药学与药学研究与评论“雷竞技苹果下载，
菜单e-ISSN:2320-1215 p-ISSN: 2322-0112
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Nemade Mahesh S＊乔杜哈里·拉杰什Y和帕蒂尔·维贾伊R
TVES的HLMC药学院，印度法兹普尔。
收到日期:25/02/2014接受日期:17/03/2014发表日期:11/03/2014
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针对结肠的靶向药物输送正在被探索，不仅用于局部结肠病变，还用于蛋白质和多肽等药物的全身输送。局部分娩可以局部治疗炎症性肠病。治疗可以更有效，药物可以直接针对结肠部位，全身副作用可以减少。结肠特异性系统也可能允许口服肽和蛋白质药物，这些药物通常在胃肠道的上部降解。大肠(结肠)疾病的治疗，如结肠癌、肠易激综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)，即溃疡性结肠炎和克罗恩病、憩室炎和其他结肠疾病，需要获得高浓度的活性治疗剂，可通过结肠特异性给药有效地实现。这也是治疗对昼夜节律敏感的疾病，如哮喘、心绞痛、高血压和关节炎的潜在地点。结肠特异性给药(CDDS)的主要方法包括前药物、pH和时间依赖系统以及微生物触发给药系统，其成功程度有限且存在局限性。新开发的CDDS，包括压控结肠给药胶囊(PCDCS)和渗透控制给药，在实现体内部位特异性和制造工艺的可行性方面是独一无二的。本综述的重点是提供对各种结肠疾病的详细见解，用于针对结肠的治疗药物的方法。
结肠给药系统，主要途径，新发展途径
口服给药途径是最理想的给药途径，特别是对于需要反复给药的慢性治疗。由于药物在上消化道释放，口服途径不适用于下消化道疾病的药物，导致药物在下消化道的可用性有限。为了克服这一障碍，新的给药策略已经被开发出来。其中，结肠特异性给药系统被广泛研究。不同的运载工具，从合成和天然聚合物已开发结肠特异性药物输送。然而，设计有效地将药物运送到结肠部位的口服药物递送载体具有挑战性，因为它需要满足以下标准:a)药物在通过上消化道时需要保持完整，以防止药物释放以及药物的化学和酶降解。B)他们应该能够在到达结肠区域后立即释放药物。这些配方的效率是通过在结肠部位释放的药物和药物初始剂量之间的差异来估计的。这个差异越小，输送系统就越好。1]。
结肠是一个局部和全身药物传递都可以发生的地方。局部给药方法可用于局部治疗炎症性肠病，如溃疡性结肠炎或克罗恩病。如果药物直接针对结肠中的作用部位，治疗可能会更有效。较低的剂量可能是足够的，全身副作用可能会减少。如果药物以结肠为靶点，其他一些严重的结肠疾病，例如结直肠癌，也可能得到更有效的治疗[2) (表1号)。针对特定部位的药物输送到结肠也可以允许口服肽和蛋白质药物，这些药物通常在胃肠道的上部降解，例如疫苗、胰岛素和生长激素。然而，结肠上皮对肽和蛋白质药物的渗透性相当差，生物利用度通常很低[3.，4，5]。
结肠特异性系统也可用于昼夜节律明显的疾病，如哮喘、风湿疾病、溃疡疾病和缺血性心脏病。在清晨，哮喘发作的发生率最高。由于剂型在大肠中停留的时间比在小肠中更长，结肠特异性配方可用于延长药物输送[5]。
表1:用于结肠相关疾病[2]的药物
在过去的20年里，科学家们已经接受了将药物靶向胃肠道结肠部分的挑战。6]。结肠靶向的研究主要是由于需要改善结肠病理的治疗。这些疾病的严重程度不一，从便秘和腹泻，到肠易激综合征、溃疡性结肠炎和克罗恩病，再到感染和结肠癌。虽然其中一些疾病是相当无害的，但大多数是使人衰弱和威胁生命的(例如，结直肠癌是人类癌症相关死亡的第三大常见原因)[7]。
一般来说，一些患者需要手术干预，因为目前对结肠疾病的药物治疗通常效率不高。因此，引入新的治疗药物无疑会改善目前的治疗。此外，新的和改进的针对结肠的药物递送策略将提供显著的临床益处。这将确保在疾病部位直接治疗。此外，将有很大的可能性减少给药剂量和相关的全身不良反应。这些都是从结肠给药的角度可以获得的好处。对结肠靶向药物输送系统的额外兴趣来自结肠部位对某些药物进入体循环的潜力。与胃和小肠相比，结肠区域被认为含有较低水平的腔内和粘膜消化酶[8]。
因此，结肠区域可以成为许多药物的系统吸收的首选部位，特别是在上肠降解和/或吸收不良的肽和蛋白质[9]。
