监测血左旋多巴和左旋多巴代谢物浓度和不良事件先进帕金森氏病疾病患者接受左旋多巴和金刚烷胺联合治疗:临床研究

文摘

左旋多巴替代是帕金森氏症患者的主要治疗手段,监测血液中多巴胺(DA)浓度有助于预测周边不良事件。我们研究晚期帕金森症患者来说,左旋多巴和NMDA受体拮抗剂,金刚烷胺,规定自2006年以来一直在樱花医院,东邦大学医学中心。左旋多巴的血药浓度,达3 4-dihydroxyphenylacetic酸(DOPAC)和3-O-methyldopa (3-OMD)之前和1、2和3小时后左旋多巴和金刚烷胺测定用高效液相chromatography-electrochemical检测器测定)系统。我们使用医院病历建立病人的年龄,和他们的性别,统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动成绩,左旋多巴剂量政权,金刚烷胺与左旋多巴和不良事件。

关键字

帕金森病/左旋多巴和金刚烷胺联合治疗/不良事件/血液左旋多巴和左旋多巴代谢物监控

Intrduction

帕金森病是一种进步的条件,脑细胞退化和丢失,导致震颤,肌肉僵硬,失去活动能力,姿势反射的四大症状。帕金森病的主要治疗药物左旋多巴,多巴胺(DA)前体,改善症状增加纹状体DA的浓度。尽管左旋多巴是帕金森病的“银弹”,长期与疗效和减少症状不稳定如“穿”现象和“开关”现象在10年左右。等其他不良事件不随意运动,运动障碍、幻觉或错觉也可能发生左旋多巴用量增加。治疗指南推荐,如果左旋多巴的剂量增加,DA受体激动剂或NMDA受体拮抗剂,金刚烷胺,应该添加晚期帕金森症患者来说,开发运动障碍(1]。

金刚烷胺是首先被认为是一个抗病毒因子(2),但不久也被发现是有用的治疗帕金森病的3]。虽然金刚烷胺的效用治疗帕金森病最初认为源于它对多巴胺能系统的影响(4),后来发现是NMDA受体通道阻滞剂(5]。联合治疗与左旋多巴和金刚烷胺改善帕金森病的症状,减少左旋多巴用量和减少L-DOPA-induced运动障碍的严重程度6,7]。然而,金刚烷胺的使用有一定的消极方面,如不良事件的发展和机制的不确定性帕金森病的有效性。

除了运动障碍、帕金森症患者经常显示非疾病,特别是肠道疾病(8,9]。胃排空延迟影响病人的生活质量,因为胃轻瘫经常引起恶心,呕吐,腹部或餐后上腹疼痛,或腹胀10]。左旋多巴延迟胃内容物进入小肠的到来,从而减少左旋多巴的吸收(11]。因此,口服左旋多巴的老年帕金森症患者会导致减少左旋多巴的最大浓度的血液(12]。个体差异在左旋多巴的吸收导致代谢功能和治疗效果的差异,我们有报道称,监测血DA浓度有助于预测周边不良事件(13,14]。

为了澄清左旋多巴引起的不良事件的发展和金刚烷胺,重要的是要知道个别病人的左旋多巴动力学,以及考虑到金刚烷胺对DA的作用的影响(图1)。在目前的研究中,我们调查了联合治疗的疗效与左旋多巴和金刚烷胺与帕金森病病人,和可行性的预测不良事件监测左旋多巴及其代谢物的血药浓度。

方法

病人

我们研究32晚期帕金森症患者已经服用左旋多巴100 - 1000毫克每天3次,也曾接受盐酸金刚烷胺和金刚烷胺联合治疗(三环癸胺®平板电脑50毫克)从2006年到2012年在神经学部门,内科,樱花东邦大学医学中心医院。所有的患者在获得调查医院的机构审查委员会的批准。

参数和处方信息

我们使用医院病历建立患者的年龄和性别,帕金森病的发病率时期,统一帕金森病评定量表(UPDRS)运动成绩,左旋多巴剂量,药物结合使用左旋多巴(类型和其他anti-Parkinsonian药物的给药方案)和不良事件。

统一帕金森病评定量表(UPDRS)

第一部分:评价的心理状态、行为和情绪。

第二部分:自我评价活动的日常生活(ADLs)包括演讲、吞咽、笔迹,酱,卫生,下降,唾液分泌,在床上,行走、切割食物。

第三部分:Clinician-scored电动机评估。

第四部分:并发症的治疗。IVA:运动困难,IVB:司长委任每日波动(时间),印度河流域文明:其他并发症(厌食、恶心、呕吐、失眠、嗜睡和直立性张力减退)。每个内部氧化物评级为0 - 4,0 =正常,1 =轻微,2 =温和,3 =中等,4 =严重。

