殖作用。它已经建立,CD25的突变可能导致自身免疫的发展(2]。

小ubiquitin-like修饰符4 (SUMO4)

SUMO4 SUMO4蛋白质编码的基因位于6号染色体q25 [23]。SUMO4基因被发现参与免疫反应包括自身免疫和炎症通过NF-κB监管和热休克转录因子激活(24]。一个常见的单核苷酸多态性编码methionine-to缬氨酸在密码子替换55 (M55V)已被确定在SUMO4基因(25]。这种替代结果显著减少sumoylation容量和更高的NF -κB活动以及高分泌IL12B [26]。转录因子NF-κB有中央监管作用的免疫反应和参与自身免疫性糖尿病的发展27]。

统计

可渗透的研究发现多态性在转录STAT信号传感器和催化剂与T1DM[有关28]。STAT4激活外周血单核细胞表达细胞(PBMCs),树突状细胞(dc)和巨噬细胞炎症的网站(29日]。STAT4涉及il - 12和γIFN的信号,以及IL-23 IL-12-induced分化起着关键作用的T细胞(30.]。STAT4也可能参与生产的IL-17 Th17细胞,以回应IL-23 (Th17通路)30.]。

IFIH1

与HLA类II基因,它强烈影响发病的胰岛自身抗体,协会IFIH1基因仅限于后发展为糖尿病胰岛自身免疫的发展(31日]。IFIH1基因编码解旋酶C域1,调节刺激病毒RNA干扰素反应(32]。协会IFIH1多态性包括罕见变异T1DM已经明显的因为他们的链接到传染性病原体引起的炎症反应,包括肠道病毒(33]。

T1DM的免疫学机制

T1DM的自身抗原

主要的自身抗原与β-cell组件相关联,包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶(GAD),胰岛细胞antigen-2n (IA-2)和锌转运蛋白8 (ZnT8) (图2)[34,35]。

胰岛素

胰岛素是第一个抗原目标发现在糖尿病的早期发展(36]。胰岛素自身抗体被发现在50 - 70%的1型糖尿病的儿童体内,进行自身免疫过程的第一个信号(37]。多个国家的研究报道,胰岛素自身抗体(IAA)发挥重要作用在糖尿病的预测38]。之前的研究表示,转基因的表达小鼠胰岛素原二世在MHC II级基因抑制糖尿病的发展非肥胖糖尿病(NOD)小鼠(39]。此外,其他的实验表明,粘膜注射胰岛素阻止糖尿病的发病糖尿病的点头模型(40,41]。这些结果表明,胰岛素自身抗原T1DM的发展中起着重要的作用。

谷氨酸脱羧酶(GAD)

迦得的酶在神经传递中扮演重要的角色在中枢神经系统也在胰腺(发布42]。迦得存在于两个亚型,迦得迦得- 65和- 67,这是两个不同的基因和不同的产品大大只的氨基端区域(43]。先前的研究表示,血清从迦得T1DM患者被发现沉淀44]。只有迦得β-cells - 65表达的人类胰岛自身抗体的反应主要是同种型,和迦得- 67抗体加上小T1DM的检测45]。迦得的百分比- 65抗体被发现在70 - 75%的T1DM患者和健康人的1 - 2% (46]。

胰岛细胞抗原IA-2

IA-2 IA-2b有高度的同源性和位于分泌颗粒(44]。IA-2和IA-2b蛋白质酪氨酸磷酸酶家族的成员,被认为是主要的自身抗原T1DM [44]。可渗透的研究显示,大约65%的诊断T1DM患者自身抗体IA-2和35%至50%的1型糖尿病患者有IA-2b自身抗体47]。

锌转运蛋白8 (ZnT8)

ZnT8是胰岛β-cell分泌颗粒膜蛋白最近确认为一个T1DM的自体抗体抗原(48]。强烈β-cell具体与迦得和IA-2 [48]。透光试验代表,ZnT8受到自身抗体在60 - 80%的发作T1DM [35]。不像迦得和IA2, ZnT8高度β-cell具体,因此ZnT8抗体测量可能是有用的监测胰岛破坏(35]。

Islet-specific glucose-6-phosphatase催化subunit-related蛋白(内部网关路由选择协议)