胃肠道分为胃、小肠和大肠。大肠从回盲部延伸到肛门，分为三个主要部分。这些是结肠，直肠和肛管。整个结肠大约5英尺(150厘米)长，分为5个主要部分。右结肠包括盲肠、升结肠、肝弯及右半横结肠[10]。
GIT的pH值受受试者内部和内部变化的影响。饮食、疾病状态和食物摄入影响胃肠液的pH值。沿胃肠道pH值的变化已被用作靶向结肠药物输送的手段。无线电遥测显示回肠末端pH值最高(7.5±0.5)。进入结肠后，pH值降至6.4±0.6。结肠中部的pH值为6.6±0.8，左侧结肠为7.0±0.7。由于细菌发酵多糖产生短链脂肪酸，进入结肠时pH值下降，例如乳糖经结肠细菌发酵产生大量乳酸，导致pH值下降至约5.0 [11，12]。
物质通过结肠的运动比胃肠道的其他区域慢。运输的总时间往往变化很大，并受到许多因素的影响，如饮食，特别是膳食纤维含量，流动性，压力，疾病和药物。结肠转运时间为50至70小时。活动性疾病出现时，粪便重量显著增加，这可能是由于炎症上皮细胞的渗出、粘液分泌增加以及液体和电解质再吸收减少[13]。
大量的厌氧和好氧细菌存在于人体胃肠道的整个长度。肠酶被用来触发胃肠道不同部位的药物释放。通常，这些酶来源于结肠中大量存在的肠道菌群。这些酶被用于降解涂层或基质，以及打破惰性载体和活性剂之间的键(即，药物从前药释放)。已经发现超过400种不同的细菌，其中20 - 30%属于类菌属。人体结肠中细菌的浓度在1000 CFU / mL左右，最重要的厌氧菌有拟杆菌、双歧杆菌、真杆菌、葡萄球菌、葡萄球菌、葡萄球菌、瘤胃球菌和梭状芽孢杆菌[14]。
药物通过细胞旁或跨细胞途径被动吸收。跨细胞吸收包括15种药物通过细胞，这是大多数亲脂性药物所采取的途径，而细胞旁吸收包括药物通过细胞之间的紧密连接运输，是大多数亲水药物所采取的途径。在结肠中缓慢的转运速率使药物与粘膜接触的时间比在小肠中更长，这弥补了低得多的表面积。雷竞技网页版结肠内容物随着水的逐渐吸收而变得更加粘稠。这导致溶解速率降低，溶解药物在粘膜中的扩散缓慢[15]。经口服和静脉注射糖皮质激素，即地塞米松和甲基强的松，可产生全身性副作用，包括腺抑制、免疫抑制、库豆样症状和骨吸收[16]。因此，选择性给药到结肠不仅可以降低所需剂量，还可以减少高剂量引起的全身副作用[17]。
胃或肠吸收不良的药物(包括肽)最适合用于CDDS。用于治疗IBD、溃疡性结肠炎、腹泻和结肠癌的药物是局部结肠分娩的理想候选药物[18]。
特定候选药物载体的选择取决于药物的物理化学性质以及系统将要用于的疾病。药物的化学性质、稳定性、分配系数以及所选择的吸收增强剂类型等因素影响着载体的选择。此外，药物载体的选择取决于药物分子的官能团[19]，例如，药物上的苯胺或硝基可用于通过偶氮键将其与另一个苯基连接。含有聚合物等添加剂的载体(可用作基质和水凝胶或包衣剂)可能会影响系统的释放特性和功效[20.]。
用于特定部位给药的方法有:
慢性乳糜泻的主要治疗方法[18］
•对pH值敏感的聚合物涂层药物输送到结肠。
•延迟(时间控制释放系统)释放药物到结肠。
•微生物触发药物输送到结肠。
•前药物入路给药至结肠。
•偶氮聚合方法药物输送到结肠。
•基于多糖的药物输送到结肠的方法。
新发展的CDDS方法[21］
压力控制药物输送系统(PCDCS)。
渗透控制药物输送到结肠(OROS-CT)。
在胃里，pH值在1到2之间，禁食期间，但在进食后增加。小肠近端pH值约为6.5，远端pH值约为7.5。从回肠到结肠，pH值显著下降。在盲肠中大约是6.4。然而，在健康志愿者的升结肠中测量到的pH值低至5.7。横结肠的pH值为6.6，降结肠为7.0。pH依赖聚合物的使用是基于pH值的这些差异。在结肠特异性药物输送中被描述为pH依赖的聚合物在低pH值时不溶，但随着pH值的升高逐渐可溶。尽管ph依赖的聚合物可以保护胃和近端小肠中的配方，但它甚至可能在小肠下部开始溶解，并且配方的位置特异性可能很差。从小肠末端到结肠的pH值下降也会导致问题。 Lengthy lag times at the ileo-cecal junction or rapid transit through the ascending colon can also result in poor site-specificity of enteric-coated single-unit formulations.
