研究与评论在药学和制药雷竞技苹果下载科学
菜单e-ISSN: 2320 - 1215 p-ISSN: 2322 - 0112
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Nemade Mahesh年代*,Chaudhari Rajesh Y,帕蒂尔Vijay R
乡镇企业的HLMC药学院、Faizpur、印度。
收到日期:25/02/2014接受日期:17/03/2014发表日期:11/03/2014
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结肠靶向药物传输是探索不仅为当地结肠疾病,而且对系统交付的药物如蛋白质和多肽。当地交货,允许局部治疗炎症性肠病。可以更有效的治疗药物结肠网站上直接有针对性和系统性副作用可以减少。结肠特定系统也可能允许肽和蛋白质的口服药物,通常退化的上部分胃肠道。治疗大肠(结肠)的障碍,如结肠癌、肠易激综合症(IBS),炎症性肠病(IBD)例如溃疡性结肠炎和克罗恩病、结肠憩室炎等疾病,在有必要获得高浓度的活性治疗剂,可以有效地通过结肠特定的交付。这也是一个潜在的疾病的治疗敏感网站昼夜节律,如哮喘、心绞痛、高血压和关节炎。主要方法为结肠特定药物输送(cdd),其中包括高活性化合物,pH值和与时间有关的系统和微生物引发药物输送系统取得了有限的成功,有局限性。新开发cdd,包括压力控制结肠交付胶囊(PCDCS)和渗透控制药物输送方面是独一无二的网站实现体内特异性和制造工艺的可行性。这次审查的重点是提供详细的了解各种结肠疾病,治疗方法用于目标代理专门结肠。
结肠给药系统、主要方法、新开发的方法
口服路线是最首选路线药物管理局,尤其对慢性治疗需要重复进行管理。口服路线不服从管理的药物降低胃肠(GI)由于其释放在上消化道疾病,导致他们有限的可用性下消化道。为了克服这个障碍,药已经开发出来的新策略。其中,结肠特定的药物输送系统都进行了广泛的探讨。与合成不同的运载工具以及天然聚合物已经利用结肠特定的药物输送。然而,口服药物运载工具的设计,有效地携带药物结肠网站是具有挑战性的,因为它需要满足他们需要的标准一样)通过上消化道旅行时保持不变,以防止释放以及化学和酶促降解的药物。b)他们应该能够立即释放合并药物到达结肠地区。这些配方的效率估计的区别是药物在结肠发布网站,初始剂量的药物。在这种差异越小,更好的将交付系统(1]。
结肠是一个网站,本地和系统性药物输送。当地的药可以允许局部治疗炎症性肠病,如溃疡性结肠炎和克罗恩病。治疗可能更有效,如果药物物质直接在目标网站在结肠的行动。低剂量可能是足够的和系统性的副作用可能会减少。结肠的其他严重疾病,如直肠癌、也可能是能够更有效地治疗如果药物是针对结肠(2)(表1号)。网站具体的药物输送结肠还可以使肽和蛋白质的口服药物,通常成为退化在胃肠道的上部分,例如疫苗,胰岛素和生长激素。然而,结肠上皮细胞的渗透性的肽和蛋白质药物相当差,生物利用度通常很低(3,4,5]。
结肠特定系统也可以用于条件明显的昼夜节律,如哮喘、风湿性疾病、溃疡和缺血性心脏病。在清晨的哮喘病的发病率是最大的。因为剂型仍然再在大肠小肠,结肠特殊配方可以用来延长药(5]。
表1:相关的药物用于结肠疾病条件[2]
挑战结肠靶向给药的消化道的一部分已经被科学家们在过去的二十年里接受(6]。结肠靶向研究已主要由驱动需要改善结肠疾病的治疗。这些疾病严重程度从便秘和腹泻、肠易激综合症,溃疡性结肠炎和克罗恩病,通过对感染和结肠癌癌。虽然有些疾病是相当无害的,多数是衰弱和危及生命(例如结肠癌是第三个最常见的原因在人类癌症相关死亡)(7]。
一般来说,在一些病人需要手术治疗目前结肠疾病的药物治疗通常是低效率的。因此,引入新的治疗药物无疑会改善目前的治疗。此外,新的和改进的交付策略专门针对药物结肠将提供重要的临床益处。这将确保直接治疗该疾病的网站。此外,将会有一个伟大的可能性减少服用剂量和相关系统性不良反应。这些好处可以获得从结肠给药的角度。额外的兴趣结肠靶向药物输送系统产生的潜在结肠网站的一些药物进入体循环。结肠地区被认为含有低水平的细胞腔的和粘膜消化酶与胃和小肠(相比8]。
结肠地区因此可以首选网站系统许多药物的吸收,特别是多肽和蛋白质降解和/或上肠道吸收不良(9]。
