使用非消耗试剂的复合类固醇药物的单氟甲基化

摘要

单氟甲基化药物很重要，但较少获得。常见的亲电单氟甲基化方法在环境上是不可持续的;因此，迫切需要在这一领域取得进展。本文将采用先前优化的方案，通过取代苯取代，制备新的低成本、低消耗的单氟甲基化试剂。这些试剂分别成功地用于合成治疗哮喘和鼻炎的两种重要而复杂的类固醇药物——丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松。

关键字

单氟甲基药物，单氟甲基化，丙酸氟替卡松，糠酸氟替卡松，哮喘和鼻炎

介绍

在分子中加入单氟甲基可导致其化学和生物特性发生巨大变化[1]．丙酸氟替卡松(1)(抗哮喘，也用于治疗炎症性皮肤病)[2]、糠酸氟替卡松(2)(非过敏性和变应性鼻炎)[3.]、亚氟喹酮(3)(肌肉松弛剂)[4]和七氟醚(4)(吸入麻醉剂)[5]是一些药物的例子，这些药物的特性通过这种简单的转化得到了增强(图1 - 3）.

然而，与三氟甲基化药物相比，市场上较少发现含单氟甲基的药物[6]．已知的亲电单氟甲基化方法数量相对较少。氧亲核试剂、硫亲核试剂、氮亲核试剂和碳亲核试剂的亲电单氟甲基化已被报道₂FI, CH₂FBr和CH₂FOSO₂R (R= cf_3., CH_3.， toyl) [7]．这些试剂是消耗臭氧的物质，因此应完全避免使用。因此，近年来引入单氟甲基部分已成为一个优先研究课题。

在以前的工作中[8]，我们报告了一种亲电性单氟甲基化试剂s -单氟甲基- s -苯基-2,3,4,5-四甲基苯基磺酸四氟硼酸盐(10)的合成方案，该试剂最初由Prakash和Chacko于2008年开发[9]．这个试剂转移CH₂F基团为亲核试剂，如磺酸、叔胺、咪唑衍生物和膦。我们开发了两种合成途径图3［8]．对于该试剂，一个从硫代苯甲醚(11)开始，另一个从甲基苯基亚砜(13)开始，在它们中都没有使用消耗臭氧的试剂，如在原始过程中(CH₂ClF)。如下图所示，由于DAST[(二乙胺)三氟化硫试剂]成本较高，A路线虽然较长，但仍是首选路线。

在制备1和2这两种重要而复杂的药物中，成功地证明了10的潜力。遗憾的是，使用10的主要缺点是财务成本高，这主要是由于四甲基苯(8)的价格和商业可用性。

在这里，我们的目标是利用我们优化的方案来合成更具成本效益的单氟甲基试剂，使用关键中间体7和低成本的取代苯。表1介绍了1,2,3,4-三甲基苯和替代取代苯的测试成本，以了解试剂价格的降低。1,2,3,4-三甲基苯的成本为7.66€/g，而替代试剂的成本在0.04 - 0.09€/g之间，这在大规模上是显着降低的。在本研究中，不仅考虑了试剂的成本，而且考虑了在生产规模下开发的工艺的适用性。

表1。取代苯测试。

采用优化后的10合成工艺，中间体7很容易制备图3。在氩气气氛下，在乙醚中进行了7与取代苯的反应。将得到的混合物冷却至低于-50℃，并加入三氟甲烷磺酸酐，保持相同的温度。搅拌混合物直到反应完全为止。在Et2O溶液中加入HBF4溶液，搅拌形成四氟硼酸盐沉淀30分钟。固体经过滤分离，在0℃下用乙醚洗涤，真空干燥。磺胺盐20作为固体分离，但在室温下会融化，因此必须将其溶解在二氯甲烷中，并加入NaHCO_3.饱和溶液，然后进行萃取。以分离得到的三氟酸盐为原料，制备了四氟硼酸盐21。在只有两种情况下，可以分离出三氟酸酯中间物作为固体存在于条目3和7中(化合物23和28，表2)，因为这些产物在反应过程中结晶。固体溶解在二氯甲烷(33 vol.)中，所得混合物用NaBF4 1N (6 × 20 vol.)溶液洗涤。所进行的反应和各自的产率总结于表2。