时间控制释放系统(TCRS)，如缓释或缓释剂型也很有前途。然而，由于人体各剂型胃排空时间可能存在较大差异，该方法无法准确预测各剂型到达结肠的时间，导致结肠利用度较差。该剂型也可作为结肠靶向剂型，延迟时间延长约5.5 h(范围5至6 h)。
这个系统的缺点是
•胃排空时间在不同受试者之间有显著差异，或在某种程度上取决于食物摄入量的类型和数量。
胃肠运动，尤其是胃的蠕动或收缩，会导致药物在胃肠中的转运发生变化。
•在IBD患者中观察到结肠不同区域的加速转运。
•因此，时间依赖系统不是理想的输送药物到结肠专门用于结肠相关疾病的治疗。适当地将pH敏感性和时间释放功能整合到单一剂型中，可以提高药物输送到结肠的部位特异性。这是因为剂型在小肠中的传递时间变化较小，约为3±1小时。与胃相比，时间释放功能(或定时器功能)在小肠中应更有效地工作。在小肠内，药物载体将被运送到靶侧，在胃排空后的预定时间点开始药物释放。另一方面，在胃中，药物释放应通过剂型中的pH传感功能(耐酸)来抑制，这将减少胃停留时间的变化。
ETP片剂由含药芯片(快速释放功能)、压包可膨胀疏水聚合物层(羟丙基纤维素层，时间释放功能)和肠溶包衣层(耐酸功能)三部分组成。由于肠外包衣层的耐酸性，片剂在胃内不释放药物。胃排空后，肠包衣层迅速溶解，肠液开始缓慢侵蚀压包聚合物(HPC)层，当侵蚀前缘到达芯片时，由于侵蚀过程较长，胃排空后没有药物释放期(迟滞期)，药物迅速释放。滞相的持续时间由聚合物(HPC)层的重量或组成控制。
结肠菌群为1011-1012 CFU/mL，主要为厌氧菌，如拟杆菌属、双歧杆菌属、真菌属、梭菌属、肠球菌属、肠杆菌属、瘤胃球菌属等。这个庞大的微生物群通过发酵在小肠中未消化的各种类型的底物来满足其能量需求，例如二糖和三糖，多糖等。在这种发酵过程中，菌群产生大量的酶，如葡萄糖苷酶、木糖苷酶、阿拉伯糖苷酶、半乳糖苷酶、硝酸还原酶、氮还原酶、脱氨酶和尿素去羟化酶。由于生物可降解酶只存在于结肠中，与其他方法相比，使用生物可降解聚合物进行结肠特异性药物递送似乎是一种更具有部位特异性的方法。这些聚合物保护药物不受胃和小肠环境的影响，并能够将药物输送到结肠。在到达结肠后，它们被微生物同化或被酶降解或聚合物脊骨分解，导致其分子量随后降低，从而失去机械强度。然后他们就不能再持有药品实体了。
前药是母体药物分子的非活性衍生物，需要在体内自发或酶促转化才能释放活性药物。对于结肠给药，前药物被设计为最少吸收，并在胃肠道上部在结肠中进行酶转化，从而从药物载体中释放活性药物部分。肠道细菌对偶氮化合物的代谢是研究最广泛的细菌代谢过程之一。许多其他易受细菌水解的连接，特别是在结肠中，药物被连接到疏水部分，如氨基酸、葡萄糖醛酸、葡萄糖、半乳糖、纤维素等。前药物方法的局限性在于它不是非常通用的方法，因为它的配方取决于药物部分上可用的官能团进行化学连接。此外，前药是一种新的化学实体，在作为载体使用之前需要进行大量的评价。