GIT分为胃、小肠和大肠。大肠扩展从回盲肠的结到肛门分为三个主要部分。这些都是结肠,直肠和肛管。整个结肠长约5英尺(150厘米),分为五个主要部分。正确的结肠包括盲肠、升结肠,肝曲和横结肠的右半边10]。
GIT的pH值受到国际米兰和内部变化。饮食、病变和食物摄入量影响胃肠道液的pH值。pH值的变化在胃肠道被用作对目标意味着结肠给药。无线电遥测显示最高的pH值(7.5±0.5)末端回肠。在进入结肠,pH值下降到6.4±0.6。中期结肠的pH值是6.6±0.8和左结肠7.0±0.7。有pH值下降进入结肠由于短链脂肪酸的存在因细菌发酵的多糖,例如乳糖由结肠细菌发酵产生大量乳酸的pH值下降到约5.0 (11,12]。
通过结肠运动的材料是慢比其他地区的胃肠道。运输往往是高度可变的总时间和饮食等受到很多因素的影响,特别是膳食纤维含量、流动、压力、疾病和药物。结肠转运时间的范围从50到70 h。粪便重量显著增加与活动性疾病的存在可能由于分泌物形成上皮细胞发炎,粘液分泌增加和减少重吸收的液体和电解质(13]。
大量的无氧和有氧细菌存在于整个人类GIT的长度。肠道酶用于触发药物释放在GIT的各个部分。通常,这些酶是来源于肠道微生物区系居住在高数字在结肠。这些酶被用来降低涂料或矩阵以及打破债券之间的惰性载体和活性剂(即。,释放的药物前体药物)。发现了超过400个不同的细菌种类20 - 30%的属类细菌。在人类结肠细菌的浓度大约是1000 CFU /毫升。最重要的厌氧细菌是拟杆菌、双歧杆菌、真细菌,peptococcus,消化链球菌属、瘤胃球菌属、梭状芽孢杆菌(14]。
药物的吸收被动paracellular或transcellular路线。Transcellular吸收涉及通过of15药物通过细胞,这是路线最亲脂性的药物,在paracellular吸收涉及药物的运输和细胞之间的紧密连接是路线最亲水药物。如果在结肠运输速度让药物在接触粘膜停留更长一段比小肠补偿低得多的表面积。雷竞技网页版结肠内容变得更加粘稠逐步吸收水作为一个旅行进一步通过冒号。这将导致减少溶解速度,缓慢的扩散溶解药物通过粘膜的15]。糖皮质激素如地塞米松和甲基强的松口服给药和静脉注射的路线产生系统性的副作用包括adenosuppression,免疫抑制剂,cushinoid症状和骨吸收16]。因此选择性提供药物结肠不仅可以降低所需的剂量也减少系统性副作用引起的高剂量(17]。
药物显示可怜的胃或肠包括肽的吸收是最适合cdd。药物用于治疗炎症性肠病、溃疡性结肠炎、痢疾和结肠癌很适合当地结肠交货(18]。
载体的选择特定的候选药物取决于药物的理化性质以及疾病的系统使用。等因素的化学性质,稳定性和药物的分配系数和吸收增强剂的类型选择影响承运人的选择。此外,药物载体的选择取决于药物分子的官能团(19),例如,或硝基苯胺药物可用于链接到另一个通过偶氮苯组键。运营商,含有添加剂如聚合物(可能被用作矩阵和水电凝胶或涂料代理)可能会影响系统的释放特性和功效[20.]。
方法用于特定站点的药是:
cdd的主要方法(18]
•pH敏感聚合物涂药结肠。
•延迟(时间控制释放系统)向结肠释放药物输送。
•微生物引发结肠给药。
•前体药物结肠给药方法。
•Azo-polymeric结肠给药方法。
•基于多糖给药结肠。
新开发的方法cdd [21]
•压力控制药物输送系统(PCDCS)。
•渗透控制的药结肠(OROS-CT)。
在胃里pH值范围在1和2之间,在禁食,但吃后增加。近端小肠中的pH值约为6.5和7.5,远端小肠。从回肠结肠pH值显著下降。它是在ceacum约6.4。然而,pH值低至5.7一直以健康志愿者的升结肠。横结肠的pH值为6.6,在降结肠7.0。使用pH-dependent聚合物都是基于这些pH值的差异。结肠的聚合物称为pH-dependent特定药物输送在低pH值但不溶性变得越来越可溶性随着pH值上升。尽管pH-dependent聚合物可以保护胃的配方和近端小肠,它甚至可能会溶解在小肠和配方的位置专可以差。pH值下降从小肠结肠也会导致问题。 Lengthy lag times at the ileo-cecal junction or rapid transit through the ascending colon can also result in poor site-specificity of enteric-coated single-unit formulations.