内部网关路由选择协议是一个假定的酶,特别是表达胰岛,本地化的地方主要在胰岛素生产β-cells [49]。内部网关路由选择协议)被认为是自身免疫性1型糖尿病的一个主要自身抗原(50]。在人类T1DM内部网关路由选择协议的确切作用尚不清楚。T1DM的易感性位点IDDM7映射内部网关路由选择协议内的轨迹,表明内部网关路由选择协议的可能性是一种疾病易感性基因(51]。

胰十二指肠同源框蛋白1 (Pdx1)

Pdx1是一个关键的转录因子参与调节胰岛素基因表达,表达高水平的β-cells胰岛细胞(52]。Pdx1及其关键的角色在胰腺β细胞功能的开发和维护53),促进β细胞再生(54),预防胰腺β-细胞凋亡(55),重组non-pancreatic细胞变成胰岛素生产细胞(56]。

Chromogranin (ChgA)

ChgA人类胰腺癌细胞中高度表达,WE14肽的序列的人类形体是几乎相同的鼠标的形式(57]。此外,I-Ag7和人类hla dq等位基因之间的相似性与1型糖尿病有关(58)绑定和演示的肽表明WE14可能提出的MHC II级分子在人类易患1型糖尿病。这个想法是值得追求的。

免疫细胞

许多免疫细胞如T细胞、B细胞、NK细胞、装甲运兵车和其他先天免疫细胞参与胰岛β细胞的损伤,最终导致T1DM [49]。

CD8 + T细胞

CD8 + T细胞介导β-cellβ-cell杀伤性杀害是一个主要的机制(50]。关键因素导致β-cell死亡是细胞毒性CD8 +淋巴细胞分泌穿孔素,细胞因子IFN-c, TNF-a, IL-1b Fas-Fas-L交互和一氧化氮合成(51]。此外,在大多数T1DM的病人,有一个特定的CD8 + T细胞识别的缺陷HLA-E / Hsp60sp,伴随着失败的自我/ non-self-discrimination [52]。此外,其他研究显示,CD8 + T细胞在insulitic损伤被发现在老鼠和人类点头,和可以摧毁β-cells激活通过MHC类我表达胰腺β-cells [53]。

CD4 + T淋巴细胞

CD4 + T细胞可以分类为1型T辅助(Th1), Th2, Th17,调节性T细胞(T - reg)等根据其细胞因子的分泌。Th1细胞因子通常认为加剧,而从T1DM Th2细胞因子保护49]。然而,许多研究表明,Th1、Th2细胞因子似乎在推动合作β-islet-cell破坏,最终导致高血糖症(54]。Th17 T辅助细胞生产IL-17的子集。增加产量的IL-17外周血T细胞检测到在T1DM的孩子55]。

巨噬细胞

许多研究点头老鼠建立,CD4 + T细胞行为主要通过激活这些细胞(56),阻止他们进入小岛保护糖尿病(57]。在动物实验中,巨噬细胞可以发挥致病作用β-cells通过他们的促炎细胞因子的生产TNF-α和IL-1β58]。此外,要求巨噬细胞细胞毒性T细胞的激活,会破坏胰腺β-cells [59]。

树突细胞

树突状细胞(dc)是重要的抗原呈递细胞(apc)仪器T1DM的起始和延伸。观察T1DM患者建议失调在T细胞抗原反应表示DCs (3]。t - reg控制DCs中发挥重要作用,能够诱导的t - reg扩散在缺乏外源表达上调2抑制活动在体外(60]。细胞因子分泌DCs视为关键调解人T1DM的IFN-α和IFN-β都分泌大量的血浆树突细胞在自身免疫性疾病。干扰素的表达升高T1DM确诊患者的胰腺(61年]。il - 1还可以作用于T淋巴细胞调节(62年)IL - 1信号作用在β-细胞功能障碍和破坏通过NF-jB和mitogen-activated-protein -激酶通路,导致内质网和线粒体的压力,最终激活凋亡机制(62年]。

调节性T细胞亚群)

调节性T细胞(Treg细胞)发挥关键作用在控制T1DM的致病性自身免疫过程(63年]。亚群antigen-activated免疫反应的抑制自我和non-self-antigens [64年]。在T1DM的病人,说有细胞凋亡增加,因此,减少可行性和t - reg的函数65年]。此外,注入islet-specific Treg细胞可以反向建立糖尿病NOD小鼠(66年]。白介素2(2),一个促进Treg细胞生存和功能的细胞因子,在T1DM可能具有治疗能力(63年]。