表2。新型二芳基磺酸试剂的制备。

其中4种试剂(19、21、23和24)成功用于制备1和2。在碳酸铯存在的情况下，将相应的丙酸碳硫代酸或糠酸碳硫代酸悬浮在二氯甲烷或乙腈中，在室温下搅拌，直到用高效液相色谱法(~1小时)反应完成。经过滤分离固体，用乙腈(2体积)洗涤两次，冷却至5ºC，在35ºC以下的温度下真空干燥。得到的固体由丙酮和水的混合物再结晶。在这个重结晶步骤中，盐被净化。采用欧洲药典中描述的高效液相色谱法对所得的丙酸氟替卡松和糠酸氟替卡松固体进行分析，该方法是药品质量控制的单一参考工作。用高效液相色谱法得到的固体纯度在99.4%(%面积)以上。产量载于(表3）.

表3。用磺化试剂合成丙酸氟替卡松和糠酸酯。

材料与方法

在CDCl中获得了400 MHz的1H NMR谱_3.或DMSO-d6，化学位移值(δ)在ppm以下，从四甲基硅烷获得13C NMR谱，在376.5 MHz获得19F NMR谱。作业由二维相关核磁共振研究支持。部分反应用Waters高效液相色谱仪(HPLC) 600进行监测，配备自动进样器w717 plus和光电二极管阵列(PDA)检测器W996。中压制备柱色谱法:硅凝胶默克60 H.分析薄层色谱:铝背硅凝胶默克60f254。试剂和溶剂按照文献[10]．

(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)四氟硼酸铵的制备

单氟甲基苯基亚砜(4.08 mmol)、二乙醚(15 mL)、邻二甲苯(1.1 equiv)、三氟甲烷磺酸酐(1.0 equiv)、HBF4在Et2O中的溶液(54%);2枚)。得到黄色油状固体，收率为98.4%。1H NMR (CDCl_3., 400 MHz):δ7.83 (2 h d J = 7.8 Hz), 7.76 - -7.56 (5 h, m), 7.43 (1 h, d J = 8.1 Hz), 6.54 (2 h, ddd, J = 46.4, = 26.9, J = 9.3 Hz), 2.37 (3 h, s), 2.36 (3 h, s)。13 c NMR (CDCl_3.δ 145.6、141.1、138.8、134.6、132.5、132.2、132.1、131.3、131.07、131.06、129.6、129.06、129.04、90.6 (d, J=241.9 Hz)、20.1、19.9。FT-IR(胶片):3018、2956、1448、1259、1162、1058、1029厘米^－1。

(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(苯基)四氟硼酸铵的制备

单氟甲基苯基亚砜(6.38毫摩尔)、乙醚(15毫升)、对二甲苯(1.1毫摩尔);在三氟甲烷磺酸酐(1.0当量)氩气下，HBF4在Et2O溶液中的溶液(54%);1.6情商)。得到黄色油状固体，收率为69.8%。1H NMR (CDCl_3., 400 MHz):δ7.80 (2 h d J = 7.8 Hz), 7.77 - -7.74 (1 h, m), 7.70 - -7.63 (3 h, m), 7.49 (1 h, d J = 7.9 Hz), 7.38 (1 h, d J = 7.9 Hz), 6.64 (2 h, ddd, J = 46.8, = 13.0, J = 9.5 Hz), 2.53 (3 h, s), 2.46 (3 h, s)。13 c NMR (CDCl_3.δ 139.8, 138.8, 136.0, 134.6, 133.0, 131.4, 131.2, 130.5, 130.4, 129.0, 126.0, 89.9 (d, J=241.4 Hz)， 21.1, 19.5。FT-IR(胶片):3018、2958、1494、1448、1259、1160、1060、1029厘米^－1。