时间控制释放系统(tcr)如持续或延迟释放剂型也很有前途。然而由于潜在大剂型在人类胃排空时间的变化,在这种方法中结肠剂型到达的时间不能准确地预测,导致贫困colonical可用性。剂型可能也适用于结肠靶向剂型的滞后时间延长约5.5 h(范围5 - 6小时)。
该系统的缺点
•胃排空时间明显不同主题之间或在某种程度上依赖于类型和数量的食物摄入量。
•胃肠运动,特别是胃蠕动和收缩会导致肠胃的药物。
•加快运输通过不同地区的结肠炎症性肠病的患者中观察到。
•因此与时间有关的系统不理想提供药物结肠专门为结肠癌的治疗相关疾病。合适的pH敏感的集成和时间释放功能集中到一个单一的剂型可以提高网站特异性药物输送的结肠。自渡越时间的剂型在小肠不变量即约±1 h。治疗法函数(或定时器函数)必须在小肠工作更有效率,而胃。在小肠药物载体将交付到目标端和药物释放将在预定的时间点后胃排空。另一方面在胃里,药物释放应该由pH值传感功能抑制剂型(耐酸性),这将减少胃停留时间的变化。
ETP平板电脑是由三个组件,包含核心药物平板(快速发布功能),媒体覆盖剖疏水性聚合物层(羟丙基纤维素层,时间发布功能)和肠溶衣层(耐酸性功能)。平板电脑不释放药物在胃里由于外肠溶衣层的耐酸性。后胃排空、肠溶衣层迅速溶解和肠道液体开始慢慢侵蚀新闻界涂层聚合物(HPC)层和侵蚀前到达核心平板时,快速的药物释放以来发生侵蚀过程需要很长一段时间没有药物释放期胃排空后(滞后阶段)。停滞阶段的时间控制的重量或聚合物的组成(HPC)层。
结肠的微生物群落是在1011 - 1012 CFU /毫升,主要包括厌氧细菌如拟杆菌、双歧杆菌、真细菌,梭状芽胞杆菌,Enterococci,肠道菌和瘤胃球菌属等。这一庞大的微生物区系满足其能源需求通过发酵各种类型的基质,左未消化的小肠,例如di tri-saccharides,多糖等。对于这个发酵微生物群落产生大量的酶如glucoronidase,木糖苷酶,arabinosidase,牛乳糖,硝基还原酶,azareducatase,脱氨酶和尿素dehydroxylase。由于可生物降解酶的存在只有在结肠癌、可生物降解聚合物的使用结肠靶向药物输送似乎更特定站点的方法比其他方法。这些聚合物保护药物免受胃和小肠的环境,能够提供药物结肠。在到达结肠,他们接受同化的微生物或酶降解或分解聚合物分水岭导致随后的减少他们的分子量,从而丧失机械强度。然后再也无法保持药物的实体。
药物前体药物活性的导数是一个父药物分子需要自发或酶转化体内释放活性药物。结肠交付前药的设计进行最小吸收和上GIT进行酶转化在结肠,通过释放有活性药物药物载体的一部分。由肠道细菌代谢偶氮的化合物是一种最广泛研究细菌代谢过程。其他联系容易受到细菌水解尤其是在结肠已经准备好了,药物与疏水性氨基酸,半个glucoronic酸、葡萄糖、半乳糖、纤维素等前体药物方法的局限性是它不是很通用的方法的制定取决于可用的官能团在药物化学链接的一部分。此外高活性新化学实体和需要大量的评估之前被用作运营商。