采血和血液样品制备

测量左旋多巴及其代谢物的浓度,从外设静脉血液收集4次:前、和1、2和3 h后左旋多巴和金刚烷胺。收集血液样本立即离心机在4°C 13000 rpm 10分钟,等离子体的分离组件。血浆样本保存在-30°C测量。调整的浓度3 4-dihydroxybenzylamine (DHBA)(内部标准)10 ng / mL, DHBA添加到200年μL每个等离子体的样品,和0.5摩尔/毫升PCA 200μL还补充说。样品在13000 rpm离心机在4°C 15分钟,左旋多巴的山峰,左旋多巴代谢物和DHBA测定注射10μL上层清液的高效液相色谱-电化学检测器测定)系统。

高效液相色谱法分析左旋多巴及其代谢物

左旋多巴和左旋多巴代谢物(DA DOPAC和3-OMD)测量使用一个测定系统配有DGU-14A脱气装置,LP-10ADvp泵(Shimazu、东京、日本),和一个电化学检测器ecd - 700(日本东京EiCOM有限公司)。数据记录使用CHROMATOPAC C-R6A (Shimazu、东京、日本)。色谱分离进行一个ODS pre-column (EiCOM有限公司5μm 3.0 x6.0毫米)和一个主要列(3.0 EICOMPAK、SC-5ODS x150毫米)。流动相为0.1 M柠檬酸-醋酸缓冲(pH值2.6),包含5 mg / L EDTA·2 na和30 mM 1-octansulfonic酸钠盐,和甲醇80/20(卷/期)。流量被设定为0.5毫升/分钟。玻璃碳电极的潜力被设定为750 mv与Ag-AgCl参比电极。列和探测器的温度调整到25°C。的极限灵敏度达几pg的标准。定量分析左旋多巴和左旋多巴代谢物浓度使用DHBA内部执行的标准方法。

药物

使用的药物是左旋多巴,哒,DOPAC, 3-OMD和DHBA(美国圣路易斯Sigma-Aldrich)、甲醇、盐酸、柠檬酸一水,醋酸钠和1-octansulfonic酸钠盐(Wako纯化学物质,日本东京)和乙二胺N, N, N ', N ' -tetraacetic酸二钠盐(EDTA·2 na) (Dojin、东京、日本)。参考血清质量控制(液体Nescole®- n)是购自Alfresa有限公司(日本东京)

统计分析

所有的数据进行了分析使用Microsoft Office Excel 2012(微软、美国)。数值结果表示为±来自南达科他州的手段,and statistical significance was calculated by Student’s t test. Differences at P<0.05 were considered to be statistically significant.

结果

病人的特点

为了评估左旋多巴的血药浓度之间的关系及其代谢物和不良事件的发展,我们分裂的病人并没有遭受不良事件与金刚烷胺左旋多巴治疗分为两组基于他们的医疗记录的信息。六个研究病人没有出现不良事件,和26遭受这样的事件(表1)。没有明显的部落之间的年龄差异、疾病史、Hoehn & Yahr严重性,左旋多巴的剂量,或金刚烷胺用量。

由UPDRS评估不良事件

结果UPDRS评估不良事件中包括如下(表2)。在第一部分,其中包括一项评估的幻觉,患者不良事件的分数往往高于对病人没有不良事件。在第四部分,包括一个项目的评估并发症,IVA和C的成绩往往是更高的患者比那些没有不良事件的不良事件。没有明显的部落之间的差异的任何其他物品。

不良事件和左旋多巴的血药浓度及其代谢物

血液DA浓度组不良事件之前,左旋多巴和金刚烷胺管理组中明显高于没有不良事件(图2)。虽然没有明显的部落之间的差异在其他时间管理之后,血液DA浓度组与不良事件1,2和3小时后左旋多巴和金刚烷胺往往高于组中没有不良事件。没有明显的部落之间的差异在左旋多巴的血药浓度,DOPAC, 3-OMD在任何的时间点。

的不良事件和血药浓度之间的关系

不良事件的细节、便秘、厌食、恶心、呕吐、失眠、嗜睡、幻觉和直立性低渗的进入病人的临床记录。病人组、没有不良事件或一个,两个或三个不良事件分类和比较了他们的血DA浓度。患者的血DA浓度两个或三个不良事件往往高于患者没有不良事件(图3)。

讨论

所示图2 a, C和D左旋多巴的血药浓度,DOPAC 3-OMD往往是较低的患者比那些没有不良事件。这可能是由于胃排空延迟,干扰左旋多巴吸收,从而推迟高峰血左旋多巴浓度(11]。我们认为左旋多巴的血药浓度,DOPAC和3-OMD患者不良事件往往低于没有不良事件的患者。不良事件的患者有时收到的左旋多巴和其他药物,包括毛或转移酶抑制剂,血液DOPAC和3-OMD浓度往往会低。

