甲硝唑漂浮给药系统的优化与评价。

摘要

目前的调查涉及到浮动的发展药物输送甲硝唑系统(FDDS)，旨在增加胃停留时间，从而延长局部药物作用的药物释放。以羟丙基甲基纤维素K4M (HPMC)为聚合物，采用湿法制粒技术制备药聚比FDDS。根据药典和其他标准参考文献对制备的FDDS进行评价。研究了药聚比、HPMC、不同稀释剂和气体发生剂对制备的FDDS的药物释放和漂浮性能的影响。以0.1N HCL为溶出介质，测定了制备的FDDS的漂浮性能和药物释放特性。在最佳气体发生剂、碳酸氢钠和柠檬酸浓度下，所有FDDS配方均表现出良好的体外漂浮性能。药物释放速率随聚合物浓度的增加而降低。研究发现HPMC粘度对制备的FDDS的药物释放有显著影响。随着聚合物体系的增加，释放速率降低。发现HPMC K4 M与微晶纤维素作为稀释剂有利于提高药物释放速率和漂浮性能。 Regression analysis of drug dissolution profiles on the basis of Higuchi’s and zero order indicated that diffusion is the predominant mechanism controlling the drug release.

关键字

甲硝唑漂浮片，控释，生物利用度

简介

留胃剂型可在胃区停留数小时，从而延长药物在胃的停留时间。延长胃潴留时间可提高生物利用度，减少药物浪费，并提高在高pH值环境中不易溶解的药物的溶解度。也适用于局部给药至胃及近端小肠[1]。胃潴留有助于为患者提供具有适当治疗活性和实质性益处的新产品的更好可用性。这种政府将模式最好地实现了这些药物已知CR-DFs的药代动力学和药效学优势。胃潴留剂型(GRDFs)的需求导致学术界和工业界对这种药物输送系统的开发进行了广泛的努力。这些努力的结果是grdf在很大程度上是基于以下方法设计的。低密度形式的DF导致胃液浮力[2]。这些包括漂浮药物输送系统，也称为水动力平衡系统，肿胀和膨胀系统，聚合生物粘合剂系统，改性形状系统，高密度系统，以及其他延迟胃排空装置[6,7]。

甲硝唑是一种硝基咪唑类抗生素药物，主要用于治疗易感生物引起的感染，特别是厌氧菌和原生动物。甲硝唑是一种抗生素、杀菌剂和原虫类药物。口服吸收良好，血浆消除半衰期为6-7小时。由于甲硝唑的消除半衰期短，从许多基质型和高分子涂层制剂中控制释放甲硝唑已被广泛研究。甲硝唑HPMC片对患者更有效，因为这些特征允许快速发作，随后进行长时间的抗生素、阿米丁杀菌剂和原虫作用。羟丙基甲基纤维素(HPMC)由于其亲水成胶性、无毒、成本效益和广泛的药用适用性[3]而被用于控释配方。本研究以HPMC为聚合物制备甲硝唑缓释片。由于HPMC的亲水性质，可以假设药物释放可能是持续的，就药物释放谱和聚合物的溶胀行为。

材料与方法

甲硝唑是来自印度艾哈迈达巴德的zydas - cadila公司的慷慨礼物。HPMC K4M来自印度艾哈迈达巴德的太阳制药有限公司。双碳酸钠，Gaur胶，微晶纤维素，淀粉乙醇酸钠来自Loba Chemie pbt . Ltd.。孟买。来自s.d.精细化学公司的柠檬酸和异丙醇。有限,孟买。所使用的所有其他化学品均为分析试剂级，可在商业上购买，并直接使用，无需进一步加工。

片剂压缩

评价后用冲压机压成片剂。

片剂的评价

压缩后参数

重量差异

随机选取20片，测定平均重量。然后称重每块药片，并将每块药片的重量与平均重量进行比较。

硬度

使用孟山都硬度计测定片剂的硬度。单位为kg / cm2。

易碎性(F)

用罗氏脆碎仪测定片剂的脆碎度。用百分比(%)表示。20片最初称重(Winitial)并转移到粉碎机。碎裂机以每分钟25转的速度运转4分钟(100转)。这些药片被再次称量。易碎度百分比由

F = Winitial - Wfinal / Winitial * 100

含量均匀度

服用20片，并确定每片中的药物含量。将药片在臼中碾碎，将相当于100mg药物的粉末转移到100ml标准瓶中。将粉末溶解于5ml甲醇中，用0.1N HCl配制成体积。样品充分混合，经0.45μ膜过滤器过滤。将过滤后的溶液适当稀释，以0.1 N盐酸为空白，在λmax为273 nm的紫外分光光度计下测定药物含量。

厚度及直径

用游标卡尺测量片剂的厚度和直径。单位是mm。

体外浮力研究

根据Rosa等[5]描述的方法，对所有12种配方进行了体外浮力研究。从每种配方中随机选择的药片保存在100ml的烧杯中，烧杯中含有模拟胃液，按照USP的pH值1.2。药片上升到表面并漂浮的时间称为漂浮滞后时间(FLT)。以剂型在介质表面持续停留的时间为总漂浮时间(TFT)。