新的方法旨在使用聚合物作为药物载体，将药物输送到结肠。合成的和天然存在的聚合物都用于这一目的。亚合成聚合物已被用于形成聚合物与药物部分之间具有偶氮连接的聚合物前药。这些已经被评估为CDDS，各种偶氮聚合物也被评估为药物核心的涂层材料。这些已被发现同样容易被大肠中的偶氮还原酶裂解。偶氮芳香族交联聚合物包衣肽胶囊可保护药物在胃和小肠中的消化。在结肠中偶氮键减少，药物被释放。
天然多糖的使用吸引了大量的关注，以药物靶向结肠，因为这些单糖聚合物被发现丰富，具有广泛的可用性，价格低廉，并可获得具有不同性质的结构。它们可以很容易地进行化学和生物化学改性，高度稳定，安全，无毒，亲水和凝胶形成，此外可生物降解。这些包括从植物(瓜尔胶、菊糖)、动物(壳聚糖、硫酸软骨素)、藻类(褐藻酸盐)或微生物(右旋糖酐)中获得的天然多糖。这些被结肠菌群分解成单糖。
由于蠕动，结肠内的压力比小肠内的压力要高。Takaya等人开发了用不溶于水的乙基纤维素制备的压力控制结肠输送胶囊。在这种系统中，由于结肠腔内的压力，不溶于水的聚合物胶囊解体后，药物释放发生。乙基纤维素膜的厚度是配方崩解的最重要因素[22]。该系统似乎也取决于胶囊的大小和密度。由于结肠对水的再吸收，结肠内腔内含量的粘度比小肠高。因此得出的结论是，药物在结肠中的溶解可能与结肠特异性口服给药系统有关。在压力控制的乙基纤维素单单位胶囊中，药物处于液体状态。当给人服用压力控制胶囊时，注意到与药物吸收有关的3至5小时的滞后时间[23]。
OROS-CT (Alza公司)可用于将药物局部靶向结肠以治疗疾病，或实现其他方法无法实现的全身吸收。OROS-CT系统可以是单个渗透单元，也可以包含多达5-6个推挽单元，每个单元直径4毫米，封装在硬明胶胶囊中。每个双层推拉单元包含渗透推层和药物层，两者都被半透膜包围。在靠近药物层的膜上钻出一个孔。吞下OROS-CT后，含有推拉单元的明胶胶囊立即溶解。由于其药物不渗透的肠内涂层，每个推拉单元都不能在胃的酸性水环境中吸收水分，因此没有药物被输送。当该装置进入小肠时，涂层溶解在pH值较高的环境中(pH值>7)，水进入该装置，导致渗透推动室膨胀，同时在药物室中产生可流动的凝胶。渗透推动室的膨胀迫使药物凝胶以通过半透膜的水运输速率精确控制的速率流出孔口。对于治疗溃疡性结肠炎，每个推拉装置都设计有3-4小时的胃延迟，以防止药物在小肠内传递。药物释放开始时，单位到达结肠。 OROS-CT units can maintain a constant release rate for up to 24 h in the colon. Various in-vitro/in-vivo evaluation techniques has been developed and proposed to test the performance and stability of CDDS.
胃肠道的结肠区域已经成为一个越来越重要的药物输送和吸收的地点。以病变结肠为靶点的药物有利于减少全身副作用，降低药物剂量，仅在需要时提供药物，并将药物保持在尽可能接近目标部位的完整形式。所有的结肠给药途径都为治疗与结肠相关的局部疾病或全身吸收难吸收药物提供了手段。整个胃肠道的pH值范围很广，存在不同的酶，剂型在到达目标部位之前必须经过这些地方，这使得配方的可靠性、递送效率和结肠靶向变得复杂。