新方法旨在使用聚合物作为药物载体结肠给药。合成和天然聚合物用于这一目的。Subsynthetic聚合物被用来形成高分子前药与偶氮聚合物和药物一部分之间的链接。这些已经评估了cdd,各种偶氮聚合物也被评为涂层材料在药物核心。这些已发现同样容易Azo-reducatase乳沟的大肠。肽胶囊与聚合物涂料交叉与Azo-aromatic集团被发现保护药物从胃和小肠的消化。在结肠偶氮键减少,药物释放。
使用天然多糖是吸引很多关注这些聚合物以来药物针对结肠单糖中发现丰富,有广泛的可用性是廉价和可用的真实结构具有不同的属性。可以很容易地对它们进行修改化学和生化反应和高度稳定、安全、无毒,亲水性和凝胶形成、可生物降解。这些包括从植物获得天然多糖(瓜尔胶,菊粉)动物(壳聚糖、硫酸chondrotin)藻(海藻酸盐)或微生物(右旋糖酐)的起源。这些被结肠微生物区系划分简单的糖类。
由于蠕动,更高的压力比小肠结肠中遇到。Takaya等人开发了压力控制colon-delivery胶囊准备使用一个乙基纤维素,不溶于水。发生在这样的药物释放系统瓦解后的水不溶性聚合物胶囊由于结肠内腔的压力。乙基纤维素膜的厚度是最重要的因素为解体的配方22]。系统似乎也依赖于胶囊的大小和密度。由于结肠水的再吸收,腔的内容更高的粘度比小肠结肠。因此有人认为,药物在结肠解散就引出了一个问题与结肠靶向口服药物输送系统。在压力控制乙基纤维素单一机组胶囊中的药物是液体。滞后时间三到五小时与药物吸收指出当压力控制让人类服用胶囊(23]。
OROS-CT (Alza公司)可用于结肠目标药物局部治疗疾病或实现系统性吸收,否则是难以实现。OROS-CT系统可以单一的渗透单位,或包含多达5 - 6推挽式单位,每个直径4毫米,封装在一个艰难的明胶胶囊。每一个双层推挽单元包含一个渗透推动层和药物层,两半渗透膜包围。钻一个孔通过旁边的膜药物层。后立即OROS-CT吞下,明胶胶囊含有溶解的推挽式单位。因为它drug-impermeable肠溶衣,每个推拉装置阻止胃的酸性水溶液环境中吸收水,因此不提供药物。单位进入小肠,涂层溶解在这个高pH值环境(pH > 7),水进入单位,导致渗透推动室膨胀,与此同时创建一个可流动的凝胶药物的隔间。肿胀渗透推舱部队药物凝胶的孔率速度精确控制的水通过半透膜的运输。治疗溃疡性结肠炎,每个推挽单元设计与3 - 4 h后胃小肠延迟,防止药物输送。药物释放开始当单位到达结肠。 OROS-CT units can maintain a constant release rate for up to 24 h in the colon. Various in-vitro/in-vivo evaluation techniques has been developed and proposed to test the performance and stability of CDDS.
结肠的GIT地区已成为越来越重要的药物输送和吸收。药物的靶向病变结肠是有利于减少系统性副作用,降低剂量的药物,供应和维护所需的药物只有当它是药物的完整形式尽可能到目标站点。结肠给药提供的所有方法意味着当地疾病的治疗与结肠或系统性可吸收药物的吸收不佳。广泛的pH值和不同的酶存在整个消化道,通过该剂型有旅行在到达目标站点之前,使可靠性、输出效率的目标制定和结肠复杂。