体外溶解研究

采用美国药典(USP)溶出度试验仪2(桨法)测定漂浮片中甲硝唑的释放速率。溶解试验使用900 ml 0.1N盐酸，在37±0.5°C和75 rpm下进行。每小时从溶解仪中取出一个样品(5ml)，并将样品替换为新的溶解介质。样品经0.45μ膜过滤器过滤，0.1N盐酸稀释至合适浓度。用紫外/可见分光光度计测定溶液的吸光度。

药物释放动力学

为分析所制制剂的释药机理，采用Higuchi模型、零阶模型和Korsmeyer模型对体外释药研究数据进行分析。

结果与讨论

甲硝唑漂浮片的配方

采用湿法制备甲硝唑基质漂浮片。所有粉末通过80目筛。将所需数量的药物、聚合物和填料充分混合，用异丙醇制备颗粒。颗粒在600℃的热风炉中干燥。最后加入乙醇酸淀粉钠，在旋转压片机上压缩颗粒。

物理评价，药物含量和漂浮性质

对所制甲硝唑基质漂浮片的平均重量、硬度、厚度、易碎性、漂浮滞滞时间、浮力和药物含量进行了评价。所制片剂的药物含量在97.1 ~ 98.7%之间。浮滞时间为180 ~ 207秒，浮力大于12小时。

体外浮力研究

体外浮力由浮滞时间测定，方法参考Rosa et al[5]。将药片放入含有0.1N HCl的100ml烧杯中。药片上升到表面并漂浮所需的时间被确定为漂浮滞后时间。

体外溶出度研究及释放动力学

采用美国药典(USP) 24xxiv溶出度试验仪2(桨叶法)测定漂浮片(n = 3)中甲硝唑的释放速率。体外溶出度研究表明，与FM3相比，FM1和FM2配方释放药物更快。这种体外溶出度的变化是由于HPMC K4M的含量。配方FM1和FM2含有135和150毫克HPMC K4M。溶出过程中，FM1和FM2在片周围形成弱凝胶层，10h和12h释药率分别为84.28%和79.59%。而当HPMC K4M含量为175 mg时，FM3配方由于HPMC K4M在片剂周围形成致密层，药物溶出延迟。这个膨胀层控制甲硝唑扩散到周围的溶液中。可见甲硝唑缓释时间可达14h。对各制剂体外释药数据的曲线拟合结果表明，Higuchi模型是描述基质漂浮片释药的最合适模型，其释药机制为扩散。样品经0.45 μ膜过滤器过滤，用0.1N HCl稀释至合适浓度。 Absorbance of these solutions was measured at 317 nm using a UV/Vis double- beam spectrophotometer (Shimazu ltd, Japan). Cumulative percentage drug release was calculated using an equation obtained from a standard curve [8,9]..

稳定性研究

为了评估药物和制剂的稳定性，根据ICH和WHO指南[4]进行了稳定性研究。优化配方(FM3)，密封在铝包装和各种重复保存在湿度室(LabTop，印度)保持在40°C和75% RH 3个月。研究结束时，对样品进行药物含量、体外溶出度、漂浮行为等理化参数分析。

结论

以HPMC为聚合物，成功制备了甲硝唑缓释片，延缓了甲硝唑缓释片的释放，达到了要求的溶出度。表面活性剂、粘结剂、增溶剂等辅料的种类和用量对甲硝唑释放特性有重要的控制作用。释药规律受水介质吸水、侵蚀和扩散的影响。通过改变基质片中聚合物的种类和数量，可以对甲硝唑的释放进行调控。

确认

作者要感谢校长Sujit Pillai先生，药学研究所，Borawan (Khargone)，为开展研究工作提供了设施。

参考文献

1. 李国强，李国强，李国强。漂浮式给药系统的研究进展。医药科学技术，2005;06 (03): E372-E390。
2. Deshpande AA, Shah NH, Rhodes CT, Malick W.一种新型胃潴留控制释放系统的开发。制药公司1997;14: 815 - 819。
3. 加格R，古普塔GD。可控胃潴留输送系统的进展综述文章。Trop J Pharm res2008;7(3): 1055-1066。
4. 马修斯BR。欧洲稳定性测试的监管方面。中国医药科学。1999;25:831-856。
5. Rosa M, Zia H, Rhodes T.口服生物粘合剂和漂浮给药系统的体外给药和测试。中国医药杂志，1994;29(1):1 -7。
6. Chawla G, Bansal A. A的意思是解决肠道药物吸收的区域差异。医药科学。2003;27:50-68。
7. 漂浮给药系统:一种通过胃潴留进行口服药物控制的方法。中国科学(d辑)，2000;
8. 李志强，李志强，李志强，等。甲硝唑悬浮液的稳定性、可接受性及相对生物利用度。中华医药杂志。1987;40(2):42-46。
9. 约瑟夫·r·罗宾逊和文森特·HL·李，埃德。受控药物传递基础和应用，第2版，第29卷，利平科特·威廉姆斯出版社:555-561，(1994)。