(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对甲基苯基)三氟磺酸盐的制备

1-((氟甲基)亚砜基)-4-甲基苯(17.42 mmol)、二乙醚(100 mL)、1,2,3,4-四甲基苯(1.0当量);三氟甲烷磺酸酐(1.0当量)，得到白色固体，收率为74.4%。1H NMR (CDCl_3., 400 MHz):δ7.68 (2 h d J = 8.0 Hz), 7.47 - -7.42 (3 h, m), 6.53 (2 h, ddd, J = 46.8, = 22.5, J = 9.2 Hz), 2.48 (3 h, s), 2.45 (3 h, s), 2.37 (3 h, s), 2.29 (3 h, s), 2.28 (3 h, s)。13 c NMR (CDCl_3.， 100 MHz): δ 146.0, 143.7, 139.3, 138.1, 137.0, 132.1, 130.9, 128.2, 128.1, 122.1, 118.9, 117.4, 116.6, 89.8 (d, J=240.0 Hz)， 21.6, 21.1, 17.6, 16.88, 16.80。FT-IR (KBr): 3054、3004、2960、2888、1592、1459、1272、1251、1224、1159、1066、1027 cm^－1。

(氟甲基)(2,3,4,5-四甲基苯基)(对甲基)四氟硼酸铵的制备

1-(氟甲基)亚砜基)-4-甲基苯(8.71毫摩尔)、二乙醚(50毫升)、1,2,3,4-四甲基苯(1.0当量)、三氟甲烷磺酸酐(1.0当量)。得到白色固体，产率为51.0%。1H NMR (CDCl_3., 400 MHz):δ7.67 (2 h d J = 8.2 Hz), 7.47 - -7.42 (3 h, m), 6.46 (2 h, ddd, J = 46.7, = 17.2, J = 9.4 Hz), 2.48 (3 h, s), 2.45 (3 h, s), 2.37 (3 h, s), 2.29 (3 h, s), 2.27 (3 h, s)。13 c NMR (CDCl_3.δ 146.0, 143.7, 139.3, 138.1, 137.1, 132.1, 130.9, 128.2, 128.1, 117.4, 116.6, 89.5 (d, J=239.2 Hz)， 21.6, 21.1, 17.6, 16.89, 16.82。FT-IR (KBr): 3039、2975、2962、1590、1492、1450、1066、1037、1008 cm^－1。

(3,4-二甲基苯基)(氟甲基)(对甲基)四氟硼酸铵的制备

1-((氟甲基)亚砜基)-4-甲苯(3.34 mmol)，二乙醚(15 mL)，邻二甲苯(1,1等量)，三氟甲烷磺酸酐(1.0等量)，HBF溶液₄在Et2O中占54%;2枚)。得到黄色油状固体，收率为97.9%。1H RMN (CDCl)_3., 400 MHz):δ7.74 (2 h d J = 8.4 Hz), 7.62 (1 h, s), 7.57 - -7.47 (1 h, m), 7.48 (1 h, d J = 8.3 Hz), 7.42 (1 h, d J = 8.2 Hz), 6.49 (2 h d J = 46.5 Hz), 2.47 (3 h, s), 2.37 (3 h, s), 2.36 (3 h, s)。13 c RMN (CDCl_3.， 100 MHz): δ 146.5, 145.4, 141.0, 132.4, 132.1, 131.6, 131.0, 128.6, 128.5, 89.9 (d, J=240.2 Hz)， 21.5, 19.9, 19.6。FT-IR(胶片):2985、1592、1492、1450、1295、1228、1066、1025厘米^－1。

(2,5-二甲基苯基)(氟甲基)(对甲基)四氟硼酸磺酸的制备

1-((氟甲基)亚砜基)-4-甲苯(3.38 mmol)，二乙醚(15 mL)，对二甲苯(1.0当量)，三氟甲烷磺酸酐(0.92当量)，HBF溶液₄在Et2O溶液中(54%;2.77枚。);得到微黄色油状固体，收率为99.9%。1H NMR (CDCl_3., 400 MHz):δ7.67 (2 h d J = 8.2 Hz), 7.59 (1 h, s), 7.47 (3 h d J = 8.2 Hz), 7.35 (1 h, d J = 7.8 Hz), 6.51 (2 h, ddd, J = 46.0, = 21.4, J = 9.4 Hz), 2.51 (3 h, s), 2.47 (3 h, s), 2.45 (3 h, s)。13 c NMR (CDCl_3.δ 146.5, 139.7, 138.4, 135.9, 133.1, 132.2, 131.1, 130.0, 128.5, 119.8, 116.2, 89.0 (d, J=240.5 Hz)， 21.5, 20.9, 19.1。FT-IR(胶片):1430,1255,1072,1031厘米^－1。