自然杀伤细胞(NK)

NK细胞可能参与T1DM发作,鉴于他们杀死靶细胞的能力和与APC和T细胞。NK细胞的主要来源IFN-γ考虑,一个重要的促炎细胞因子(67年]。先前的研究显示减少发生T1DM患者NK细胞的激活受体的表达和降低表面NKp30 NKp46以及IFN-c mRNA水平较低和穿孔素在NK细胞的患者长期T1DM [68年]。此外,动物实验表明,扩散和激活NK细胞只发现前驱糖尿病的早期浸润[69年]。大多数胰腺癌点头小鼠的NK细胞成为hyporesponsive T1DM的后期阶段,所反映的细胞因子分泌的减少,减少能力布满针对特定抗体激活受体(70年]。

总结

在这次审查中,我们总结了当前分子与免疫机制参与开发的1型糖尿病。在分子机制有助于T1DM的风险,HLA基因,人类胰岛素基因(INS),细胞毒性T-lymphocyte-associated蛋白4 (CTLA4)和PTPN22。免疫机制贡献β-cells死亡,自身抗原包括胰岛素、谷氨酸脱羧酶(GAD),胰岛细胞antigen-2n (IA-2)和锌转运蛋白8 (ZnT8)。另外,许多免疫细胞如T细胞、B细胞、NK细胞、装甲运兵车和其他先天免疫细胞参与胰岛β细胞的损伤,最终导致T1DM。