另一方面,如图所示图2 b不良事件的患者,血液DA浓度显著高于无不良事件的患者在左旋多巴和金刚烷胺。同时,患者血液中DA浓度不良事件往往高于没有不良事件的患者,2和3人力资源经过政府的左旋多巴和金刚烷胺。这些结果表明,不良事件引起的恶心和呕吐等外围血液DA浓度的增加。所示图3,血液DA浓度在病人和一个不良事件表现出类似的趋势。患者的血DA浓度两个或三个不良事件是高于没有不良事件的患者。这也表明,许多不良事件是由于血液DA浓度的增加患者接受左旋多巴和金刚烷胺组合。

肠道疾病是帕金森病最常见的并发症,这些影响生活质量和左旋多巴治疗的疗效8,9]。Soykan [15]研究了选择性的影响外周多巴胺D2受体拮抗剂,domperidone,在50到120毫克/天在11帕金森症患者胃排空延迟isotope-labeled固体食物的摄入。管理至少4个月后,他们发现胃排空加快。Asai [16]研究了选择性5-HT4受体激动剂的影响,mosapride柠檬酸,在胃排空延迟45毫克/天在5帕金森症患者摄入isotope-labeled面包。9周后的管理,他们还发现,胃排空加快。用13 c呼气试验,Doi [17)表现出显著的加速胃排空(P < 0.05)在帕金森症患者胃排空延迟nizatidine管理3个月后,选择性组胺H2-receptor拮抗剂,为300毫克/天。

我们目前的结果表明,金刚烷胺不会影响周边左旋多巴及其代谢物的浓度。然而,不良事件、恶心或呕吐发生在患者的金刚烷胺,可能是因为增加的血液DA浓度由药物引起的。重要使用anti-Parkinsonian适合每个病人的药物,并在考虑疾病严重程度选择适当的治疗,药物疗效和相关的负面因素。药品管理基于左旋多巴和左旋多巴代谢物浓度的监测外周血将有助于改善帕金森病的治疗效果,减少不良事件的发生率。

引用

1. 委员会指南治疗帕金森病,银Neurologica粳稻。2011年指南治疗帕金森病。
2. 戴维斯西城,et al .抗病毒活性1-adamantanamine(金刚烷胺)。Science.1964; 144:862 - 863。
3. 施瓦布RS, et al,金刚烷胺治疗帕金森病。JAMA.1969; 208:1168 - 1170。
4. Scatton B, et al。增加synthesisand释放多巴胺的金刚烷胺治疗后大鼠的纹状体。欧元。j . Pharmacol.1970;13:131 - 133。
5. Danysz W, et al . Aminoadamantanes NMDA受体拮抗剂和抗帕金森病的agents-preclinical研究。> Biobehav。Rev.1997;21日:455 - 468。
6. Luginger E等al.Beneficial金刚烷胺对levodopa-induced在帕金森病运动困难。Mov Disord。2000; 15:873 - 878。
7. 托马斯等al.Duration金刚烷胺效益严重帕金森病运动障碍。j .神经Neurosurg Psychiatry.2004;75:141 - 143。
8. Magerkurth C等al.Symptoms自主故障在帕金森病:患病率和对日常生活的影响。中国。Auton。Res.2005; 15:76 - 82。
9. Heetun z和奎格利EM。胃轻瘫和帕金森病:系统回顾。帕金森症遗传代数。Disord.2012; 18:433 - 440。
10. 神R, et al。膀胱、肠道和性功能障碍的帕金森病。帕金森Dis.2011;一21。
11. Satoh M, et al . Monitoringof血液左旋多巴和左旋多巴代谢物浓度和不良事件在晚期帕金森症患者接受左旋多巴和毛抑制剂司立吉林((-)deprenyl)联合治疗。Pharmacometrics.2013; 84:41-46。
12. Doi H, et al .等离子体左旋多巴高峰延迟和胃排空障碍的帕金森病。j .神经。Sci。2012; 319:86 - 88。
13. 日本村田公司M。左旋多巴的药物动力学。特别指食物和老化。j . Neurol.2006; 253:47-52。
14. Satoh M等al.Usefulness监测血液左旋多巴和左旋多巴代谢物浓度COMT抑制剂entacapone晚期帕金森症患者接受联合治疗。Pharmacometrics.2013; 85:15-24。
15. Soykan我,et al,长期口服domperidone疗法对胃肠道症状和帕金森氏症患者的胃排空。Mov。Disord.1997; 12:952 - 957。
16. Asai H等5-HT4受体激动剂治疗期间血浆胃蠕动减少响应波动帕金森氏病的疾病。帕金森症遗传代数。Disord.2005; 11:499 - 502。
17. Doi H等al.Nizatidine改善胃轻瘫在帕金森病:一个试点studyMov Disord。2014; 29:562 - 566。