丙酸

白色固体。议员= 272.5ºC。

1 h NMR (CDCl3), 400 MHz:δ7.11 (1 h, d J = 10 Hz), 6.44 (1 h, s), 6.38 (1 h, d J = 10 Hz), 5.93 (1 h, dd, J = 33.6赫兹,J = 9.4 Hz), 5.80 (1 h, dd, J = 33.6赫兹,J = 9.3 Hz), 5.38 (1 h, ddd, J = 49.4, = 11.4, J = 6.4 Hz), 4.43 - -4.41 (1 h, m), 3.41 - -3.38 (1 h, m), 2.40 - -2.26 (6 h, m), 1.92 - -1.73 (4 h, m), 1.52 (3 h, s), 1.37 - -1.31 (1 h, m), 1.13 (3 h t J = 7.5 Hz), 1.09 (3 h, s), 0.99 (3 h d J = 7.2 Hz)。13C核磁共振(CDCl_3.), 100 MHz:δ193.0,185.5,172.9,161.2,161.1,150.3,130.3,121.2,121.1,99.5,97.8,96.2,86.4 (JCF = 183 Hz), 80.8 (JCF = 215 Hz), 72.0, 71.6, 48.5 48.0 47.8, 43.0, 36.5, 36.2, 34.0, 33.7, 33.5, 32.8, 32.7, 32.6, 32.5, 27.5, 23.0, 23.0, 17.1, 16.4, 9.0。

Fluticasone糠酸盐

白色固体。议员= 303.2ºC

1 h NMR (CDCl3), 400 MHz:δ8.01 (1 h, m), 7.25 (1 h, d J = 6.5 Hz), 7.23 (1 h, s), 6.70 (1 h, d J = 6.5 Hz), 6.31 (1 h, d J = 6.5 Hz), 6.12 (1 h, s), 6.00 (1 h, s), 5.88 (1 h, s), 5.63 (1 h, m), 4.29 (1 h, m), 3.37 (1 h, m), 2.57 (1 h, m), 2.23 (1 h, m), 2.22 (1 h, m), 1.91 (1 h, m), 1.55 (1 h, m), 1.49 (3 h, s), 1.31 (1 h, m), 1.04 (3 h, s), 0.93 (3 h d J = 7.2 Hz)。13C NMR (CDCl3)， 100 MHz: δ 193.0、184.4、162.7 (JCF=14 Hz)、151.7、156.4、148.6、142.7、129.1、119.5、119.4、112.6、100.0 (JCF=177.0 Hz)、97.0、86.7 (JCF=180 Hz)、81.0 (JCF=213 Hz)、69.7 (JCF=36 Hz)、48.8、43.0、47.9、36.1、35.1、33.7 (JCF=19 Hz)、32.0 (JCF=12.0 Hz)、33.2、22.7、16.9、15.9。

结论

综上所述，我们报告了一种制备新型芳基磺酸试剂的不消耗和便宜的方案。这些单氟甲基化剂在不需要色谱方法的情况下，质量好，收率高。通过对复合类固醇中碳硫酸部分进行单氟甲基化，以极好的收率和高选择性证明了新试剂的有效性。这些试剂也可用于合成其他需要CH的化合物₂F组。

鸣谢

我们感谢Hovione的财政支持。核磁共振光谱仪是国家核磁共振设施的一部分，由funda para a Ciência e a tecologia (RECI/BBB-BQB/0230/2012)支持。这项工作得到了funda o para a Ciência e a tecologia (FC&T, Portugal)通过研发单位UID/CBQ/04612/2013的支持。

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