引用

1. 高贵JA和巴尔德斯。遗传学的HLA区域预测1型糖尿病。目前糖尿病的报道。2011;11:533。
2. 谢Z,等。1型糖尿病自身免疫的分子机制:一个关键审查。诊所AllergImmunol牧师。2014;47:174 - 192。
3. Szablewski l .免疫系统在1型糖尿病发病机制中的作用。IntImmunopharmacol。2014;22:182 - 191。
4. 山东圣光DP和Blajchman MA。组织相容性抗原(HL-A) lymphocytotoxicantibodies和组织糖尿病患者的抗体。糖尿病。1973;22:429 - 432。
5. Eisenbarth GS和Gottlieb PA。自身免疫性polyendocrine综合症。郑传经地中海J。2004; 350:2068 - 2079。
6. Caillat-Zucman年代,et al。年龄相关性HLA基因1型胰岛素依赖型糖尿病的异质性。中国投资。1992;60:2242 - 2250。
7. 高贵的JA和Erlich设计哈。基因1型糖尿病。冷泉港视角在医学。2012;2:a007732。
8. CernaM。自身免疫性糖尿病的遗传学。维纳MedizinischeWochenschrift。2008;158:2。
9. Pugliese a . 1型糖尿病的胰岛素基因。IUBMB生活。2005;57:463 - 468。
10. 贝尔GI, et al .人类胰岛素基因的序列。大自然。1980;284:26-32。
11. 范美女TL, et al。1型糖尿病:病因学、免疫学、及治疗策略。杂志启91:79 2011;118年。
12. Durinovic-Bello我,et al。胰岛素基因VNTR基因型与频率和associates表现型的胰岛素原的自体免疫反应。基因Immun。2010; 11:188 - 193。
13. 班尼特圣,et al。人类1型糖尿病易感性IDDM2是由串联重复序列变化在胰岛素基因minisatellite轨迹。Nat麝猫。1995;9:284 - 292。
14. Vafiadis P, et al .胰岛素表达在人类胸腺由INS调制VNTR IDDM2位点等位基因。Nat麝猫。1997;15:289 - 292。
15. 深色的摩根富林明,et al .免疫球蛋白超家族的新成员——CTLA-4。大自然。1987;328:267 - 270。
16. Vaidya B和皮尔斯美国的新兴角色CTLA-4基因自身免疫内分泌病。欧元J性。2004;150:619 - 626。
17. 建筑师H, et al .协会的t细胞调节基因CTLA4与对自身免疫性疾病的易感性。大自然。2003;423:6939。
18. 圣地亚哥杰,等。对1型糖尿病的易感性授予由PTPN22 C1858T多态性在西班牙人口。遗传医学。2007;8:54。
19. 葛瑞格森PK和behren太瓦。遗传学的自身免疫性diseases-disorders免疫内稳态。Nat牧师麝猫。2006;7:917 - 928。
20. VellaA, et al .本地化的1型糖尿病轨迹IL2RA / CD25地区使用的标签单核苷酸多态性。J哼麝猫。2005;76:773 - 779。
21. 劳CE、et al .大规模基因精细定位和genotype-phenotype协会暗示多态性IL2RA地区在1型糖尿病。Nat麝猫。2007;39:1074 - 1082。
22. Espino-PaisanL,等。一种洞察的基因1型糖尿病。Inmunologia。2009;28:173 - 181。
23. 戴维斯杰,et al。饱和多点联系的映射染色体6问1型糖尿病。哼摩尔麝猫。1996;5:1071 - 1074。
24. ShahsavarF,等。小ubiquitin-like修饰符4 M55V多态性与糖尿病肾病没有联系伊朗的2型糖尿病患者。印度J哼麝猫。2013;19:179 - 182。
25. 郭D, et al。SUMO4的功能变体,一个新的我κBα修饰符,与1型糖尿病有关。Nat麝猫。2004;36:837 - 841。
26. Fung EY、17等。分析自身免疫性疾病有关的变异在1型糖尿病识别6 q23处/ TNFAIP3易感性位点。基因Immun。2009; 10:188 - 191。
27. Caamano J和猎人CA。NF-kappaB家族转录因子:中央监管机构先天和适应性免疫功能。ClinMicrobiol启15:414 2002;429年。
28. 李HS, et al . STAT4多态性与早发性1型糖尿病有关,而不是与迟发性的1型糖尿病。安N Y科学。2008;1150:93 - 98。
29. Frucht DM, et al。Stat4表达激活外周血单核细胞,树突状细胞和巨噬细胞在网站Th1-mediated炎症。J Immunol。2000; 164:4659 - 4664。
30. 李HS, et al . STAT4多态性与早发性1型糖尿病有关,而不是与迟发性的1型糖尿病。安N Y科学。2008;1150:93 - 98。
31. 温克勒C,等。一种干扰素诱导解旋酶(IFIH1)基因多态性与不同的进展率从自身免疫1型糖尿病。糖尿病。2011;60:685 - 690。
32. vonHerrathM。糖尿病:病毒基因合作。大自然。2009;459:518 - 519。
33. IFIH1 NejentsevS, et al。罕见变异,基因与糖尿病抗病毒反应。科学。2009;324:387 - 389。
34. 马阿特金森和Eisenbarth GS。I型糖尿病:疾病发病机理和治疗的新视角。《柳叶刀》杂志。2001;358:221 - 229。
35. Wenzlau JM, et al .阳离子流出运输车ZnT8 (Slc30A8)人类1型糖尿病是一个主要的自身抗原。ProcNatlAcad Sci。2007; 104:17040 - 17045。
36. Nakayama M, et al。胰岛素抗原决定基的主要角色发展的1型糖尿病NOD老鼠。大自然。2005;435:220 - 223。
37. 齐格勒AG)、et al .自体抗体外观和儿童糖尿病的风险发展的后代与1型糖尿病的家长:2年期德国BABYDIAB的分析研究。糖尿病。1999;48:460 - 468。
38. Yu LP, et al。早期的表达antiinsulin人类自身抗体和NOD小鼠:早期的证据确定后续糖尿病。ProcNatlAcad Sci。2000; 97:1701 - 1706。
39. 法国MB, et al . Ransgenic表达小鼠胰岛素原二世在nonobese防止糖尿病糖尿病老鼠。糖尿病。1997;46:34-39。
40. 肯特SC et al .扩大胰腺癌淋巴结T细胞的1型糖尿病受试者识别胰岛素抗原决定基。大自然。2005;435:224 - 228。
41. 哈里森LC, et al . Antigen-based疫苗接种和预防1型糖尿病。CurrDiab众议员13:616 2013;263年。
42. LudvigssonJ。在糖尿病治疗广泛性焦虑症。糖尿病金属底座杂志2009;25:307 - 315。
43. SolimenaM, et al。迦得协会- 65,但不是迦得- 67,转染中国仓鼠卵巢细胞的高尔基氏复合体由氨基地区。ProcNatlAcad Sci。1993; 90:3073 - 3077。
44. Yoon J-W和小君H-S。自身免疫性破坏胰岛b细胞。J Therap。2005; 12:580 - 591。
45. Hagopian佤邦,et al .自身抗体在IDDM主要认识到65000米(r)而不是67000米(r)同种型谷氨酸脱羧酶。糖尿病。1993;42:631 - 636。
46. 韦洛索洛杉矶,等。迦得的示范- 65的主要免疫原性同种型谷氨酸脱羧酶在1型糖尿病和自身抗体测定使用放射性配体由真核表达。中国投资。1993;91:2084 - 2090。
47. 莱斯利·R, et al . Antoantigens IA-2和迦得我(insulindependent)型糖尿病。Diabetologia。1999; 42:3-14。
48. SkarstrandH, et al。抗原性和ZnT8表位特异性自身抗体在1型糖尿病。Scand J Immunol。2013; 77:21-29。
49. 李米,等。1型糖尿病的细胞免疫学发病机制的发展。J细胞摩尔医学。2014;18:749 - 758。
50. 哈桑GA, et al。免疫系统调制在预防1型糖尿病。印度J EndocrinolMetab。2012;16:904 - 909。
51. 玛丽琳,et al . SOCS-1保护从virally-induced CD8 T细胞介导的1型糖尿病。J Autoimmun。2006; 27:166 - 173。
52. 江H, et al . HLA-E-restricted监管CD8 (+) T细胞参与开发和控制人类自身免疫性的1型糖尿病。中国投资。2010;120:3641 - 3650。
53. 范美女TL, et al。1型糖尿病:病因学、免疫学和治疗策略。杂志启91:79 2011;118年。
54. 阿扎尔的圣,et al . I型糖尿病(胰岛素依赖型)是一个Th1和Th2-mediated自身免疫性疾病。ClinDiagn实验室Immunol。1999; 6:306 - 310。
55. Honkanen J, et al . IL-17免疫人类1型糖尿病。J Immunol。2010; 185:1959 - 1967。
56. 卡尔德龙B, et al。在CD4 + T-Cell-Induced糖尿病,巨噬细胞最终的效应细胞,调节胰岛β-Cell杀戮:从急性模型研究。分册。2006;169:2137 - 2147。
57. Hutchings P, et al .转移小鼠糖尿病预防的封锁adhesion-promoting巨噬细胞上受体。大自然。1990;348:639 - 642。
58. DahlenE, et al。树突状细胞和巨噬细胞是第一个骤然生产商的tnf nonobese糖尿病小鼠胰岛细胞。J Immunol。1998; 160:3585 - 3593。
59. 6月海关,et al。巨噬细胞的作用在nonobese糖尿病小鼠T细胞介导的自身免疫性糖尿病。J Exp。1999; 189:347 - 358。
60. GautreauL, et al。调制plasmacytoiddendritic调节性T cell-Th17平衡的细胞。J Leukoc杂志。2011;90:521 - 527。
61. Tisch R和王b血浆树突细胞在1型糖尿病的作用:朋友还是敌人?。糖尿病。2009;58:12-13。
62. Mandrup-PoulsenT, et al。封锁白介素1的1型糖尿病。Nat牧师性。2010;6:158 - 166。
63. Grinberg-Bleyer Y, et al . - 2逆转1型糖尿病NOD小鼠建立当地对胰腺调节性T细胞的影响。J Exp。2010; 207:1871 - 1878。
64. Kilshaw PJ, et al。抑制t细胞在小鼠对皮肤移植。大自然。1975;255:489 - 791。
65. GlisicS, et al。诱导调节性T细胞(iTregs)最近研究1型糖尿病的受试者显示增加体外抑制和瘙痒的水平比对照组高。细胞组织研究》2010;339:585 - 595。
66. 唐问,et al .体外扩大抗原调节性T细胞抑制自身免疫性糖尿病。J Exp。2004; 199:1455 - 1465。
67. RodackiM, et al。改变自然杀伤细胞在1型糖尿病患者。糖尿病。2007;56:177 - 185。
68. RodackiM, et al . NK细胞和1型糖尿病。ClinDevImmunol。2006;13:101 - 107。
69. BraunerH,等。不同的NK细胞的表型和功能nonobese糖尿病小鼠的胰腺。J Immunol。2010; 184:2272 - 2280。
70. F-D, et al .器官自然杀伤细胞的特定功能。Nat Immunol牧师。2010;11:657 - 671。